阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病_賈永寬

1、阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病_賈永寬德勝門中醫(yī)院心血管科賈永寬醫(yī)生介紹,阻塞性睡眠呼吸暫停與多種心血管疾病如高血壓、缺血性心臟病、心衰、中風(fēng)、心律失常及肺動脈高壓相關(guān)。大部分情況下僅僅有間接證據(jù)能證實OSA與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),其原因包括在許多流行病學(xué)研究中對OSA的檢測是很花時間的,在某種程度上在大樣本研究中要明確OSA的診斷則是考慮經(jīng)費的結(jié)果。另外,阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咄ǔＲ押喜⒎逝帧⒏哐獕杭疤悄土康蜏p等情況,而OSA對心血管疾病危險因素的獨立作用均有可能被這些合并癥所掩蓋。無論如何,對易發(fā)心血管疾病的較小樣本的縱向研究以及CPAP治療的干預(yù)作用的研究已強烈證實阻塞性睡眠呼吸暫

2、停與多種心血管疾病間存在因果關(guān)系。(一、高血壓成年人中高血壓的發(fā)病率為20%左右,而通常情況下阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咻^年齡和性別均匹配的對照的血壓要高。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定約有40% 阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咴谇逍褷顟B(tài)下合并高血壓,而40%頑固性高血壓患者可檢測到阻塞性睡眠呼吸暫停。證實阻塞性睡眠呼吸暫停與高血壓的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的最有說服力的數(shù)據(jù)來自威斯康星睡眠人群研究的發(fā)現(xiàn)。開始研究四年后,在該研究人群中AHI大于或等于15者發(fā)生新高血壓的危險性要高3倍,這種相關(guān)性獨立于其它已知的危險因素如基礎(chǔ)血壓高、體重指數(shù)、年齡、性別及酒精攝入和吸煙等,這些數(shù)據(jù)表明通常認(rèn)為是原發(fā)性高血壓中有一部分實際上是繼發(fā)于未

3、經(jīng)診治的阻塞性睡眠呼吸暫停。在藥物抵抗性高血壓中阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率特別高。在一個研究中發(fā)現(xiàn)即使同時服用兩三種降壓藥高血壓仍未控制的患者其阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率高達(dá)83%。對高血壓診治的共識指南反應(yīng)了提示阻塞性睡眠呼吸暫停與高血壓之間的關(guān)系的證據(jù)也越來越多。美國1997年關(guān)于高血壓預(yù)防、診斷、評價及治療的全國聯(lián)合會議第六次報告建議取消將阻塞性睡眠呼吸暫停作為頑固性高血壓的原因而首次明確了睡眠呼吸暫停的重要性;2003年的建議將阻塞性睡眠呼吸暫停列為高血壓可明確原因中的第一位。夜間血壓無相應(yīng)降低的高血壓患者或“無谷值者(non-dippers”是心血管損害的危險因素。SDB患者的血壓隨

4、著呼吸暫停事件會反復(fù)升高,有可能表現(xiàn)為典型的無谷值模式。高血壓的危險因素是多方面的,而高血壓可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率及死亡率增加。同樣,OSAHS的危險因素也是多方面的。高血壓危險增加與睡眠呼吸暫停的危險增加相關(guān)。而且,即使在目前不能診斷阻塞性睡眠呼吸暫停的AHI水平也有可能導(dǎo)致高血壓發(fā)生率增加,研究證實單純打鼾與高血壓危險增加相關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致高血壓的機制是多方面的。由于夜間低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致化學(xué)反射激活、隨之交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及血壓升高,可能導(dǎo)致白天交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活及血壓偏高?；瘜W(xué)受體重置及張力性化學(xué)受體激活有可能同樣導(dǎo)致白天交感神經(jīng)活性及血壓升高。阻塞性睡眠呼吸暫停患者

5、同樣存在內(nèi)皮功能紊亂、內(nèi)皮素水平升高及一氧化氮水平較低,所有這些都可加強縮血管作用。傳統(tǒng)治療手段對阻塞性睡眠呼吸暫停患者的高血壓較非阻塞性睡眠呼吸暫停高血壓更難控制。而在頑固性高血壓患者中阻塞性睡眠呼吸暫停非常常見(高達(dá)40%。如果高血壓患者對最大的藥物治療沒有反應(yīng),則87%的患者有阻塞性睡眠呼吸暫停,因此阻塞性睡眠呼吸暫停合并高血壓者對降壓藥相對反應(yīng)差。北京協(xié)和醫(yī)院研究證實阻塞性睡眠呼吸暫停合并高血壓者即使其白天血壓在聯(lián)合降壓藥治療時能控制到正常,但如果阻塞性睡眠呼吸暫停未能有效治療,則其夜間血壓仍后反復(fù)升高。而有效治療阻塞性睡眠呼吸暫停對頑固性高血壓以及相對較輕高血壓的白天血壓均有顯著降低

