方積乾衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)-1實驗研究的設(shè)計與實施2ppt課件

1、實驗研究的設(shè)計與實施實驗研究的設(shè)計與實施郭艷郭艷中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2021.12.162022-1-181醫(yī)學(xué)研究醫(yī)學(xué)研究 干預(yù)性研究干預(yù)性研究 (Interventional study) 實驗研究實驗研究 (Experiment) 臨床試驗臨床試驗 (Clinical trial) 觀察性研究觀察性研究 (Observational study)2022-1-182第一節(jié)第一節(jié) 研究設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)原則研究設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)原則Statistical Principle for Research Design2022-1-183干預(yù)性研究的設(shè)計干預(yù)性研究的設(shè)計 實驗設(shè)計的三要素

2、：實驗設(shè)計的三要素： （1選擇什么作為受試對象；選擇什么作為受試對象； （2確定擬考察的實驗因素；確定擬考察的實驗因素； （3確定實驗效應(yīng)確定實驗效應(yīng) 實驗設(shè)計的四原則：實驗設(shè)計的四原則： （4確定合適的實驗設(shè)計類型；確定合適的實驗設(shè)計類型； （5確定樣本含量確定樣本含量2022-1-184(1) 受試對象受試對象 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)(2) 實驗因素實驗因素 (干預(yù)因素干預(yù)因素) 控制重要的非實驗因素控制重要的非實驗因素 (其他）其他）(3) 實驗效應(yīng)實驗效應(yīng)客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo)客觀指標(biāo)和主觀指標(biāo); 靈敏性和特異性靈敏性和特異性; 準(zhǔn)確和精密準(zhǔn)確和精密其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對

3、象對象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)實驗設(shè)計的三要素實驗設(shè)計的三要素2022-1-185實驗設(shè)計的四原則實驗設(shè)計的四原則（1對照對照 (Control） 有比較才有鑒別有比較才有鑒別 自然緩解或者痊愈自然緩解或者痊愈一項研究可以選擇多種類型的對照一項研究可以選擇多種類型的對照多因素研究，也可能有多個對照組多因素研究，也可能有多個對照組 2022-1-186常用對照常用對照 1. 空白對照空白對照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對象對象1 1干預(yù)效應(yīng)干預(yù)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他對象對象2 2其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-187常用對照常用對照 2. 安慰劑對照安慰劑對照(Placebo)其他其他干預(yù)因素干

4、預(yù)因素對象對象1 1干預(yù)效應(yīng)干預(yù)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他對象對象2 2其他效應(yīng)其他效應(yīng)安慰劑安慰劑安慰效應(yīng)安慰效應(yīng)2022-1-188常用對照常用對照 3. 相互對照相互對照其他其他干涉干涉 A對象對象1 1干預(yù)干預(yù)A A效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干涉干涉 B對象對象2 2干預(yù)干預(yù)B B效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-189常用對照常用對照 4. 實驗對照實驗對照其他其他干預(yù)干預(yù)A+C對象對象1 1A+CA+C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干涉干涉 C對象對象2 2 C C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1810常用對照常用對照 5. 自身對照自身對照其他其他干涉干涉

5、A對象對象干預(yù)干預(yù)A A效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干涉干涉 B對象對象干預(yù)干預(yù)B B效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1811常用對照常用對照 5. 自身對照自身對照其他其他干預(yù)干預(yù)A+C對象對象A+CA+C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)其他其他干預(yù)干預(yù)B+C對象對象B+CB+C效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)2022-1-1812常用對照常用對照 6. 標(biāo)準(zhǔn)對照標(biāo)準(zhǔn)對照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對象對象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)對照：標(biāo)準(zhǔn)方法、常規(guī)方法，不提倡只用標(biāo)準(zhǔn)值對照：標(biāo)準(zhǔn)方法、常規(guī)方法，不提倡只用標(biāo)準(zhǔn)值?2022-1-1813常用對照常用對照 7. 歷史對照歷史對照其他其他干預(yù)因素干預(yù)因素對

