鹽酸莫西沙星理化性質(zhì)及質(zhì)量指標

1、-WORD格式-可編輯-11 / 11-鹽酸莫西沙星理化性質(zhì)與質(zhì)量指標1.1 鹽酸莫西沙星的概況鹽酸莫西沙星通用名：鹽酸莫西沙星片;商品名：拜復樂（Avelox）；其他名：Bay-12-8039 Avelox?、Avalox?、Actira?、Octegra?、Proflox；英文名：Moxifloxacin Hydrochloride Tablets Moxifloxacin Hydrochloride； (1S, 6S )-1-Cyclo prop yl-7-(2,8-diazabicyclo4.3.0 non-8-y1)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4 -dih

2、ydro quino li ne-3-carboxylic acid hydrochloride；化學名：1-環(huán)丙基-7-S,S-2,8重氮-二環(huán)4.3.0 non-8-y卜6-氟-8-甲氧-1,4-二氫 -4-氧-3-喹啉羧酸氫氯化物；（1S, 6S）-1-環(huán)丙基-7-（2,8-二氮雜雙環(huán)4.3.0壬烷-8基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽；分子式：C21H24FN3O4 HCI;分子量：437.9;CAS 186826-86-8;COOM鹽酸莫西沙星結(jié)構(gòu)式圖1.1鹽酸莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的 8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。用于治 療社區(qū)獲得性肺炎、慢性支氣管炎

3、急性發(fā)作、泌尿生殖系感染、急性鼻竇炎。療 效顯著，不良反應(yīng)小。適應(yīng)癥為治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。鹽酸莫西沙星是德國拜耳公司研制的超廣譜喹諾酮類藥物，商品名為“拜復樂”，1999年9月在德國上市，同年12月在美國獲FDA批準上市。2002年銷售額達到3.33億美元，進入了 2002年世界十大暢銷抗生素藥物，列第 8位。德國拜耳公司和美國先靈葆雅公司的產(chǎn)品在2006年的世界市場銷售額高達8.22億美 元，在全球暢銷處方藥排名第129位;2007年世界市場銷售額高達10.34億美元, 比上年增長25.8% 2008年上半年為5.75億美元。2002年下半年，莫西沙星在我國上市，由拜耳及北

4、京拜耳醫(yī)藥保健有限公司進行銷售，重點市場是我國大中城市的主要醫(yī)院。該藥2004年進入國家醫(yī)保目錄后，連續(xù) 3年出現(xiàn)驚人的增長率:2003年到2007年的復合增長率為116%, 2007年城市樣本醫(yī)院購藥金額為 上半年為1.62億元。2.16億元，比上年增長了 75.1%;2008年1.2 鹽酸莫西沙星的藥理作用(1)作用機制莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌，革蘭陰性菌,厭氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原體，衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性?？咕饔脵C制為干擾n、W拓撲異構(gòu)酶。拓撲異構(gòu)酶是控制DNA拓撲和在DNA復制、修復和轉(zhuǎn)錄中的關(guān)鍵酶。

5、其殺菌曲 線表明，莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。莫西沙星對 禺內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的細菌亦有效。通過 感染的實驗動物模型證實，莫西沙星體內(nèi)活性高。耐藥導致對青霉素類、頭抱菌素類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類耐藥的耐藥 機制不影響莫西沙星的抗菌活性。 莫西沙星和這些抗菌藥無交叉耐藥性。 至今未 發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導的耐藥性的出現(xiàn)。莫西沙星的8-甲氧基部分與8-氫部分相比具有對革蘭陽性菌高活性和耐藥 突變的低選擇性。7位的二氮雜環(huán)取代能阻止活性流出，該活性流出為氟喹諾酮耐藥機制。體外試驗顯示經(jīng)過多步變異才能緩慢的出現(xiàn)對莫西沙星的耐藥性?？傊淠退幝屎艿?

