液體制劑研究中的藥用輔料及其應(yīng)用技術(shù)

1、液體制劑研究中的藥用輔料及其應(yīng)用技術(shù)侯世祥四川大學(xué)華西藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室藥物制劑研制是一系統(tǒng)工程，其中制劑學(xué)研究的重耍內(nèi)容是根據(jù)原料藥物特 性和醫(yī)療要求，應(yīng)用藥用輔料，進(jìn)行制劑處方設(shè)計與成型工藝研究， 將其制成能 直接供臨床應(yīng)用的劑型。因此，藥用輔料及其應(yīng)用技術(shù)是制劑處方設(shè)計的重要內(nèi) 容，以下將主要對中藥液體制劑研究中的藥用輔料及其應(yīng)用技術(shù)作一介紹。1 .藥用輔料在制劑研究中的作用輔料在藥物劑型中起兩方面的作用：一是藥品必須通過輔料形成劑型后方能發(fā)揮 療效。古人早有明示：“病勢深也，必用藥劑以治之"，這是輔料對藥物療效的 被動影響作用。二是受輔料制約的劑型因素可影響和改變藥物的療效，

2、這是輔料對藥物療效的主動影響作用。藥物借輔料形成劑型，那么，輔料在劑型形成中的主要作用應(yīng)是保證藥物的有效 性。如從動物藥材胰臟中提取的胰酶，使用腸溶包衣輔料，制備成腸溶衣片，可 使其不受胃酸破壞，保證了在腸中充分發(fā)揮消化脂肪的療效。 然后是提高藥物的 穩(wěn)定性，降低藥物的毒、副作用，掩蓋、改善藥物不良臭味，提高或延長藥物療 效。這樣的例子是很多的，如，治療咳喘的蕓香草油，用硬脂酸鈉與蟲蠟為基質(zhì) 作成滴丸，使具腸溶性，既掩蓋了不良臭味，也避免了對胃的刺激性，克服了引 起惡心嘔吐的副作用，等等。借助輔料使藥物能安全、有效、穩(wěn)定、方便使用于 臨床成為可能。輔料對藥物療效的主動影響主要是根據(jù)醫(yī)療要求，通

3、過輔料改變藥物的理化 特性，控制藥物釋放、溶出性能，從而有目的地把握藥物顯效速度，甚至改變藥 物的療效。如急癥病人，需速效劑型，對液體劑型，若主藥為難溶性藥物，則宜 以篩選能增加藥物溶解度的輔料為處方設(shè)計的主要內(nèi)容。因為吸收速度溶液型 膠體型乳濁型混懸型，采用表面活性劑，用增溶的方法增加難溶性藥物的溶 解度，制備成溶液劑或注射劑是常見方法之一； 若設(shè)計為固體劑型，則應(yīng)以篩選 能使藥品從劑型中迅速分散、釋放、溶出為主的輔料；選用固體分散體載體材料， 使藥物成微晶甚至分子分散，作成具固體分散體特性的滴丸、片劑等固體制劑， 同樣具有速效作用。又如，慢性病人，需要用藥持久、緩和，宜采用緩慢釋放劑 型，

4、在處方設(shè)計時，以篩選能降低藥物溶出速度和減小藥物擴(kuò)散速度的輔料為主。 通常情況下，藥物在由液體分散介質(zhì)形成的液態(tài)制劑中較由固體輔料形成的固體 制劑中的擴(kuò)散與溶出為快，所以常用填充劑、吸收劑、粘合劑、包衣材料等以減 小藥物擴(kuò)散與溶出速度，達(dá)到緩慢釋放的目的。同一藥物因使用輔料不同，制備成了不同劑型，可使其藥物功效發(fā)生變化。如前 述胰酶用腸溶衣料，制備成包衣片，口服，具助脂肪消化功效；若將其制備成注 射液，對胸腔積液、血栓性靜脈炎和毒蛇咬傷有明顯療效。2 .藥用輔料選用原則選用輔料有二個最基本的原則：一是滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便要求的最 低用量原則。即是說用量要恰到好處，用量最少不僅可節(jié)約原