6、象對象效應(yīng)效應(yīng)其他效應(yīng)其他效應(yīng)歷史資料歷史資料?（一般不宜采用）（一般不宜采用）2022-1-1814（2反復(fù)反復(fù) (Repeat) 重復(fù)實驗、重復(fù)取樣、重復(fù)測量重復(fù)實驗、重復(fù)取樣、重復(fù)測量在大量重復(fù)實驗的條件下，該處理的真實效在大量重復(fù)實驗的條件下，該處理的真實效應(yīng)才會比較真實地顯露出來應(yīng)才會比較真實地顯露出來實驗組和對照組的實驗單位應(yīng)具有一定的數(shù)實驗組和對照組的實驗單位應(yīng)具有一定的數(shù)量量 樣本含量樣本含量與重復(fù)實驗相比，重復(fù)取樣和重復(fù)測量屬于與重復(fù)實驗相比，重復(fù)取樣和重復(fù)測量屬于第二位第二位2022-1-1815（3隨機隨機 (Randomization)使實驗組與對照組在非實驗因素的分布

7、方面使實驗組與對照組在非實驗因素的分布方面盡量保持均衡一致。盡量保持均衡一致。降低系統(tǒng)誤差的影響，貫穿于設(shè)計和實施全降低系統(tǒng)誤差的影響，貫穿于設(shè)計和實施全過程：過程：（1樣本代表性樣本代表性 總體中任何一個個體都有總體中任何一個個體都有同等的機會進入樣本；同等的機會進入樣本；（2組間可比性組間可比性 樣本中任何一個個體都有樣本中任何一個個體都有同等機會被分配到任何一個組同等機會被分配到任何一個組（3排除實驗順序影響排除實驗順序影響 樣本中的任何一個樣本中的任何一個個體先后接受處理的機會相同個體先后接受處理的機會相同2022-1-1816第二節(jié)第二節(jié) 常用實驗設(shè)計方案常用實驗設(shè)計方案 Frequ

8、ently Used Designs 2022-1-1817 一、完全隨機設(shè)計一、完全隨機設(shè)計 （completely randomized design） 例例 將全部將全部n個受試對象隨機地分入兩個藥物組，個受試對象隨機地分入兩個藥物組，分別接受分別接受A1、A2兩種藥物治療，觀測每個受試對象兩種藥物治療，觀測每個受試對象白細(xì)胞的改變值。白細(xì)胞的改變值。例例 在某地區(qū)選取在某地區(qū)選取18-60歲的正常成年人作為受試歲的正常成年人作為受試對象，從男性、女性兩個子總體中分別隨機抽樣，觀對象，從男性、女性兩個子總體中分別隨機抽樣，觀測測“性別對血小板的影響。性別對血小板的影響。- 分別從兩個總體

9、中各隨機抽取一個樣本，接受同分別從兩個總體中各隨機抽取一個樣本，接受同一種處理一種處理目標(biāo)總體納入標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)研究對象隨機化實驗組對照組18二、配對設(shè)計二、配對設(shè)計 (paired design)例例 欲研究某藥物在體內(nèi)抗乳腺癌的作用，選欲研究某藥物在體內(nèi)抗乳腺癌的作用，選取取10只已誘發(fā)乳腺腫瘤的大鼠皮下注射該藥物，一只已誘發(fā)乳腺腫瘤的大鼠皮下注射該藥物，一段時間段時間后觀察每只大鼠乳腺腫瘤體積。后觀察每只大鼠乳腺腫瘤體積。 2022-1-1819三、隨機區(qū)組設(shè)計三、隨機區(qū)組設(shè)計(randomized block design） 例例 某研究所研制了三個降血脂中藥復(fù)方制劑某研究所研制了三個降

10、血脂中藥復(fù)方制劑，擬與，擬與標(biāo)準(zhǔn)降脂藥標(biāo)準(zhǔn)降脂藥(安妥明安妥明)的療效進行比較。以第的療效進行比較。以第45天天處死處死動物，其冠狀動脈根部動脈粥樣硬化斑塊大小動物，其冠狀動脈根部動脈粥樣硬化斑塊大小為指標(biāo)。為指標(biāo)。2022-1-1820四、交叉設(shè)計四、交叉設(shè)計Cross-over design）例例 欲比較欲比較A藥與藥與B藥的生物利用度，以血藥藥的生物利用度，以血藥濃度濃度-時時間曲線下面積作為評價指標(biāo)。選取間曲線下面積作為評價指標(biāo)。選取20只實驗只實驗用大用大鼠，隨機均分成兩組。第鼠，隨機均分成兩組。第1組大鼠在第一與第組大鼠在第一與第二實驗二實驗周期分別接受周期分別接受A藥與藥與B藥，

