端粒酶和神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)展

1、端粒酶和神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)展近年研究發(fā)現(xiàn)人體絕大多數(shù)的惡性腫瘤細(xì)胞呈端粒酶陽性，而人體正常細(xì)胞卻為陰性，其中以神經(jīng)母細(xì)胞瘤檢出陽性率為最高，提示端粒酶可作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的檢測重要標(biāo)志。本文綜述端粒酶在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展，并從端粒和端粒酶有關(guān)基礎(chǔ)知識著手探討它們在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷和預(yù)后的作用，以及端粒酶抑制劑作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療藥物的意義和前景。一、端粒和端粒酶端粒是真核生物線性染色體末端一種特殊的異質(zhì)化結(jié)構(gòu)，人和各種脊椎動物的端粒DNAff歹1者B是(5'-TTACCC-3)n。對染色體末端限制性片斷TRFS的分析，能得到一個細(xì)胞群體端粒的平均長度，在人生殖細(xì)胞中為1215Kpbx

2、端粒給染色體末端提供了保護(hù)，防止染色體互相融合、重組以及一些外切酶、連接酶、DN豳傷等因子的作用1.20端粒還參與染色體在核內(nèi)的定位以及基因的表達(dá)調(diào)控，跟細(xì)胞的壽命控制有著密切聯(lián)系。染色體末端的逐漸丟失會導(dǎo)致細(xì)胞最終退出周期。但是隨著細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)行。端粒長度會逐漸縮短，通過FRF的析，發(fā)現(xiàn)正常細(xì)胞每年約丟失1540bp的端粒序列，當(dāng)端?？s短到一定程度，即不能維護(hù)染色體的穩(wěn)定，細(xì)胞最終死亡，故端粒的長度與細(xì)胞所能分裂的次數(shù)直接相關(guān)。端粒序列的正確性對其功能是必須的，端粒結(jié)合蛋白對于端粒的功能也極其重要，它們參與了端粒特定結(jié)構(gòu)的形成，長度的調(diào)節(jié)及基因的表達(dá)2.3。端粒長度的維持需要端粒酶的激活

3、，端粒酶是一種核糖核蛋白復(fù)合體，它有別于一般的DNA5合酶，是一種專一的逆轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNAS分為模板從頭合成端粒以補(bǔ)償細(xì)胞分裂時(shí)染色體末端的縮短。從而有效地維持細(xì)胞分裂3.4。正常人體細(xì)胞中沒有端粒酶的活力，而在腫瘤細(xì)胞中端粒酶卻特異性地表達(dá)，以維持惡性腫瘤細(xì)胞惡性生長。人類端粒酶的調(diào)控基因可能位于3號染色體，是一種抑癌基因5。二、“端粒學(xué)說”和細(xì)胞永生化端粒學(xué)說認(rèn)為，在細(xì)胞有絲分裂過程中，伴隨著部分端粒序列丟失，端粒長度縮短，當(dāng)端?？s短到一定長度，可能觸發(fā)某種信號，使細(xì)胞進(jìn)入M1期，此時(shí)細(xì)胞不再分裂并出現(xiàn)老化。如果細(xì)胞被病毒轉(zhuǎn)化，或者某些抑癌基因如P5&RB等的突變，細(xì)胞越過

4、M1期繼續(xù)分裂，端粒繼續(xù)縮短，最終將到達(dá)另一危機(jī)點(diǎn)M2,此時(shí)染色體出現(xiàn)各種異常形態(tài)，細(xì)胞中某些端粒由于太短而失去功能，于是細(xì)胞死亡。但有極少數(shù)細(xì)胞在此階段激活了端粒酶，端粒功能得以恢復(fù)，染色體形態(tài)得到穩(wěn)定，從而逃避M2危機(jī)，獲得永生化6。“端粒學(xué)說”已為越來越多的研究結(jié)果所證明7。三、端粒酶與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究端粒酶與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的關(guān)系尤為人們關(guān)注。1997年Shay等8發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤94說端粒酶陽性。Hiyama發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤100溫端粒酶陰性。從而提示端粒酶是神經(jīng)母細(xì)胞瘤重要的腫瘤標(biāo)志物，可鑒別良惡性腫瘤，輔助神經(jīng)母細(xì)胞瘤的早期診斷。臨床上也發(fā)現(xiàn)端粒酶的活力與神經(jīng)母細(xì)胞瘤病灶大小、