5、料，降低成本，更 主要是可減少劑量，使應(yīng)用方便。二是無不良影響原則。即不降低藥品療效，不產(chǎn)生毒副作用，不干擾質(zhì)量監(jiān)控。通常情況下要求輔料為“惰性”物質(zhì)，即其物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但絕 對“惰性”的物質(zhì)難以找到。避免不良影響，充分用其有利影響，是輔料選用研 究中的重要內(nèi)容。一般應(yīng)作體外藥物與輔料相互作用的研究， 考察輔料對主藥的 物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性與生物學(xué)穩(wěn)定性是否有影響， 因為主藥的穩(wěn)定性直接影 響其療效。若輔料自身具有一定的有利于主藥療效的生理活性，則一般應(yīng)在藥效學(xué)研究中設(shè)計輔料空白、半成品（浸出物）、成品的對比試驗，以說明輔料選用的 合理性。3 .中藥液體制劑中藥用輔料的應(yīng)用技術(shù)

6、藥用輔料是制劑處方設(shè)計時，為解決制劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加 入處方中的，除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。 不同劑型里，輔料的作用不一 樣，其習(xí)慣稱謂不同，如在液態(tài)藥劑中稱附加劑，固態(tài)劑型中常稱賦形劑，軟膏、 栓劑中多稱基質(zhì)，新型給藥系統(tǒng)中多稱載體等等。中藥制劑處方設(shè)計過程實質(zhì)是 依據(jù)半成品特性與劑型要求，篩選、應(yīng)用藥用輔料的過程?，F(xiàn)以中藥液體制劑為 例討論藥用輔料的應(yīng)用技術(shù)。中藥液體制劑是按形態(tài)分類的一大類制劑，系指中藥提取物分散在液體介質(zhì)中形 成的可供內(nèi)服或外用的液態(tài)制劑。中國藥典2000年版制劑通則收載的中藥液態(tài)劑型有：合劑（口服液）、糖漿劑、酒劑、酊劑、流浸膏劑、露劑、搽劑、

7、 滴鼻劑、滴眼劑、注射劑等10種。臨床上應(yīng)用的中藥液態(tài)劑型還有灌腸劑、油 劑、乳劑等多種。將按分散系統(tǒng)對中藥液體制劑的分類，來討論藥用輔料的應(yīng)用 技術(shù)。3. 1.中藥溶液劑中藥用輔料的應(yīng)用技術(shù)中藥溶液劑一般是指藥材的提取物 （半成品），以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中 形成的澄清或澄明液體制劑。由于中藥制劑成分的復(fù)雜性，穩(wěn)定的溶液型液態(tài)劑 型不多，中國藥典2000年版制劑通則規(guī)定，貯藏過程中仍應(yīng)為澄清或澄明 的劑型僅為露劑和溶液型注射劑， 其它液態(tài)劑型未作明確性狀界定，如合劑，僅 規(guī)定為內(nèi)服液體制劑，糖漿劑為水溶液；限定為澄清液體的酒劑、酊劑、流浸膏 劑等劑型，亦在久置時可能產(chǎn)生沉淀。這里將這幾類

8、液體劑型均歸為溶液型?？?見，保持和穩(wěn)定分子分散狀態(tài)，即增加半成品的溶解度，改善溶解成分的物理、 化學(xué)、生物學(xué)穩(wěn)定性以及制劑的外觀性狀，將成為中藥溶液型制劑應(yīng)用輔料需解 決的關(guān)鍵技術(shù)問題。3. 1. 1溶劑及其選擇“相似者相溶”是影響溶劑分子與溶質(zhì)分子間相互作用的諸多因素（如化學(xué)的、電性的、結(jié)構(gòu)的）綜合作用的結(jié)果，這是選擇溶劑行 之有效的經(jīng)驗規(guī)律。但從不同極性溶劑的特點(diǎn)看，可以利用半極性溶劑的誘導(dǎo)偶 極特性，用復(fù)合溶劑或潛溶劑（Cosolvent:）來彌補(bǔ)單一溶劑的不足，這成為溶液型制劑制備中解決難溶性藥物溶解度問題的有效方法之一。中藥成分復(fù)雜，各成分極性差異較大，成分間的相互作用亦可能影響其