11、以藥，以AB表示；第表示；第2組組大鼠在大鼠在第一與第二實實驗周期分別接受第一與第二實實驗周期分別接受B藥與藥與A藥，藥，以以BA表示。兩個實驗周期中間，停藥表示。兩個實驗周期中間，停藥5個半衰期。個半衰期。2022-1-1821交叉設(shè)計的優(yōu)缺點 優(yōu)點：交叉設(shè)計每個個體接受兩種處理，控制個體差優(yōu)點：交叉設(shè)計每個個體接受兩種處理，控制個體差異，節(jié)約樣本含量；也平衡實驗順序?qū)Y(jié)果的影響。異，節(jié)約樣本含量；也平衡實驗順序?qū)Y(jié)果的影響。 缺陷：缺陷：時間長，不適用于具有自愈傾向或病程短的研究；時間長，不適用于具有自愈傾向或病程短的研究； 兩種處理之間應(yīng)有足夠長的洗脫期。兩種處理之間應(yīng)有足夠長的洗脫期。

12、數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計困難。數(shù)據(jù)缺失，增加統(tǒng)計困難。 運用：運用：藥物在短期內(nèi)有效如一兩周內(nèi)）；藥物在短期內(nèi)有效如一兩周內(nèi)）；不使用藥物之后藥物效果不持久沒有剩效應(yīng)不使用藥物之后藥物效果不持久沒有剩效應(yīng)) )。五、析因設(shè)計五、析因設(shè)計Factorial design）例例14-4 欲研究煤焦油欲研究煤焦油(因素因素A)以及作用時間以及作用時間(因素因素B)對細(xì)胞毒性的作用。煤焦油含量分為對細(xì)胞毒性的作用。煤焦油含量分為3ug/ml (a1)和和75ug/ml (a2) ；作用時間分為；作用時間分為6小時小時(b1)和和8小小時時(b2)。將將16盒已培養(yǎng)好的細(xì)胞隨機分為四組，分別盒已培養(yǎng)好的細(xì)胞隨

13、機分為四組，分別接受四接受四種處理種處理 (a1 b1, a2 b1, a1 b2, a2 b2)，測定吸，測定吸光度光度 。2022-1-1823六、重復(fù)測量設(shè)計六、重復(fù)測量設(shè)計(repeated measure design）將受試對象分成若干個組將受試對象分成若干個組;每一組接受一種處理每一組接受一種處理;同一個受試對象在幾個時間點上觀測同一個受試對象在幾個時間點上觀測幾個時間點上的觀測值幾個時間點上的觀測值“打包分析打包分析 2022-1-1824例例14-5 研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選研究青光眼結(jié)膜成纖維細(xì)胞增殖表達(dá)情況，選擇擇20例青光眼患者和例青光眼患者和24例對照

14、，要求基線水平基本一例對照，要求基線水平基本一致，取兩組研究對象眼角膜細(xì)胞進行培養(yǎng)，分別在致，取兩組研究對象眼角膜細(xì)胞進行培養(yǎng)，分別在3、7、14、21天四個時間點觀察平均細(xì)胞數(shù)天四個時間點觀察平均細(xì)胞數(shù) 25第三節(jié)第三節(jié) 樣本含量的估算樣本含量的估算 Estimation of Sample Size2022-1-1826比較兩組測定值的均數(shù)比較兩組測定值的均數(shù)2022-1-1827例：格列美脲、例：格列美脲、 格列苯脲對比研究格列苯脲對比研究HbA1c )1. 欲檢出欲檢出HbA1c臨床差異臨床差異0.65%2. 假定標(biāo)準(zhǔn)差為假定標(biāo)準(zhǔn)差為1.3%3. 雙側(cè)檢驗水平雙側(cè)檢驗水平0.054.

