脂聯(lián)素與胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的探討

1、脂聯(lián)素與胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的探討內(nèi)容導(dǎo)讀：癥,據(jù)報道DM合并CHD者高達72.3,約50T2DM患者在診斷時已有CHD。而且DM本身又加速CHD的發(fā)展,2001年美國國家成人膽固醇教育計劃第三次報告(NCEP-ATP)明確提出“DM是CHD等危癥”。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2001年組織對京、津、滬、渝4城市10家醫(yī)院住院DM患者并發(fā)癥患病率調(diào)查,合并各種心血管并發(fā)癥者高達93,其中高血壓占41.8、 背景與目的:近年來,隨著世界各國社會經(jīng)濟的發(fā)展和居民生活水平的提高,糖尿病(diabetesmellitus,DM)的發(fā)病率及患病率逐年升高,而DM患者中有95是2型糖尿病(type2dia

2、betesmellitus,T2DM),DM及其心、腦血管合并癥/并發(fā)癥成為威脅人類健康的重大社會問題,引起各國政府、衛(wèi)生部分以及廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注和重視。近20年來,我國DM患病率明顯增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,DM患病率為0.67。1994年全國19省市21萬人的調(diào)查顯示,2564歲年齡段DM的患病率為2.5,糖調(diào)節(jié)受損(impairedglucoseregulation,IGR)為3.2,比1980年增加了近3倍。2002年調(diào)查了DM的流行情況,在18歲以上的人口中,DM患病率為2.6,我國DM患病率在過去20年中上升了4倍。據(jù)國際糖尿病同盟(IDF)估

3、計,中國DM患病人數(shù)仍在快速增長,2007年約為3980萬,2025年預(yù)計將達到5930萬。冠心病(coronaryheartdisease,CHD)是DM的主要大血管合并癥,據(jù)報道DM合并CHD者高達72.3,約50T2DM患者在診斷時已有CHD。而且DM本身又加速CHD的發(fā)展,2001年美國國家成人膽固醇教育計劃第三次報告(NCEP-ATP)明確提出“DM是CHD等危癥”。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2001年組織對京、津、滬、渝4城市10家醫(yī)院住院DM患者并發(fā)癥患病率調(diào)查,合并各種心血管并發(fā)癥者高達93,其中高血壓占41.8、CHD占25.1、腦血管病占17.3,約80的DM患者死于心血管并發(fā)

4、癥,其中75死于CHD,為非DM人群的24倍。因此從某種意義上講,對DM的防治,自始至終其主要目的就是盡可能地預(yù)防和延緩CHD的發(fā)生,從而降低DM患者CHD死亡率。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoho各種并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。目前已經(jīng)有更多的研究表明,固然嚴格控制血糖可以明顯的降低眼睛、神經(jīng)、腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率,但是不能阻擋并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展,尤其是心、腦血管并發(fā)癥,這就預(yù)示著除了高血糖之外還有別的因素在侵蝕著DM患者的身體。IR的患者,大多數(shù)是肥胖者。近年來的研究證實,肥胖與IR是一對難舍難分的孿生姊妹。肥胖 licfattyliverdisease,NAFLD)是一種除外酒精和其它明確的損

5、肝因素所致的、以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯母闻K病變,單純性脂肪肝及其演變的脂肪性肝炎和肝硬化。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變,近年來NAFLD已成為我國常見的慢性肝病之一。NAFLD與代謝綜合征(metabolicsyndrome,MS)關(guān)系十分密切,2003年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(AACE)甚至將NAFLD列為MS的診斷條件之一。NAFLD不但與胰島素抵抗(insulinresistance,IR)綜合征相伴,也是IR的早期標志。假如把NAFLD的防治意義提高到預(yù)防IR早期形成的高度,定會把IR綜合征及其相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展推遲。IR是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降,即正常