9、極性， 因此，篩選復(fù)方成分的 溶劑，宜在熟悉各成分結(jié)構(gòu)性質(zhì)的前提下，通過實驗，用測定表觀溶解度的方法， 選擇實用而恰當(dāng)?shù)娜軇?.1.2增加半成品溶解度的附加劑及選擇傳統(tǒng)湯劑之所以服用劑量較大，多由于復(fù)雜的中藥成分常存在飽和濃度低于有效治療濃度，只有增加劑量，以滿足有效用藥劑量要求。在溶液型中藥新制劑研究中，劑型改革要求提高濃度以減 小劑量，藥劑學(xué)上可用加入增溶劑、助溶劑、復(fù)合溶劑、成鹽等方法達(dá)到，以增 加難溶性成分的溶解度。由于中藥成分復(fù)雜，性質(zhì)各異采用這些方法時必須審慎。如：增溶劑 是指加入的起增溶作用的表面活性劑，由于表面活性劑形成膠團(tuán)后， 使藥物在溶劑中溶解度增大。增溶劑的正確應(yīng)用需熟

10、悉增溶劑的性質(zhì)，毒副作用， 用量確定，使用方法等問題。一般，作為增溶的表面活性劑主要用于增加難溶性藥物在水中的溶解度，因此， 使用的增溶劑HLB值在1518,也有資料載為1018或1540者，增溶劑的 用量可以用增溶相圖篩選。目前增溶劑多用在注射劑和液體藥劑中，因此，選用時必須特別注意其毒性、刺激性和溶血等不良作用；通常，毒性刺激性：陽離子 型 陰離子型 非離子型；同類型表面活性劑給藥途徑不同亦不一樣： 靜注口 服外用；多認(rèn)為非離子型口服無毒性，但實驗觀察有損害腸道生物膜的情況， 故亦應(yīng)將濃度限在最低程度；分子量不同亦不一樣，含聚氧乙烯基的非離子型表 面活性劑隨聚乙二醇聚合度的增大，毒性、刺激

11、性、溶血減小，普流羅尼克類亦 隨分子量增大毒性降低。溶血，陽離子、陰離子型表面活性劑有強(qiáng)溶血作用，不 用于注射劑；非離子型類溶血作用：聚氧乙烯烷基醴聚氧乙烯烷芳基醴聚氧 乙烯脂肪酸酯吐溫類；吐溫類則是吐溫20吐溫60吐溫40吐溫80;與使 用濃度也有關(guān)系，如常用的吐溫 80, 0.1%濃度，家兔靜注和體外溶血試驗均無 溶血現(xiàn)象，0.25%濃度，體外出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，體內(nèi)則五天后出現(xiàn)；也有隨姓鏈長 度增加而增加溶血作用者，如磷酸酯鹽型陰離子表面活性劑即是如此。增溶劑的毒副作用受多種因素影響，無普遍固定規(guī)律，藥物制劑在應(yīng)用增溶劑時， 應(yīng)作相應(yīng)的藥理、毒理試驗。增溶劑的使用方法，一般情況下，增溶劑與增溶

12、質(zhì)(被增溶的物質(zhì))直接混合， 必要時加少量水，再加其它附加劑與余下的溶劑，這樣可增大增溶量。若將增溶 劑先溶于水再加增溶質(zhì)常不能達(dá)到預(yù)期的目的。如吐溫80增溶維生素A ,若先將吐溫80溶于水，再加維生素A ,幾乎不溶。通常情況下，加熱升溫可增加溶 解度，增溶操作過程中，也可因升溫而增大增溶量，但升溫必須在增溶劑的濁點(diǎn)(Cloud Point)以下。助溶劑是指由于第二種物質(zhì)存在而增加難溶性藥物在溶劑中溶解度的過 程，這第二種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑之所以能助溶，是因與難溶性藥物形成的 絡(luò)合物、復(fù)鹽或分子締合物等復(fù)合物在水中的溶解度可大大增加。如茶堿加乙二 胺（助溶劑）形成的分子締合物氨茶堿，溶解度