6、效果。研究證實CPAP治療可使高血壓的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊哐獕航档图s10mmHg。這種效果在4-8周內(nèi)即可迅速發(fā)生,對夜間及白天血壓都有作用,但清晨血壓降低最明顯。血壓在治療前夜間低氧血癥較嚴(yán)重、每晚至少使用CPAP4-5小時的患者中更容易下降,而AHI僅僅降低50%(亞治療水平CPAP并不能降低血壓,即使能改善缺氧和白天嗜睡。平均血壓降低10mmHg可降低冠心病的風(fēng)險37%及中風(fēng)的風(fēng)險56%。Logan證實即使在接受兩三種治療量降壓藥治療但血壓仍不能控制的高血壓患者在CPAP治療后血壓可有降低,其中夜間收縮壓可迅速降低,而在兩個月后白天及夜間血壓可持續(xù)降低。與白天血壓或舒張壓相比,夜間收縮

7、壓更難控制,是心血管疾病發(fā)病率及死亡率的較好指征,因此CPAP治療對夜間收縮壓的作用特別重要。(二、缺血性心臟病后證實低氧指數(shù)(oxygen desaturation index ,ODI>5預(yù)示其死亡、腦血管事件及心肌梗死要相對增加70%,在AHI10/小時的患者中的結(jié)果也相同,其相關(guān)性最強者是和腦血管事件。睡眠心臟健康研究(SHHS證實AHI與冠心病危險包括心肌梗死間存在非常直線的相關(guān)性,而且AHI>1/小時的任何程度的SDB都與大多數(shù)心血管疾病結(jié)果相關(guān),且隨著SDB的嚴(yán)重程度增加其心血管疾病的危險也逐步增加。阻塞性睡眠呼吸暫停在缺血性心臟病中的臨床意義主要有兩方面。第一,流行

8、病學(xué)證據(jù)支持阻塞性睡眠呼吸暫停在病因?qū)W上與動脈粥樣硬化的發(fā)生存在相關(guān)性這一觀念。在冠心病中阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率非常高,多個對照及前瞻性研究均提示阻塞性睡眠呼吸暫停是冠心病的獨立危險預(yù)兆。雖然阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致粥樣斑塊形成的確切機制尚不明確,一個極大的可能就是炎癥過程的介入。CRP為系統(tǒng)性炎癥的生物標(biāo)記,是冠脈事件發(fā)生率升高的危險因素,同樣可能對動脈粥樣斑塊形成有直接作用。阻塞性睡眠呼吸暫停中CRP水平升高,表明炎癥作為OSA相關(guān)的動脈粥樣斑塊形成的機制。而氧化應(yīng)激升高在阻塞性睡眠呼吸暫停中也同樣被注意到。第二,有證據(jù)表明無論有沒有冠心病的病史,阻塞性睡眠呼吸暫停都可促發(fā)急性ST段壓低

9、的夜間急性心肌缺血,且通常對常規(guī)治療沒有反應(yīng)。多個OSA相關(guān)機制如低氧血癥、高交感神經(jīng)活性、心臟需氧增加(由于心動過速及系統(tǒng)血管阻力增加以及前凝血狀態(tài)都可促進這些缺血性事件的發(fā)生。這些機制是否同樣導(dǎo)致了冠狀動脈斑塊破裂及急性冠脈事件發(fā)生尚不明確。阻塞性睡眠呼吸暫?？僧a(chǎn)生觸發(fā)睡眠中心肌缺血的急慢性應(yīng)激。急性方面,顯著的低氧血癥、CO2潴留、交感激活及血壓激增都可引起心肌缺血。慢性方面,白天高血壓的發(fā)展、血管活性及營養(yǎng)物質(zhì)如內(nèi)皮素的生成、炎性及凝血前機制的激活均可促進缺血性心臟病的發(fā)生和進展。在睡眠心臟健康研究中,阻塞性睡眠呼吸暫停被證實是冠狀動脈疾病(CAD 的獨立危險因素。與心肌缺血一致的夜間