6、10-7-10-10)。序列的將細菌暴露在低于莫西沙星MIC濃度時只能使MIC值有少量的增加。其它喹諾酮類之間存在交叉耐藥。但是，一些對其 它喹諾酮類耐藥的革蘭陽性菌和厭氧菌對莫西沙星敏感。(3)對人類腸道菌群的作用通過對兩名志愿者服用莫西沙星后的研究觀察到下列變化：大腸桿菌，芽抱 桿菌，普通擬桿菌，腸球菌，克雷白桿菌和厭氧菌如：雙歧桿菌，真桿菌和消化 鏈球菌等減少。這些變化在兩周內(nèi)可以恢復正常，未發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素。1.3 鹽酸莫西沙星的毒理作用(1)致癌、致突變雖然有關(guān)莫西沙星致癌作用的常規(guī)長期研究尚未完成， 但該藥進行了基因毒 性體內(nèi)和體外試驗。此外，在大鼠身上進行了對于人類的致癌作用加速

7、試驗 (誘 發(fā)和促進測定)。5株Ames試驗中4次為陰性，中國蒼鼠卵巢 HPRT的突變試驗 和大鼠原發(fā)肝細胞的UDS試驗也均為陰性，而其它喹諾酮類TA102的Ames試驗 為陽性。體外試驗顯示大劑量(33mg/ml)的其它喹諾酮類藥物可致中國蒼鼠的 V79 細胞出現(xiàn)染色體異常，然而，小鼠體內(nèi)試驗核仁測定為陰性結(jié)果。此外，體內(nèi)試 驗測定其對小鼠的顯性致死測定為陰性。 總之，體內(nèi)試驗的結(jié)果充分反映了其體 內(nèi)的基因毒性。在大鼠的誘導和促進測定中未發(fā)現(xiàn)莫西沙星致癌的證據(jù)。光毒性莫西沙星對光穩(wěn)定且潛在光毒性很低。體外試驗和動物試驗顯示莫西沙星的 光毒性較其它喹諾酮類藥物小。讓小鼠口服一些喹諾酮類藥物并同

8、時照射紫外 線，顯示出可增加紫外線的光致癌作用。莫西沙星的光致癌作用的研究尚未進行，在志愿者的I期試驗中證實莫西沙 星的光毒性較小。(3)心電圖高濃度的莫西沙星對延遲調(diào)整心臟鉀離子流有抑制作用，因此導致QT間期 延長。給狗口服大于 90mg/kg莫西沙星進行毒理研究，導致血藥濃度大于16mg/L,引起QT間期延長，但未發(fā)現(xiàn)有心律失常出現(xiàn)。但是累積靜脈給藥高于50倍人的給藥劑量(300mg/kg)，可導致血藥濃度 200mg/L高于靜脈給藥治療濃 度的30倍)，并觀察到可逆轉(zhuǎn)、非嚴重的室性心律失常。(4)關(guān)節(jié)毒性眾所周知，喹諾酮類可以造成未成年試驗動物的承重關(guān)節(jié)軟骨的病變。可造成幼年狗的關(guān)節(jié)毒性

9、的最小口服莫西沙星劑量是推薦最大治療劑量(400mg/50kg人體重)的4倍，其血藥濃度為推薦治療劑量時血藥濃度的 23倍。(5)生殖毒性用大鼠、兔和猴子進行的生殖研究表明，莫西沙星可以通過胎盤。對大鼠(OS 和iv)和猴子(OS)的試驗表明，給予莫西沙星后沒有致畸作用和對生殖力的影響證 據(jù)。兔靜脈給藥200mg/kg可觀察到骨骼畸形。該研究結(jié)果與已知的喹諾酮對骨 骼發(fā)育的影響一致。血漿藥物濃度在治療濃度范圍內(nèi)，猴子和兔的流產(chǎn)發(fā)生率增 多。在大鼠身上，當口服劑量為按千克體重計算使血藥濃度在人治療劑量范圍內(nèi) 所推薦的最大藥物劑量的63倍時，會出現(xiàn)幼鼠體重減少、出生前體重減輕增加、 輕度延長孕期和

10、增加一些雌性和雄性大鼠的生殖能力等現(xiàn)象。1.4 鹽酸莫西沙星的藥代動力學莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對生物利用度總計約91%。在 501200mg單次劑量和每日600mg連服10天的藥代動力學顯示出呈線性關(guān)系。3天內(nèi)達穩(wěn)態(tài)?？诜?400mg后0.54小時達到峰值3.1mg/L。每日一次400mg口服后達到穩(wěn)態(tài)時其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/L和0.6mg/L。給予莫西沙星 同時進食能稍延長達峰時間約2小時并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預測喹諾酮的抗菌效果， 該影響與臨床無關(guān)，因此，莫西沙星給 藥不受進食影響。單劑量靜脈給藥400mg，1小時后血藥濃