15、功效功效80%退出率退出率20%（文中：（文中：152例）例）8 .156%8044.12544.12565. 03 . 1)84. 096. 1 (465. 03 . 1)84. 096. 1 (4)(4 2222/ZZN2022-1-1828比較兩組發(fā)生某結(jié)局的百分比比較兩組發(fā)生某結(jié)局的百分比 (1) 預(yù)計一個組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為預(yù)計一個組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為 (2) 預(yù)計另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為預(yù)計另一組發(fā)生某結(jié)局的百分比約為 (3) 允許犯假陽性錯誤的機會允許犯假陽性錯誤的機會 (4) 允許犯假陰性錯誤的機會允許犯假陰性錯誤的機會 1221c22122112/)1 (2)1

16、(2)1 (2ZZNcc22022-1-1829例：格列美脲、例：格列美脲、 格列苯脲對比研究格列苯脲對比研究HbA1c 達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo))17620. 07835. 08697. 1 25. 045. 0)45. 01 (45. 02)25. 01 (25. 0284. 0)35. 01 (35. 096. 12 25. 045. 0)45. 01 (45. 02)25. 01 (25. 0284. 0)35. 01 (35. 096. 12 )1 (2)1 (2)1 (222222122112/ZZNcc2022-1-1830臨床試驗設(shè)計與實施中的特殊問題臨床試驗設(shè)計與實施中的特殊問題臨床試驗：臨

17、床試驗：在人為的條件控制下，以特定的人群為受試在人為的條件控制下，以特定的人群為受試對象對象發(fā)現(xiàn)和證實干預(yù)措施對特定疾病治療或預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和證實干預(yù)措施對特定疾病治療或預(yù)防、診斷的有效性和安全性診斷的有效性和安全性以及相關(guān)的藥物吸收、分布、代謝和排泄的以及相關(guān)的藥物吸收、分布、代謝和排泄的研究。研究。新藥臨床試驗：新藥臨床試驗： 新藥的安全性、有效性最終必須通過臨床新藥的安全性、有效性最終必須通過臨床試驗加試驗加以證實。以證實。2022-1-1831第四節(jié)第四節(jié) 臨床試驗設(shè)計與實施中臨床試驗設(shè)計與實施中 的特殊問題的特殊問題Special Issues in Clinical Trials 20

18、22-1-1832一、臨床試驗的分期一、臨床試驗的分期I 期臨床試驗：期臨床試驗： 初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，為為制定給藥方案提供依據(jù)制定給藥方案提供依據(jù):人體耐受性試驗人體耐受性試驗藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)II 期臨床試驗：期臨床試驗： 初步評價治療作用。初步評價治療作用。藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性；藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性；為為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定定提供依據(jù)。提供依據(jù)?？梢愿鶕?jù)具體的研究目的，采用多種形式?？梢愿鶕?jù)具體的研究目的，采用多種形式。2022

19、-1-1833III期臨床試驗：期臨床試驗： 治療作用確證階段。治療作用確證階段。進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性安全性;最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù);一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：期臨床試驗： 新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究。新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究?？疾煸趶V泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng);評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以評價在普通或者特殊人群中使用

20、的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。及改進給藥劑量等。2022-1-1834二、臨床試驗設(shè)計的基本原則二、臨床試驗設(shè)計的基本原則 對照、隨機、反復(fù)、平衡對照、隨機、反復(fù)、平衡 + 盲法盲法對照對照要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體；要求試驗組和對照組來自相同的受試者總體；試驗開始時兩組受試者基本情況相似；試驗開始時兩組受試者基本情況相似；在試驗進行中除試驗藥物不相同外，其它條在試驗進行中除試驗藥物不相同外，其它條件均保持均衡；件均保持均衡；應(yīng)盡量選擇公認(rèn)有效的對照藥應(yīng)盡量選擇公認(rèn)有效的對照藥2022-1-1835(2) 隨機隨機多中心臨床試驗，按照中心進行分層；多中心臨床試驗，按照中心進行

