第 二十 節(jié) 藥物的分布

1、大綱解讀藥物的分布1.概述（1）組織分布與藥效（2）組織分布與化學結(jié)構（3）組織分布與蓄積（4）表觀分布容積2.影響分布的因素（1）體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的影響（2）藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力（3）藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力（4）藥物與組織的親和力（5）藥物相互作用對分布的影響3.腦內(nèi)分布（1）血腦屏障的概念（2）從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運（3）藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出4.血細胞內(nèi)分布（1）紅細胞的組成與特性（2）藥物的紅細胞轉(zhuǎn)運5.胎兒內(nèi)分布（1）胎盤構造與胎兒的血液循環(huán)（2）胎盤的藥物轉(zhuǎn)運（3）胎兒內(nèi)的分布6.脂肪組織分布脂肪組織分布7.藥物的體內(nèi)分布與制劑設計（1）微粒給藥系統(tǒng)在血

2、液循環(huán)中命運（2）影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（3）長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)（4）靶向給藥系統(tǒng)（5）生物技術藥物的細胞內(nèi)靶向一、概述藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）的過程。分布往往比消除快。由于藥物的理化性質(zhì)及生理因素的差異，藥物在體內(nèi)分布是不均勻的，不同的藥物具有不同的分布特性。有些藥物主要分布于肝、腎等消除器官，有些藥物分布到腦、皮膚和肌肉組織，有些藥物能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，有些藥物可通過乳腺分泌到乳汁中，有些藥物能與血漿或組織蛋白高度結(jié)合，脂溶性藥物可分布到脂肪組織再緩慢釋放。（一）組織分布與藥效藥物從血液向組織器官分布的速度取決于組

3、織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。藥物在作用部位的濃度，除主要與透入作用部位和離開作用部位的相對速度有關外，尚與肝臟的代謝速度、腎或膽汁的排泄速度有關。藥物在分布過程中，盡管受上述因素的影響，但在靶部位的有效藥物濃度，主要與受體的結(jié)合有關。體內(nèi)產(chǎn)生的藥理效應，可看作是受體結(jié)合的最終結(jié)果。藥物在體內(nèi)分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關系，決定藥效起始時間、強弱或作用持續(xù)時間，故往往根據(jù)血藥濃度來判斷藥效。但血藥濃度與藥效不一定都呈現(xiàn)正比關系。藥效的起始時間和藥效強度受給藥劑量及藥物在血液中分布影響。必須選擇適宜的劑量與劑型，使藥物達到足夠高的血藥濃度，并能以適宜的速度將需要量的藥物分布

4、到作用部位。藥物作用的持續(xù)時間則主要取決于藥物消除速度。（二）組織分布與化學結(jié)構藥物向組織的分布往往因為化學結(jié)構略有改變而顯著不同。如硫噴妥對脂肪組織親和力較大，易于透過血-腦脊液屏障，故作用迅速，但又很快轉(zhuǎn)入脂肪組織中使腦內(nèi)濃度降低，故作用短暫。存在異構體的藥物，其體內(nèi)分布常因異構體的構型不同產(chǎn)生顯著差異。布洛芬兩種異構體的血漿蛋白結(jié)合能力不同，血漿與關節(jié)腔滑液中清蛋白比例不同都是造成布洛芬對映體體內(nèi)分布差異的原因。（三）組織分布與蓄積當藥物對某一些組織有特殊的親和性時，該組織就可能成為藥物貯庫。此時常可以看到藥物從組織解脫入血的速度比進入組織的速度慢。例如某些脂溶性藥物連續(xù)應用時，容易從水

5、性血漿環(huán)境中分布進入脂肪組織。這一分布過程是可逆的。但藥物從脂肪組織中解脫非常慢，以至于當藥物已從血液中消除，組織中的藥物仍可滯留很長時間。脂肪組織中血液流量極低，藥物蓄積也較慢。但一旦藥物在脂肪組織中蓄積，其移出速度也非常慢。臨床上有時有目的地利用藥物的蓄積作用，使藥物在體內(nèi)逐漸達到有效濃度，再長期維持用藥。但藥物長時間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象并不是所期望的。當反復用藥時，由于體內(nèi)解毒或排泄功能的改變，使藥物在體內(nèi)蓄積過多而產(chǎn)生蓄積中毒。（四）表觀分布容積表觀分布容積是用來描述藥物在體內(nèi)分布狀況的重要參數(shù)，是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來的比例常數(shù)，也是藥動學的一個重要參數(shù)。它是指假

6、設在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時所需的體液總?cè)莘e。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實容積，也沒有生理學意義。但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關，能夠反映出藥物在體內(nèi)分布的某些特點和程度，其單位通常以L或L/表示。人的體液是由細胞內(nèi)液、細胞間液和血漿三部分組成的。細胞間液處于細胞內(nèi)液與血漿之間，它與血漿一起組成細胞外液。藥物在體內(nèi)的實際分布容積與體重有關，不能超過總體液。二、影響分布的因素藥物在向體內(nèi)各臟器組織分布時，影響分布速度及分布量的因素很多。歸納起來可分為機體方面的生理學、解剖學因素以及藥物的理化因素兩大類。（一）體內(nèi)循環(huán)與血管透過性的