11、度達峰約為4.1mg/L，與口服相比 平均增加26%。藥物暴露的藥時曲線下面積約為 39mgh/L，與絕對生物利用度約 為91%的口服(35mgh/L)相比略高。多劑量靜脈給藥(1小時輸液)，每日400mg給 藥穩(wěn)態(tài)波峰波谷濃度分別為4.1至5.9及0.43至0.84mg/L。在給藥間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)藥 物暴露比首劑約高30%。輸液1小時后觀測到病人穩(wěn)態(tài)濃度為 4.4mg/L。(1) 分布(AUC)高莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時曲線下面積 (6mgh/L)，穩(wěn)態(tài)時表觀分布容積 Vss接近21Zkg。唾液中藥物濃度比血藥濃度高。 在0.02-2mg/L范圍的體外和體內(nèi)試驗表明，無論藥物濃

12、度如何，蛋白結(jié)合率約為45%，莫西沙星主要與血漿白蛋白結(jié)合，由于蛋白結(jié)合率低，游離峰濃度10倍 MIC。莫西沙星在下列組織中達到高濃度：如肺 (肺泡液，肺泡巨噬細胞，支氣管 組織)，竇(篩竇，上頜竇，鼻息肉)和炎癥損傷(斑蝥皰疹液)，其藥物濃度超過血 藥濃度。組織間液的有很高的游離藥物濃度(唾液、肌肉內(nèi)、皮下)。代謝莫西沙星經(jīng)過第二階段的生物轉(zhuǎn)化后通過腎臟和膽汁/糞便以原形和硫化物 (M1)和葡萄糖醛酸鹽(M2)的形式排出。M1和M2只是在人體內(nèi)的相關(guān)代謝產(chǎn)物, 均無微生物活性。在體外試驗及I期臨床試驗中顯示，莫西沙星在第一階段生物轉(zhuǎn)化包括細胞色素P450酶的代謝產(chǎn)物與其它藥物無相互作用。代謝

13、產(chǎn)物M1和M2的血漿濃度比母藥低，并與給藥途徑無關(guān)。對代謝物進行了充分的臨床前研究, 排除了代謝物與安全、耐受的關(guān)系。(3)排出莫西沙星從血漿和唾液中被排出的平均半衰期為12小時?？诜?00mg藥物 后的平均總體表現(xiàn)清除率為179246ml/min。腎清除率為2453ml/min，提示 腎臟通過腎小管能部分重吸收該藥。同時服用雷尼替丁和普魯苯辛不影響藥物通 過腎臟排泄。莫西沙星的原形和第二階段的代謝產(chǎn)物在達到平衡后幾乎能完全回 收，回收率為9698%,且與給藥途徑無關(guān)，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象。老年莫西沙星的藥代動力學不受年齡影響。(5)性別男性和女性受試者莫西沙星的藥代動力學參數(shù) (AUC,

14、Cmax)相差33%。該AUC 及Cmax的差別可歸因于體重不同而不是性別。因此藥物吸收不受性別影響，該 差別無臨床意義。(6)種族差異對高加索人種、日本人、黑人及其它種族進行了可能存在的種族差異實驗。藥代動力學實驗表明無臨床相關(guān)的各族差異。(7)兒童未對兒童患者進行莫西沙星藥代動力學研究。(8)腎損害(包括肌酐清除率腎功能受損的病人的莫西沙星藥代動力學無明顯改變v30ml/min/1.73m2)，尚無腎透析病人的經(jīng)驗。(9)肝損害肝功能受損的病人(Child Pugh A to C與健康志愿者或肝功能正常的患者血漿藥物濃度在臨床上無明顯差別。1.5 鹽酸莫西沙星的適應(yīng)癥與用法用量莫西沙星的適

15、應(yīng)癥為治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人( 1歲),如:急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染。劑量范圍：任何適應(yīng)癥均推薦一次 400mg(1 片)，一日1次。(1)成年人服用方法片劑用一杯水送下，服用時間不受飲食影響。治療時間：治療時間應(yīng)根據(jù)癥狀的嚴重程度或臨床反應(yīng)決定。治療上呼吸道和下呼吸道感染時可按照下列方法:慢性氣管炎急性發(fā)作：5天;社區(qū)獲得性肺炎：10天;急性竇炎：7天；治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時間為 7天。莫西沙星400mg片劑在臨床試驗中最多用過14天療程。(2)老年人老年人不必調(diào)整用藥劑量。兒童兒童和青少年禁用。(4)肝損傷肝功能損傷的患者