21、分層；受試對象的招募按先后順序適當(dāng)分段受試對象的招募按先后順序適當(dāng)分段(block)，在各段內(nèi)進行隨機化；在各段內(nèi)進行隨機化；應(yīng)用專業(yè)隨機程序來實現(xiàn)受試對象的隨機化。應(yīng)用專業(yè)隨機程序來實現(xiàn)受試對象的隨機化。2022-1-1836(3) 反復(fù)反復(fù)在研究方案實施前，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求對樣本在研究方案實施前，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求對樣本含量含量 N作出估計。作出估計。期臨床試驗：治療組不得少于期臨床試驗：治療組不得少于100例；例；III期臨床試驗：試驗組不得少于期臨床試驗：試驗組不得少于300例，對照例，對照組不得少于組不得少于100例；例；當(dāng)估計出的當(dāng)估計出的N大于國家對病例數(shù)的最低要求時，大于國家對病例數(shù)

22、的最低要求時，以以N為樣本含量；為樣本含量； 反之，按最低要求確定樣本含量。反之，按最低要求確定樣本含量。2022-1-1837(4) 平衡平衡有時因樣本含量不夠大，完全隨機分組的結(jié)有時因樣本含量不夠大，完全隨機分組的結(jié)果并不能確保兩組受試對象在某些重要非果并不能確保兩組受試對象在某些重要非試驗因素方面均衡一致。試驗因素方面均衡一致。分層隨機可使性別、年齡、病情等對試驗組分層隨機可使性別、年齡、病情等對試驗組與對照組的影響達(dá)到均衡一致。與對照組的影響達(dá)到均衡一致。2022-1-1838(5) 盲法盲法克服研究者或受試者的主觀因素可能導(dǎo)致的克服研究者或受試者的主觀因素可能導(dǎo)致的偏倚。偏倚。 單盲

23、法單盲法(single-blind) 雙盲法雙盲法(double-blind) 開放試驗開放試驗(open-label)2022-1-1839三、臨床試驗統(tǒng)計分析三、臨床試驗統(tǒng)計分析臨床試驗自始至終須有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計專業(yè)人員參與：臨床試驗自始至終須有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計專業(yè)人員參與：試驗方案的制定和修訂試驗方案的制定和修訂protocol）病例報告表病例報告表CRF的設(shè)計和數(shù)據(jù)管理的設(shè)計和數(shù)據(jù)管理制定統(tǒng)計分析計劃制定統(tǒng)計分析計劃完成統(tǒng)計分析完成統(tǒng)計分析提供統(tǒng)計學(xué)分析報告和解釋提供統(tǒng)計學(xué)分析報告和解釋協(xié)助完成臨床試驗的總結(jié)報告協(xié)助完成臨床試驗的總結(jié)報告2022-1-1840統(tǒng)計分析計劃和報告統(tǒng)計分析計劃和報告確定

24、統(tǒng)計分析的指標(biāo)；確定統(tǒng)計分析的指標(biāo)；確定統(tǒng)計分析的軟件；確定統(tǒng)計分析的軟件；確定統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集；確定統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集；確定統(tǒng)計分析方法；確定統(tǒng)計分析方法；制定欲報告圖形和表格的樣式制定欲報告圖形和表格的樣式2022-1-1841（2統(tǒng)計數(shù)據(jù)集統(tǒng)計數(shù)據(jù)集意向性分析數(shù)據(jù)集意向性分析數(shù)據(jù)集 （intention-to-treat analysis set, ITT）對所有經(jīng)隨機化分組的、以合理的方法剔對所有經(jīng)隨機化分組的、以合理的方法剔除最少除最少 病例之后的全部病例；病例之后的全部病例；(嚴(yán)重違反納入標(biāo)嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)的病例、納入后未曾用藥或無任何可準(zhǔn)的病例、納入后未曾用藥或無任何可評價記錄的病例）

25、評價記錄的病例）將其中未能觀察到全部治療過程的病例資將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用料，用 最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果last observation carry forward, LOCF）2022-1-1842符合方案數(shù)據(jù)集符合方案數(shù)據(jù)集 (per-protocol set, PPS)所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服禁服禁用藥物、完成用藥物、完成CRF規(guī)定主要填寫內(nèi)容的病例，規(guī)定主要填寫內(nèi)容的病例，或服或服用試驗用藥數(shù)量在用試驗用藥數(shù)量在80%-120%者。者。安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集safe