10、ST段改變在沒有臨床明顯CAD的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧蟹浅Ｃ黠@。ST段壓低在較重度阻塞性睡眠呼吸暫?；蛟幸归g心絞痛發(fā)作的患者中更為常見,這與低氧明確相關(guān)。CPAP治療可顯著降低阻塞性睡眠呼吸暫?；颊逽T段壓低的總時間。流行病學(xué)研究進一步支持阻塞性睡眠呼吸暫?；虼蝼c心肌梗塞(Myocardial infarction, MI之間的關(guān)系。阻塞性睡眠呼吸暫停在曾有MI的患者中非常常見。心臟功能的MI后改變可預(yù)示阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)展,或可影響到阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度。阻塞性睡眠呼吸暫停在CAD患者中同樣可作為預(yù)后指標(biāo)。對62例明確診斷CAD患者的5年隨診表明在對混淆因素進行校正后與無阻

11、塞性睡眠呼吸暫?；颊?9%相比,患有阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩乃劳雎室黠@增高(38%。Milleron等在一個對已知患有冠心病(冠狀動脈狹窄>70%的患者CPAP治療效果的前瞻性研究中證實與配對未接受治療的SDB患者相比,25例接受治療的SDB患者心血管死亡率、急性冠脈綜合征、心衰住院或需冠脈再通的機率明顯降低。(三、腦血管疾病研究證實中中康復(fù)患者中睡眠呼吸暫停的發(fā)生率高達(dá)80%,在一個新近診斷中風(fēng)的對照研究中證實其中71%以上為經(jīng)PSG證實的睡眠呼吸暫停,其中大多數(shù)均為阻塞性睡眠呼吸暫停。SHHS也已證實即使在較低水平的SDB,其中風(fēng)的發(fā)生率也明顯增加。AHI與中風(fēng)危險之間存在相關(guān)性,

12、尤其是在AHI<10/小時時。多個研究在對重要混淆因素進行校正后也證實打鼾與中風(fēng)危險增加之間存在相關(guān)性。Parra等在一個161例首次短暫缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA或中風(fēng)患者嚴(yán)格的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)SDB的嚴(yán)重程度并不隨中風(fēng)的類型或部位的不同而不同,而且從中風(fēng)住院后即刻直到3個月后其SDB的嚴(yán)重程度沒有變化。在初始評價時有26%患者存在陳-施呼吸(中樞性睡眠呼吸暫停,而在3個月之后只有7%,而在兩次評價中阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)生率是一樣的,因此認(rèn)為阻塞性睡眠呼吸暫停是在腦血管事件之前,有可能是其危險因素,而中樞性睡眠呼吸暫停則可能是其結(jié)果。合并睡眠

13、呼吸暫停及中風(fēng)的患者往往有早期神經(jīng)系統(tǒng)退化、抑郁、認(rèn)知障礙、以及住院康復(fù)時間較長。目前尚無關(guān)于治療睡眠呼吸暫?？深A(yù)防中風(fēng)的前瞻性研究,早期的一個研究證實氣管切開可降低睡眠呼吸暫停患者中風(fēng)的風(fēng)險。在合并睡眠呼吸暫停及中風(fēng)的病人中,CPAP治療似乎有助于降低血壓、改善情緒,但未顯示對認(rèn)知有何改善,導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧酗L(fēng)風(fēng)險增加的因素包括每次呼吸暫停事件時血流減少(由于胸腔內(nèi)負(fù)壓及顱內(nèi)壓升高所致、血栓前狀態(tài)、動脈粥樣硬化及高血壓。(四、充血性心衰阻塞性睡眠呼吸暫停在充血性心衰(CHF患者中非常常見。另外作為SDB的另一種形式,中樞性睡眠呼吸暫停(CSA在HF患者中也常能見到。流行病學(xué)研究結(jié)果

14、表明OSA和CSA與充血性心衰之間都存在關(guān)系,充血性心衰及舒張功能受損的患者特別容易合并OSA-在一個小樣本研究中舒張功能受損的患者約有一半AHI大于10。阻塞性睡眠呼吸暫停合并CHF的發(fā)生率高達(dá)11%。軟組織水腫(在仰臥位睡眠時會加重及隨之的上氣道阻力增加可導(dǎo)致吸氣力增加及上氣道塌陷,從而增加新發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停的危險。相反,流行病學(xué)資料提示獨立于其它危險因素,阻塞性睡眠呼吸暫停也與CHF風(fēng)險增加相關(guān)。OSA可通過其對交感驅(qū)動、內(nèi)皮素、內(nèi)皮功能、高血壓及缺血性心臟病等已知是CHF的重要危險因素的作用而導(dǎo)致CHF。另外,OSA還可通過增加跨壁壓及心室壁應(yīng)激而加強急性心室功能紊亂。因此OSA與