16、不必調(diào)整莫西沙星的劑量。(5)腎功能異常任何程度的腎功能受損的病人均不必調(diào)整莫西沙星的劑量(包括肌酐清除率 30ml/min/1.73m）。目前缺乏透析病人的藥代動力學數(shù)據(jù)。種族間差別不同種族間不必調(diào)整藥物劑量。關(guān)于過量的研究資料非常有限，單次最大劑量 800mg和每日600mg多次口 服，連用10天在健康志愿者身上未發(fā)現(xiàn)有任何明確不良反應(yīng)。一但服用過量莫西沙星時，應(yīng)根據(jù)患者狀況采取適當支持措施。1.6 使用鹽酸莫西沙星的不良反應(yīng)在莫西沙星的臨床試驗中，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)為輕中度（大于90%），由于不良反應(yīng)導致不能使用莫西沙星治療的病人為3.6%。根據(jù)莫西沙星的臨床試驗總結(jié)出的常見不良反應(yīng)（其

17、相關(guān)程度分為很可能、可能和無法評估）列表如下:表1.1 鹽酸莫西沙星臨床試驗總結(jié)出的常見不良反應(yīng)表發(fā)生率1%且 10%發(fā)生率0.1%且1%發(fā)生率0.01%且0.1%全身癥狀腹痛、頭痛乏力、念珠菌病、疼痛、不適、胸痛骨盆痛、面部浮腫、背痛、實驗室檢查異常、過敏反應(yīng)、下肢痛消化系統(tǒng)惡心、腹瀉、嘔吐、消口干、惡心和嘔吐、腹脹、便秘、口胃炎、舌苔異常、吞咽困難、黃化不良、肝功能化驗異常腔念珠菌病、食欲下降、口腔炎、胃腸失調(diào)、舌炎、丫谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶增高疸、腹瀉（難辨梭狀芽胞桿菌）特殊感官味覺倒錯耳鳴、視覺異常、失味、嗅覺異常（包括嗅覺倒錯、嗅覺減弱及嗅覺缺失）、弱視神經(jīng)系統(tǒng)眩暈失眠、眩暈、神經(jīng)質(zhì)、嗜睡、

18、焦慮、顫抖、感覺異常幻覺、人格解體、緊張、運動失 調(diào)、興奮、健忘癥、失語癥、情 緒不穩(wěn)定、睡眠失調(diào)、語言障礙、 思維異常、感覺減退、多夢、驚 厥、精神錯亂、抑郁心血管系統(tǒng)合并低鉀血癥的患者QT間期延長心動過速、高血壓、心悸、QT間期延長低血壓、血管舒張、外周水腫血液和淋巴系白細胞減少、凝血酶原減少、嗜酸細凝血活酶減少、凝血酶原增加、統(tǒng)胞增多血小板減少、貧血代謝和營養(yǎng)淀粉酶增加高血糖、高血脂、高尿酸血癥、LDH升高（伴異常肝功能）骨骼肌肉系統(tǒng)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛關(guān)節(jié)炎、肌腱異常呼吸系統(tǒng)呼吸困難哮喘皮膚和附件皮疹、瘙癢、多汗皮疹（斑丘疹、紫癜、膿泡）泌尿生殖系統(tǒng)陰道念珠菌病、陰道炎腎功能異常未在上述不良

19、反應(yīng)中列出的與藥物無關(guān)的最常見的實驗室參數(shù)異常為: 紅細胞壓積增加或減少、白細胞增加、紅細胞增加或減少、血糖下降、血紅蛋白減少、堿性磷酸酶升高、SGOT/AS升高、SGPT/ALT升高、膽紅素升高、尿素升高、肌酐升高、尿素氮升高，上述異常是否由該藥或治療時患者狀況導致尚屬未知。上市后報告的不良反應(yīng)：（發(fā)生率0.01%） 過敏反應(yīng)： 過敏性的反應(yīng)、過敏性休克（可能威脅生命）；消化系統(tǒng)：偽膜性腸炎;肌肉骨骼系統(tǒng):肌腱斷裂1.7 鹽酸莫西沙星的藥物禁忌及注意事項該藥禁已知對鹽酸莫西沙星片劑的任何成份或其它喹諾酮類高度過敏者。用于兒童、少年和孕婦。喹諾酮類已知能大量分泌到乳汁中。臨床前試驗證實小量的莫