26、ty set, SS）所有經(jīng)隨機化分組，只要服用過所有經(jīng)隨機化分組，只要服用過1次研究藥物次研究藥物并并進行了至少進行了至少1次安全性評估的患者，構(gòu)成本研次安全性評估的患者，構(gòu)成本研究的究的安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集。2022-1-1843（3缺失值的處理方法缺失值的處理方法 三類缺失機制：三類缺失機制： 完全隨機缺失完全隨機缺失(missing completely at random, MCAR), 數(shù)據(jù)缺失完全由隨機因素造成，既不取數(shù)據(jù)缺失完全由隨機因素造成，既不取決于決于已觀察到的數(shù)據(jù)，也不取決于未被觀察到的數(shù)據(jù)；已觀察到的數(shù)據(jù)，也不取決于未被觀察到的數(shù)據(jù)； 隨機缺失隨機缺失(miss

27、ing at random, MAR), 缺失缺失的概的概率取決于已有的觀察結(jié)果，不取決于未觀察到的率取決于已有的觀察結(jié)果，不取決于未觀察到的結(jié)果；結(jié)果； 非隨機缺失非隨機缺失(missing not at random，NAR), 缺缺失概率與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)。失概率與當(dāng)前觀察到和尚未觀察到的結(jié)果有關(guān)。2022-1-1844忽視缺失值忽視缺失值ignore/disregard missing data）僅采用完整病例進行分析，違背了僅采用完整病例進行分析，違背了ITT原則，原則，確證性試驗不推薦這樣處理；確證性試驗不推薦這樣處理；僅在以下情況下考慮使用：僅在以下情況下考慮使用

28、：在探索性研究中，在藥物研發(fā)的初期階段；在探索性研究中，在藥物研發(fā)的初期階段；在確證性試驗中，作為次要結(jié)果的處理方在確證性試驗中，作為次要結(jié)果的處理方法，用以支持性分析來說明結(jié)論的穩(wěn)健法，用以支持性分析來說明結(jié)論的穩(wěn)健性。性。2022-1-1845數(shù)據(jù)填補數(shù)據(jù)填補data imputation）相對小的缺失率例如相對小的缺失率例如1015）；）；含有缺失值的變量對于所要研究的問題具有含有缺失值的變量對于所要研究的問題具有非非常重要的意義；常重要的意義；有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù)，一般宜遵循保守有合理的假設(shè)和結(jié)轉(zhuǎn)技術(shù)，一般宜遵循保守的的準(zhǔn)繩；準(zhǔn)繩；不同填補方式產(chǎn)生的結(jié)論需進行敏感性分析。不同填補方式

29、產(chǎn)生的結(jié)論需進行敏感性分析。2022-1-1846（4統(tǒng)計檢驗類型統(tǒng)計檢驗類型差異性檢驗差異性檢驗零假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間沒有差零假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間沒有差別別對立假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間有差對立假設(shè)：兩組或多組總體參數(shù)間有差別。別。差別的大??？差別的大??？ - 臨床試驗要求評價療效差別！臨床試驗要求評價療效差別！ 差異性檢驗不能回答此問題差異性檢驗不能回答此問題2022-1-1847C優(yōu)T優(yōu)試驗組-對照組(T-C)01 尚不能說有差異尚不能說有差異圖圖1 差異性試驗置信區(qū)間示意圖差異性試驗置信區(qū)間示意圖2 尚不能說有差異尚不能說有差異3 有差異有差異4 有差異有差異2022-1-