15、CHF的合并存在就產(chǎn)生了導(dǎo)致CHF 進行性發(fā)展的惡性循環(huán),OSA可使心功能惡化,而后者隨后又會加重OSA。一個睡眠呼吸暫停發(fā)生率研究證實SDB在心衰患者中非常常見,睡眠心臟健康研究證實在AHI11的阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咧衅銸SA嚴(yán)重程度與CHF之間存在很強相關(guān)性。CHF中40%以上合并有阻塞性睡眠呼吸暫停,雖然最一致的比例多為10%。HF患者中合并阻塞性睡眠呼吸暫停的危險因素包括男性中的肥胖及女性大于60歲。特別是 CSA,而且CSA往往提示患者預(yù)后較差。CSA在左室功能降低中也很常見,即使沒有明顯的心衰。CHF中CSA的發(fā)生率為40-63%,在目前大多數(shù)文獻中,CHF中的CSA多指陳-施呼

16、吸(Cheyne-Stokes Respiration,后者以呼吸增強-減弱并可被中樞性呼吸暫停間隔的呼吸為特點。CHF合并CSA的危險因素包括男性、低碳酸血癥、房顫及年齡大于60歲。CHF中的CSA可使死亡率增加。與阻塞性睡眠呼吸暫停患者一樣,CPAP治療對CSA也有益處,可改善左室射血分?jǐn)?shù)、降低死亡率及增加非移植的生存率。OSA可能直接導(dǎo)致患者收縮及舒張功能失調(diào)的發(fā)展。睡眠中的低氧血癥、腎上腺素水平激增、血壓升高以及白天高血壓一起可能使其易于發(fā)展至高血壓性心衰。而這既可表現(xiàn)為收縮功能失調(diào)也可表現(xiàn)為舒張功能失調(diào)。收縮功能失調(diào)同樣也可由影響心肌收縮性的炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致,以及由于OSA事件過程中

17、所產(chǎn)生的胸腔內(nèi)負(fù)壓可引起的心室跨壁壓差迅速改變而引起的后負(fù)荷及心肌壁應(yīng)激也可影響心肌收縮性。高血壓以及內(nèi)皮素與腎上腺素等心肌營養(yǎng)物質(zhì)一起可導(dǎo)致影響舒張功能的心臟結(jié)構(gòu)性改變。充血性心衰本身也可影響OSA的發(fā)展?；加谐溲孕乃サ幕颊呷菀壮霈F(xiàn)周期性呼吸。在周期性呼吸時,呼吸驅(qū)動及到達(dá)咽擴張肌的驅(qū)動減少,而導(dǎo)致上氣道的塌陷。充血性心衰患者的水腫也可累及頸咽部的軟組織,特別是在仰臥位時,也可進一步導(dǎo)致上氣道狹窄、上氣道阻力增加,因而使上氣道更容易塌陷。睡眠呼吸暫停過程中交感系統(tǒng)及炎性激活及其它機制可使心衰及阻塞性睡眠呼吸暫停患者的預(yù)后惡化。對合并心衰的OSA或CSA患者進行治療會有很顯著的益處。在一個心

18、衰合并阻塞性睡眠呼吸暫?；颊叩男颖狙芯恐?在CPAP治療后射血分?jǐn)?shù)及心功能級別確實有很肯定的改善。而其中一些患者中止治療后上述指標(biāo)再次惡化。在合并阻塞性睡眠呼吸暫停和心衰的患者中,CPAP可改善左室射血分?jǐn)?shù)和生活質(zhì)量、并可降低血壓及交感神經(jīng)活性。在一個澳大利亞人的研究中,其平均CPAP壓力為8.8cmH2O,平均夜間使用時間是5.6小時。在Kaneko的研究中平均CPAP使用時間為每晚上6.2小時。尚不清楚CPAP對極輕度OSA或舒張功能的作用。Roebuck等報導(dǎo)雖然OSA經(jīng)常合并甚至可能導(dǎo)致心衰,雖然OSA合并SDB者的短期死亡率有增加,但長期死亡率(>4年并不增加。而OSA合并心衰的患者通過傳統(tǒng)方法(如Epworth評分評價多并不嗜睡,這也可能是導(dǎo)致其對CPAP治療順應(yīng)性較低的原因。與OSA不同,CSA更多的是HF發(fā)展的結(jié)果而非其原因。CSA是由于PaCO2在呼吸暫停域值上下波動而引起的。HF合并CSA多為低碳酸血癥,因為HF多有肺淤血,從而刺激迷走興奮受體、增加中樞及外周化學(xué)敏感性并增加睡眠中的微覺醒。而除了在呼