5、惡性程度及手術(shù)后情況有關(guān)。Yokoyama9發(fā)現(xiàn)末經(jīng)任何治療的神經(jīng)母細(xì)胞瘤76例，其中16例端粒酶高表達(dá)，預(yù)后較差，60例端粒酶低表達(dá)，預(yù)后較好。端粒酶的激活究竟是在月中瘤發(fā)生的哪個階段，現(xiàn)在不十分清楚，通過對TRFS的分析，大部分神經(jīng)母細(xì)胞瘤的端粒都較短，說明神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞經(jīng)歷了比一般細(xì)胞更多的有絲分裂次數(shù)，端粒酶陽性率隨神經(jīng)母細(xì)胞瘤的發(fā)展過程而升高。臨床上也發(fā)現(xiàn)后期神經(jīng)母細(xì)胞瘤的端粒酶陽性率高于早期腫瘤細(xì)胞，說明端粒酶的激活可在神經(jīng)母細(xì)胞瘤的后期。特殊IV期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤恰恰是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的后期，但它的自愈性較高。經(jīng)檢測及動態(tài)觀察端粒酶的活性，未發(fā)現(xiàn)端粒酶的激活。從而提示端粒酶的失活是神

6、經(jīng)母細(xì)胞瘤自然消退的重要機(jī)制。端粒酶的激活與某些抑癌基因如P5&Rb突變有關(guān)，提示端粒酶和P5&Rb聯(lián)合監(jiān)測可提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。綜合以上結(jié)果可看出，端粒酶對神經(jīng)母細(xì)胞瘤早期診斷、鑒別良惡性、判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療有重要作用9。四、端粒酶與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療既然端粒酶與神經(jīng)母細(xì)胞瘤密切相關(guān)，與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后密切相關(guān)，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤無限增殖所必需，為此人們提出了三種策略治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤：端粒酶抑制劑，已有報(bào)道10利用一些已知的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如ddGA2T等導(dǎo)致神經(jīng)母細(xì)胞瘤端粒的縮短；端粒酶組分的抑制藥物，端粒酶蛋白組分是維持端粒酶結(jié)構(gòu)功能所必需的物質(zhì)，抑制此類蛋白合成導(dǎo)致端粒

7、酶失效11;基因治療是目前最為看好的治療手段，主要通過設(shè)計(jì)各種方案消除引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的端粒酶基因的表達(dá)12。端粒酶與腫瘤細(xì)胞的分化有關(guān)，端粒酶失活將誘導(dǎo)細(xì)胞分化，神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化成熟為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，可能與端粒酶失活有關(guān)，從而開創(chuàng)了誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化治療的新紀(jì)元13，14。五、展望端粒酶已成為當(dāng)今最引人注目的腫瘤研究新領(lǐng)域，它與神經(jīng)母細(xì)胞瘤的研究越來越深入，它的研究對神經(jīng)母細(xì)胞瘤診斷，特別是預(yù)后判斷有著不可估量的作用。但是迄今為止還沒有分離到端粒酶的蛋白組分，且端粒酶在正常生殖細(xì)胞是合理存在的，應(yīng)用端粒酶抑制劑和基因治療是否會帶來不利影響仍須進(jìn)一步研究15。相信不久的將來，隨著對端粒酶動力學(xué)

8、、端粒酶的分子結(jié)構(gòu)及功能、端粒酶的調(diào)控基因和調(diào)控機(jī)制的研究深入，將對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷及治療產(chǎn)生重大影響，最終為攻克根治神經(jīng)母細(xì)胞瘤奠定基礎(chǔ)。參考文獻(xiàn)1BlackburnEH.Structureandfunctionoftelomeres.Nature，1991,350:569.2CollinsK.Structureandfunctionoftelomerase.CurrOpinCellBiol，1996,8(3):374.3GreiderCW，BlackburnEH.Telomeres,telomeraseandcancer.SciAm，1996，274(2):92.4ShayJW，Wrig

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