7、影響吸收的藥物向體內(nèi)各組織分布是通過血液循環(huán)進行的。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，藥物穿過毛細血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細血管的通透性。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小，當分子半徑增大至3nm時，其透過速度變得極慢。大多數(shù)藥物通過被動擴散透過毛細血管壁，小分子的水溶性藥物分子可以從毛細血管的膜孔中透出（即微孔途徑），脂溶性藥物還可擴散通過血管的內(nèi)皮細胞（即類脂途徑）。組織內(nèi)毛細動脈端與毛細靜脈端之間存在流體靜壓差，水溶性藥物可以順壓差進入血管內(nèi)皮細胞間隙和淋巴液。（二）藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力許多藥物能夠與血漿蛋白、組織蛋白或體內(nèi)大分子物質(zhì)如DNA反應，生成藥物大分子。生成藥

8、物一蛋白質(zhì)復合物的過程通常稱為藥物一蛋白結(jié)合。進入血液的藥物，一部分在血液中呈非結(jié)合的游離型狀態(tài)存在，一部分與血漿蛋白成為結(jié)合型藥物。1.蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布藥物與蛋白質(zhì)之類高分子物質(zhì)結(jié)合后，不能透過血管壁向組織轉(zhuǎn)運，不能由腎小球濾過，不能經(jīng)肝代謝。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運，并在作用部位發(fā)揮藥理作用，并進行代謝和排泄。故藥物轉(zhuǎn)運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結(jié)合的程度有關。2.蛋白結(jié)合與藥效藥物與血漿蛋白可逆性結(jié)合，是藥物在血漿中的一種貯存形式，能降低物的分布與消除，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和維持一定的時間，不致因很快消除而作用短暫。毒性作用

9、較大的藥物與血漿蛋白結(jié)合可起到減毒和保護機體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，藥理作用將受到顯著影響。特別是臨床要求迅速起效的磺胺類和抗生素，形成蛋白結(jié)合物往往會降低抗菌效力。3.影響蛋白結(jié)合的因素藥物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與下列因素有關：（1）動物種屬差異（2）性別差異（3）生理和病理狀態(tài)（三）藥物的粒化性質(zhì)與透過生物膜的能力藥物透過血管壁進入細胞外液后，還必須通過細胞膜，才能進入細胞內(nèi)。進入細胞后還要通過細胞內(nèi)的超微結(jié)構，如線粒體、細胞核的外膜，這些膜統(tǒng)稱生物膜。藥物穿透進入細胞內(nèi)的情況與其由胃腸道吸收相似，存在經(jīng)細胞脂

10、質(zhì)雙分子層擴散和經(jīng)細胞膜微孔透入兩種途徑。水溶性的小分子和離子通過細胞膜微孔擴散進去，脂溶性的分子穿過膜的類脂雙分子層。藥物以被動擴散方式轉(zhuǎn)運，一般只有非離子型部分易于透過細胞膜。其透入速度取決于藥物的油/水分配系數(shù)、解離度以及膜兩側(cè)藥物的濃度差。（四）藥物與組織的親和力藥物在體內(nèi)的選擇性分布，除決定于生物膜的轉(zhuǎn)運特性外，不同組織對藥物親和力的不同也是重要原因之一。在體內(nèi)與藥物結(jié)合的物質(zhì)，除血漿蛋白外，其他組織細胞內(nèi)存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖類等高分子物質(zhì)，亦能與藥物發(fā)生非特異性結(jié)合。這種結(jié)合與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。一般組織結(jié)合是可逆的，藥物在組織與血液間仍保持著動態(tài)平衡關

11、系。（五）藥物相互作用對分布的影響藥物與蛋白結(jié)合絕大部分是非特異性的，在某些藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合點上，可能存在競爭作用。由于只有游離型藥物發(fā)揮藥理作用，因此對于一些結(jié)合率高的藥物，與另一種與其競爭使結(jié)合率下降的藥物合用，則會使游離型藥物大量增加，引起該藥的分布容積、半衰期、腎清除率、受體結(jié)合量等一系列改變，最終導致藥效的改變和不良反應的產(chǎn)生。一般來講，蛋白結(jié)合率高的藥物對置換作用敏感。但只有當藥物大部分分布在血漿中（不在組織），這種置換作用才可能顯著增加游離藥物濃度，所以只有低分布容積高結(jié)合率的藥物才受影響。三、淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運血液循環(huán)與淋巴循環(huán)構成體循環(huán)，由于血流速度比淋巴流速快200500倍，故

12、藥物主要通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運。但藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，有時也是十分重要的：某些特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運必須依賴淋巴系統(tǒng)；當傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運；淋巴循環(huán)可使藥物不通過肝臟從而避免首過作用。四、腦內(nèi)分布在血液與腦組織之間存在屏障作用，稱為血-腦脊液屏障，其功能在于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其具有更加穩(wěn)定的化學環(huán)境。當血腦脊液屏障受到破壞時，其通透性大為增加。藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運以被動擴散為主，即膜擴散速度為限速因素，取決于該藥物在pH7.4時的分配系數(shù)和解離度。在體液pH7.4環(huán)境下，解離度小的藥物從血液向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運極快，并在腦脊液、腦內(nèi)和血液之間迅速達到平衡。相反，油/水分配系數(shù)接近，解離度大的藥物，則極難進入腦脊液和腦內(nèi)，轉(zhuǎn)運速度也很慢，濃度遠遠低于它在血液中的水平。另外，一些身體必需物質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