30、1848非劣效性試驗非劣效性試驗事先給定事先給定零假設(shè)：試驗藥療效比對照藥的療效要差零假設(shè)：試驗藥療效比對照藥的療效要差 H0: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效-對立假設(shè)：試驗藥療效不比對照藥的療效差對立假設(shè)：試驗藥療效不比對照藥的療效差 H1: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效- 拒絕零假設(shè)拒絕零假設(shè)試驗藥非劣于對照藥試驗藥非劣于對照藥2022-1-1849C優(yōu)T優(yōu)試驗組-對照組(T-C)-01 非劣非劣圖圖2 非劣效性試驗置信區(qū)間示意圖非劣效性試驗置信區(qū)間示意圖4 尚不能下結(jié)論尚不能下結(jié)論2 非劣非劣3 非劣非劣5 劣劣2022-1-1850優(yōu)效性試驗優(yōu)效性試驗事先給定事先給

31、定零假設(shè)：試驗藥的療效劣于對照藥零假設(shè)：試驗藥的療效劣于對照藥 H0: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效 對立假設(shè)：試驗藥的療效優(yōu)于對照藥對立假設(shè)：試驗藥的療效優(yōu)于對照藥 H1: 試驗藥療效試驗藥療效-對照療效對照療效 拒絕零假設(shè)拒絕零假設(shè)試驗藥優(yōu)于對照藥試驗藥優(yōu)于對照藥2022-1-1851試驗組試驗組-對照組對照組 (T-C)C優(yōu)T優(yōu) 01 非優(yōu)非優(yōu)圖圖3 優(yōu)效性試驗置信區(qū)間示意圖優(yōu)效性試驗置信區(qū)間示意圖2 非優(yōu)非優(yōu)3 非優(yōu)非優(yōu)4 尚不能下結(jié)論尚不能下結(jié)論5 優(yōu)優(yōu)2022-1-1852等效性試驗等效性試驗 仿制藥可否被接受？仿制藥可否被接受？ 小劑量能否代替大劑量？小劑量能否代替大劑

32、量？ 口服藥能否代替注射藥？口服藥能否代替注射藥？ “等效等效”: 兩藥物的療效相差不超過一個指定的界值兩藥物的療效相差不超過一個指定的界值 “等效性檢驗等效性檢驗”，相當(dāng)于一個，相當(dāng)于一個“非劣性檢驗非劣性檢驗” 和一和一個個“非優(yōu)性檢驗非優(yōu)性檢驗” ： 試驗藥非劣于對照藥？試驗藥非劣于對照藥？ 試驗藥非優(yōu)于對照藥？試驗藥非優(yōu)于對照藥？ 若試驗藥非劣于對照藥若試驗藥非劣于對照藥, 并且非優(yōu)于對照藥，并且非優(yōu)于對照藥， 則試驗藥等效于對照藥則試驗藥等效于對照藥2022-1-1853試驗組-對照組(T-C) C優(yōu) T 優(yōu)-01 非劣非劣圖圖4 等效性試驗置信區(qū)間示意圖等效性試驗置信區(qū)間示意圖2

33、非優(yōu)非優(yōu)3 非劣非劣 非優(yōu)非優(yōu) - 等效等效2022-1-1854小結(jié)小結(jié)1. 實驗設(shè)計的作用：實驗設(shè)計的作用：合理安排實驗因素和非實驗因素，提高實驗效率；合理安排實驗因素和非實驗因素，提高實驗效率；控制和減少實驗誤差，提高研究質(zhì)量控制和減少實驗誤差，提高研究質(zhì)量2. 為保證實驗的可靠性和可重復(fù)性，在實驗設(shè)計中所為保證實驗的可靠性和可重復(fù)性，在實驗設(shè)計中所用的隨機化方法、隨機數(shù)及產(chǎn)生隨機數(shù)的程序、種子用的隨機化方法、隨機數(shù)及產(chǎn)生隨機數(shù)的程序、種子數(shù)等均應(yīng)有記錄。數(shù)等均應(yīng)有記錄。3. 單因素設(shè)計和統(tǒng)計分析都比較簡單，但實驗效率較單因素設(shè)計和統(tǒng)計分析都比較簡單，但實驗效率較低，只能考察一個因素對觀測結(jié)果的影響情況。低，只能考察一個因素對觀測結(jié)果的影響情況。554. 配對設(shè)計能有效地降低來自個體差異對觀測結(jié)果配對設(shè)計能有效地降低來自個體差異對觀測結(jié)果的影響，從而減小實