20、西沙星可以分泌到人類的乳汁中， 尚缺乏哺乳期婦女的數(shù)據(jù)。因此，莫西沙星禁用于懷孕和哺乳期的婦女。注意事項（1）喹諾酮類使用可誘發(fā)癲癇的發(fā)作，對于已知或懷疑有可能導致癲癇發(fā)作 或降低癲癇發(fā)作域值的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病人，莫西沙星在使用中要注意。（2）由于臨床試驗數(shù)據(jù)有限，不推薦該藥用于肝功能嚴重損傷的病人。（3）莫西沙星象其它喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣在有些患者可能引起QT間期延長。因為缺乏相關(guān)的臨床資料，該藥應(yīng)避免用于 QT間期延長的病人、 患有低鉀血癥病人或接受la類(如:奎尼丁，普魯卡因胺)或III類(如：胺碘酮，索托洛爾)抗心律失常藥物治療的病人，在使用莫西沙星時要慎重。(4) 莫西

21、沙星與下列藥合用不排除有延長 QT間期的效應(yīng)：西沙比利，紅霉素, 抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥，所以，應(yīng)慎重與這些藥物合用。因為臨床資料有限，莫西沙星在致心律失常的條件(如：嚴重的心動過緩或急性心肌缺血)存在時 應(yīng)慎用。(5) QT間期延長的數(shù)量隨著藥物濃度的增加而增加。所以不應(yīng)超過推薦劑量。QT間期延長可以導致室性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生危險。在莫西沙星治療的超過4000名患者中，沒有心血管的發(fā)病率或死亡率歸因于QT間期延長，但某些潛在條件可以增加室性心律失常的危險。(6) 在使用喹諾酮類治療中有可能出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂，特別是在老年病人和使用激素治療的病人中。一旦出現(xiàn)疼痛或炎癥，患者

22、需要停止服藥并休息患肢。(7)有報導在使用包括莫西沙星的廣譜抗生素中出現(xiàn)偽膜性腸炎，因此，在 使用莫西沙星治療中如患者出現(xiàn)嚴重的腹瀉時，需要考慮這個診斷，這一點很重要。在這種情況下需立即采取足夠的治療措施。(8)光敏感性：其它喹諾酮類有導致光過敏的報導。但是，在一項健康志愿 者中進行的試驗未發(fā)現(xiàn)有光過敏的出現(xiàn)。盡管如此，應(yīng)建議病人避免在紫外線及日光下過度暴露。(9) 在有些病例，過敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)在首次服用后已經(jīng)發(fā)生，應(yīng)該立即告 知醫(yī)生。(10) 過敏性反應(yīng)在極少的病例能夠在首次服用后導致發(fā)生威脅生命的休克。在這些病例莫西沙星應(yīng)停用并給予治療(如針對休克的治療)。(11) 孕婦、哺乳期婦女及兒

23、童禁用。(12) 老年患者不必調(diào)整用藥劑量。 相互作用(1)食物和乳制品：食物的攝入不影響莫西沙星的吸收。因此，莫西沙星的 服用時間不受進食的影響。(2)抗酸藥、礦物質(zhì)和多種維生素：莫西沙星與抗酸藥、礦物質(zhì)和多種維生素同時服用會因為與這些物質(zhì)形成多價螯合而減少藥物的吸收。這將導致血漿中的藥物濃度比預定值低，因此，抗酸藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒和其它含有鎂、鋁和其它礦物質(zhì)如鐵等的制劑需要在口服莫西沙星 4小時前或2小時后服用。(3)雷尼替丁：與雷尼替丁同時服用不會影響莫西沙星的吸收特性，其吸收 參數(shù)(Cmax, Tmax, AU(均提示莫西沙星不受胃酸缺乏的影響。(4)鈣補充劑：當給予高劑量鈣補充劑時，僅觀察到吸收率稍有減少，而吸 收范圍保持不變。高劑量鈣補充劑對莫西沙星的吸收不具有臨床意義。(5)茶堿：莫西沙星對穩(wěn)態(tài)時的茶堿的藥代動力學無影響，提示莫西沙星對P450酶的1A2亞型無影響。當服用莫西沙星治療時，達到穩(wěn)態(tài)的茶堿濃度未升