13、可大大增加（由1 : 12 0增至 1:5）。助溶劑多為有機(jī)酸及其鹽、酰胺或胺類化合物、無機(jī)鹽、多聚物等， 通常用量較大，其選擇，目前尚無明確規(guī)律，用于復(fù)方中藥成分的助溶還未見報 道，有待進(jìn)一步探索。3. 1. 3防腐劑、矯味、矯臭劑的應(yīng)用與選擇防腐劑是指能防止或抑制病源微生物發(fā)育生長的化學(xué)藥品。廣泛用于各種類型液態(tài)藥劑中，是其處方組成之 一，以保證制劑的生物學(xué)穩(wěn)定性。由于防腐劑一般無生理作用的專一性， 應(yīng)嚴(yán)格 控制其應(yīng)用范圍，在能使用藥劑學(xué)其它方法滿足藥劑無菌或達(dá)衛(wèi)生學(xué)要求時，一般不用或少用抑菌劑。選用防腐劑時應(yīng)考慮用量與藥液pH值間的關(guān)系，在油一水中的分配系數(shù)，制劑中其它附加劑對防腐劑的影

14、響，復(fù)合防腐劑的應(yīng)用及安全 使用等問題。液態(tài)劑型矯味、矯臭尤有必要，宜充分重視制劑的色、香、味對藥物順應(yīng)性的極積意義。3. 2.中藥混懸劑中藥用輔料的應(yīng)用技術(shù)混懸劑是指難溶性固體藥物以0.5仙m以上微粒分散在液體分散介質(zhì)中形成的多 相液態(tài)制劑。迄今，主動將中藥液態(tài)制劑設(shè)計為混懸劑者還不多見，而是擬做成溶液劑時，由于復(fù)方中藥浸出方法不同，溶解度的差異及各組分間的相互作用， 有的在配液時即非溶液型，有的經(jīng)滅菌或貯存由溶液型變成膠體型直至混懸型。 現(xiàn)今復(fù)方中藥合劑、糖漿劑、多數(shù)口服液，一些流浸膏，甚至酊劑屬此種情況的 不乏其例，嚴(yán)重者明顯沉淀，甚至結(jié)塊，極影響質(zhì)量和用藥安全。有鑒于此，中 藥液態(tài)制劑

15、劑型設(shè)計時，應(yīng)根據(jù)所含組分理化性質(zhì)，用藥劑量，經(jīng)預(yù)試，將難于 制成穩(wěn)定溶液劑的處方，明確開發(fā)、研究為混懸劑，以便根據(jù)混懸劑的特點(diǎn)與質(zhì) 量要求有針對性的進(jìn)行處方設(shè)計、工藝篩選與質(zhì)量評價，達(dá)到確保制質(zhì)量的目的， 避免目前實際上存在的的由于液態(tài)制劑性狀界定不明， 使研制與質(zhì)控者均難以把 握的現(xiàn)狀得以改善。由于混懸液屬粗分散，是動力學(xué)與熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，存在分散微粒的沉降 與聚集問題，因此，合格混懸劑的質(zhì)量應(yīng)是：顆粒細(xì)膩均勻、不沉降，或沉降緩 慢、不結(jié)塊、易再分散，粘度適宜，易于傾倒與涂布，使用期間主要有效成分含 量穩(wěn)定、均勻。為滿足此質(zhì)量要求，主要通過合理的應(yīng)用助懸劑、潤濕劑、絮凝 與反絮凝劑三種混

16、懸劑的穩(wěn)定劑來達(dá)到。（1）助懸劑的選用助懸劑（Suspending Agents是指能增加混懸劑分散介質(zhì)粘度，阻止微粒下沉的物質(zhì)。了解其作用機(jī)理、種類與選用原則，方能正確應(yīng) 用助懸劑。助懸劑的應(yīng)用一般宜通過流變學(xué)參數(shù)測定，選擇具塑性或假塑性，并兼具觸變性的助懸劑為最理想；助懸劑的助懸作用以增加粘度為主， 過多的助懸 劑會使體系粘稠不易再分散，單獨(dú)使用常不能得到理想的結(jié)果，宜與混懸劑的其 它穩(wěn)定劑配合使用，以滿足混懸劑的全面質(zhì)量要求，通常是在絮凝與反絮凝系統(tǒng) 中加適宜助懸劑可獲得滿意結(jié)果。（2）潤濕劑的應(yīng)用復(fù)方中藥混懸劑的半成品疏水性很強(qiáng)的少見，但中藥中提取的有效成分卻不少具有疏水性如大黃素、的

