如何確定非劣效試驗的判斷界值

1、發(fā)布日期欄目化藥藥物評價 >> 臨床平安性和有效性評價20061120標(biāo)題作者如何確定非劣效試驗的判斷界值黃欽部門正文內(nèi)容審評四部審評八室 黃欽摘要：非劣效試驗中判斷試驗藥和陽性對照藥療效相當(dāng)?shù)寞熜Р町愔陵P(guān)重要,也比較 復(fù)雜,下文探討了非劣效性試驗界值確定的考慮要點及審評中的主要關(guān)注點.關(guān)鍵詞：非劣效性試驗判斷界值margin非劣效、等效和優(yōu)效性試驗的區(qū)間檢驗與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗最大的不同是考慮了臨床意義,以臨床意義的差異 A來進(jìn)行假設(shè)檢驗,那么,如何確定這個療效差異的判斷界值 至關(guān)重要,假設(shè) A太大,將把療效遠(yuǎn)不如對照藥的藥物判斷為有效或等效；假設(shè)A太小,那么可能將本來可以推廣應(yīng)用的有

2、效藥物誤判為無效而得不到及時上市,并且所需的樣本含量可能會大的不切實際,因此A確實定應(yīng)當(dāng)適宜,理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床 意義的最大允許差異值.但實際確定起來往往較為困難和復(fù)雜,需要根據(jù)已有的文獻(xiàn) 數(shù)據(jù),設(shè)計類型及數(shù)據(jù)的分布類型,臨床熟悉水平及本錢效益來綜合考慮,是統(tǒng)計學(xué) 推理和臨床判斷相結(jié)合的結(jié)果.沒有哪本書或指導(dǎo)原那么能夠給出一個精確無疑的算法.非劣效試驗的值確實定最為復(fù)雜,通常參考陽性對照藥與撫慰劑間的療效差異即 陽性對照藥的絕對療效來判定,需要到達(dá)兩個目標(biāo)滿足兩個條件才是適合的判斷 界值：使試驗藥物A的療效既要優(yōu)于撫慰劑P以保證藥物的有效性A-P>0, 又要好到不差于陽性對照藥B

3、 A-B>- A o因此,ICH及EMEA等均推薦同時包括 撫慰劑對照和陽性對照藥的三個試驗組設(shè)計的研究,試驗藥必須證實在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于撫慰劑試驗產(chǎn)品與撫慰劑差異的雙側(cè) 95%可信區(qū)間的下限必須大于 0,如果試 驗藥和參照藥均未能顯示在統(tǒng)計學(xué)意義上優(yōu)于撫慰劑,可能提示試驗不靈敏或者是測定方法不靈敏,然后要用臨床判斷來評價所觀察到的與撫慰劑的差異是否具有臨床 意義.由于有陽性藥參照組,可有助于做出這一判斷,如果參照藥是經(jīng)注冊治理部門 批準(zhǔn)的藥物,并且在同類型的試驗中通常能得到具有臨床意義的效果,那么這一 試驗中所見的參照藥與撫慰劑之間的差異有助于評價撫慰劑與試驗藥品之間差異的 臨床意義.

4、例如,如果試驗中試驗組的表現(xiàn)優(yōu)于參照組,那么斷定試驗產(chǎn)品具有臨床意 義是合理的.但是國內(nèi)研究設(shè)計中更多見的是僅為試驗藥組和陽性對照組,而沒有撫慰劑對照組的二試驗組研究,而且陽性對照藥的絕對療效常常不易確定,這時就要檢索充分的文 獻(xiàn),參考?xì)v史數(shù)據(jù),并進(jìn)行薈萃分析等以找出所采用的陽性對照藥和撫慰劑進(jìn)行比較 的同類研究,估計在目標(biāo)患者人群中陽性對照藥物和撫慰劑之間的差異,確定藥效靈 敏度Sensitivity to Drug Effects .關(guān)于對照藥的選擇原那么及其優(yōu)缺點的考慮請參 見ICH-E10的詳細(xì)闡述.需要注意的是,藥效靈敏度和試驗的檢測靈敏度 Assay Sensitivity 是不同