17、產(chǎn)素等，藥物不能被潤濕是很難 制備成穩(wěn)定混懸劑的?，F(xiàn)常用的潤濕劑有二類，一類是表面張力小能與水混溶的 液體，如乙醇、甘油等，此類潤濕效果不佳。另一類是表面活性劑，有很好的潤 濕效果，宜根據(jù)給藥途徑不同而選用不同種類的表面活性劑。一般外用混懸劑可 選陰離子型表面活性劑，如肥皂、月桂醇硫酸鈉等，陽離子型表面活性劑，如新 潔爾滅等；亦可用非離子型司盤類；內(nèi)服混懸劑可選非離子型表面活性劑， 如吐 溫類，普流羅尼類等。（3）絮凝劑與反絮凝劑的應(yīng)用 、絮凝劑是指使混懸劑Zeta電位降低到一定程 度，致部分微粒絮凝的適量電解質(zhì)。反絮凝劑則是指使混懸劑Zeta電位增加，防止其絮凝的電解質(zhì)，可見二者均是調(diào)整混懸

18、劑 Zeta電位的電解質(zhì)。止匕外，一 些親水膠和陰離子型高分子化合物， 在低濃度時，也是有效的絮凝劑。了解其作 用機(jī)理，選用時應(yīng)考慮的問題及種類，方能合理應(yīng)用。混懸微粒的絮凝與反絮凝現(xiàn)象，實質(zhì)是由微粒間的引力與斥力平衡發(fā)生變化所 致，一般斥力引力，微粒單個分散，呈反絮凝態(tài)，斥力（引力，微粒以簇狀形 式存在，呈絮凝態(tài)。而斥力、引力大小的變化受微粒Zeta電位的影響，Zeta電位大小又與雙電層結(jié)構(gòu)中擴(kuò)散層的厚度， 即電荷密切相關(guān)，若所加電解質(zhì)能中和 電荷，使擴(kuò)散層變薄，Zeta電位降低，則該電解質(zhì)起到了絮凝的作用；若所加電 解質(zhì)增加了電荷，擴(kuò)散層變厚，Zeta電位增加，該電解質(zhì)則起到了反絮凝的作用

19、。 由于混懸劑的特殊熱力學(xué)與動力學(xué)性質(zhì)， 難以從單方面使用某一種穩(wěn)定劑，達(dá)到 穩(wěn)定作用，應(yīng)用穩(wěn)定劑時宜從混懸劑全面質(zhì)量要求出發(fā)， 充分考慮用藥目的與影 響穩(wěn)定性的眾多因素，采取綜合穩(wěn)定措施方能達(dá)到滿意結(jié)果。 如在混懸型中藥合 劑或糖漿劑處方中同時加反絮凝劑與助懸劑， 高分子親水膠的存在使單個存在的 微粒不易聚結(jié)，粘度增大，下沉緩慢，若成型工藝上能保持在不沉降粒徑，即可 保持較好的穩(wěn)定狀態(tài)。總之，中藥混懸劑穩(wěn)定劑使用是個復(fù)雜問題，影響因素多， 因其自身成分復(fù)雜，一般稠度較大，是否加穩(wěn)定劑，如何加需要借助混懸劑有關(guān) 穩(wěn)定性理論通過試驗探索。3. 3.中藥乳劑中藥用輔料的應(yīng)用技術(shù)乳劑是指兩種互不相溶的液體經(jīng)乳化而形成的多相分散液態(tài)制劑。在復(fù)方中藥制劑中，不少處方藥材含有揮發(fā)油，當(dāng)需要作成液體制劑供用時，乳劑是最適宜的 劑型。乳劑成型的三要素是油、水、膠（乳化劑），加上適當(dāng)?shù)娜榛纯色@得 穩(wěn)定的乳劑，乳