5、的,很多情況下藥效靈敏度難以維持恒定不變,由于臨床實踐可能發(fā)生了變化,或者測量效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法的不同,某些既往的研究結(jié)論可能會毫無 意義.當(dāng)前試驗的設(shè)計中應(yīng)當(dāng)考慮和既往的試驗進(jìn)行比較,看看是否有可能會影響治 療結(jié)果的變化.例如入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、 測定的終點、評價的時間等.當(dāng)前試驗的設(shè)計應(yīng)當(dāng)盡可能與既往設(shè)計良好的陽性對照 藥與撫慰劑相比較的試驗有著一致性.如果試驗設(shè)計間有不可預(yù)防的差異,那么其差 異的意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮,這有可能導(dǎo)致無法確定適宜的非劣效性界值.另外,還應(yīng)當(dāng) 考慮陽性對照藥的療效隨時間發(fā)生了變化.例如在某些情況下,可能由于醫(yī)療水平總 體改善,疾病

6、或事件的發(fā)生率降低了,計算時只能采用比較近期的研究,如果不能確 保近期的試驗與當(dāng)前試驗中治療效果的恒定性,那么選擇非劣效性邊界時應(yīng)當(dāng)保守一些.此外,為保持已確定的 A值的可靠性,應(yīng)當(dāng)重視試驗的檢測靈敏度和嚴(yán)格限制試 驗的質(zhì)量,保證陽性對照藥在試驗中顯示出其應(yīng)有的療效.注意試驗中的以下因素常 常能夠降低試驗的檢測靈敏度,如研究人群對藥物作用的反響較差；對治療的依從性 差；同時合并其他用藥干擾了或降低了對受試藥物的反響范圍、程度；局部受試者有 自發(fā)改善而不會對藥物有反響；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確而入選了無所研究疾病的陰性患者； 療效指標(biāo)不敏感；療效指標(biāo)測量變異太大；盲法不嚴(yán)格導(dǎo)致評價偏倚等等.在充分分析和考

7、慮了以上因素的根底上,當(dāng)試驗的目的是通過與陽性對照藥的比較來間接說明試驗藥優(yōu)于撫慰劑時,在保證試驗藥和撫慰劑間接療效差異的95%可信區(qū)間的下限大于0時,A可選為試驗藥與對照藥療效差異 95 %可信區(qū)間的下限,但 通常選擇比這一間接計算提示的數(shù)值小的一些值.對于試驗?zāi)康氖菫檎f明試驗藥可以代替陽性對照藥而療效無顯著降低時非劣效性試驗最常見的目的,通常的做法是以陽性對照藥與撫慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來確定A值,如FDA有文章認(rèn)為應(yīng)該不大于有效藥物與撫慰劑間療效差異值的1/2 ;有些學(xué)者提出選定療效指標(biāo)測定的1/5 - 1/2個標(biāo)準(zhǔn)差或陽性對照藥療效均數(shù)的 1/10 1/5,對于相對數(shù)如率、比值最大不超過陽性對照組樣本率的1/5,但如此確定的理由尚不充分,還須通過臨床證據(jù)來確認(rèn)和認(rèn)可 A值無重要差異的意義.一種實際 的做法尤其對市場上目前只有一個有效藥物時是對臨床醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查,了解他們 認(rèn)為無關(guān)緊要的差異有多大范圍,根據(jù)對他們答復(fù)結(jié)果的分析來選擇Ao如果預(yù)期試驗藥的平安性優(yōu)于陽性對照藥這樣考慮的其他情況包括給藥途徑更方便、劑量更方 便、次要療效終點更優(yōu)等,由于有平安性方面的受益作為補償,可稍微降低療效, 選擇較大的值,但應(yīng)能證實療效優(yōu)于撫慰劑.這種情況下,選擇復(fù)合的主要終點十 分有用,可以一個終點證實平安性的優(yōu)