6、劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。IR與十余種代謝疾病有關(guān),這些疾病包括:中心性肥胖、糖代謝異常、T2DM、脂代謝紊亂(高甘油三酯血癥和/或高密度脂蛋白降低)、高血壓、微量白蛋白尿、CHD、NAFLD等,IR是這些疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)。人們把這些以IR為基礎(chǔ)的各種疾病的總和,稱為IR綜合征。隨著對IR研究的不斷深入,人們逐漸熟悉到IR不但是DM的重要發(fā)病機制,而且也是發(fā)生DM各種并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。目前已經(jīng)有更多的研究表明,固然嚴格控制血糖可以明顯的降低眼睛、神經(jīng)、腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率,但是不能阻擋并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展,尤其是心、腦血管并發(fā)癥,這就預(yù)示著除了高血糖之外還有別的因素在侵蝕著D

7、M患者的身體。IR的患者,大多數(shù)是肥胖者。近年來的研究證實,肥胖與IR是一對難舍難分的孿生姊妹。肥胖者,體內(nèi)的脂肪細胞會分泌很多新的激素,如脂聯(lián)素、抵抗素和瘦素等,這些激素干擾了細胞上的胰島素受體及受體后一系列反應(yīng),影響對胰島素的敏感性。同時,IR又會使人體產(chǎn)生高胰島素血癥,高胰島素血癥又反過來引起肥胖。脂聯(lián)素是 一種新的脂肪細胞特異性蛋白,因其具有對DM組織的保護作用,成為目前的研究熱門。固然它在循環(huán)中的濃度較高,但它在肥胖患者體內(nèi)的水平卻低于消瘦者。除了與肥胖呈負相關(guān)外,在IR和T2DM中,脂聯(lián)素水平也降低。內(nèi)臟性肥胖是脂聯(lián)素水平下降的獨立的預(yù)告器。因此,MS的諸多特點都與脂聯(lián)素呈負相關(guān)。

8、脂聯(lián)素水平的下降似乎先于T2DM的發(fā)展。給予脂聯(lián)素后,血糖水平降低和胰島素敏感性(insulinsensitivity,IS)增高。動物模型顯示脂聯(lián)素表達減少與一定程度的IR相關(guān),這說明低脂聯(lián)素血癥在IR中的作用。研究證實脂聯(lián)素可加速脂肪酸氧化,促進糖轉(zhuǎn)運及降低肝糖輸出,這些是脂聯(lián)素提高IS的主要機制。血漿脂聯(lián)素水平在CHD及其他大血管病變中明顯降低,與心血管病變密切相關(guān)。脂聯(lián)素可降低腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-,TNF-)刺激的黏附分子的表達,抑制外周單核細胞的生長和炎癥因子的釋放,具有保護內(nèi)皮、抗炎、抗動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的功能。致

9、炎性的細胞因子,特別是TNF-反過來可以降低脂聯(lián)素水平。脂聯(lián)素還可能是一種胰島素的增敏劑,有望成為一種新的治療IR的藥物。二甲雙胍之所以能在諸多降糖藥物中脫穎而出,完全得益于其全面的功效以及良好的安全性。第一,二甲雙胍的降糖作用不是靠刺激胰島素分泌,而是通過改善IR,增加機體對葡萄糖的利用、抑制肝糖原的產(chǎn)生來完成的。它不會加重胰島細胞的負擔(dān),也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。第二,二甲雙胍的降糖效果非常理想。第三,與其他降糖藥物相比,二甲雙胍在降糖的同時可有效控制體重。第四,具有心血管保護作用,二甲雙胍是目前惟一有證據(jù)表明可以降低T2DM患者心血管并發(fā)癥的降糖藥物。有研究證實,二甲雙胍除了能降低42的D

10、M相關(guān)死亡外,還可降低39的心肌梗死風(fēng)險和41的腦卒中風(fēng)險。第五,二甲雙胍價格低廉,具有良好的性價比。T2。采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理,多樣本均數(shù)比較用單因素方差分析(one-wayANOVA),各組間的兩兩比較用最小明顯差法(LSD)分析,相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析,P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。二、二甲雙胍對T2DM患者脂聯(lián)素及AS的影響。140例T2DM患者,年齡3上一頁12345678下一頁 DM患者發(fā)生AS的機制與IR密切相關(guān),NAFLD是IR的早期標志,而脂聯(lián)素具有拮抗IR的作用,二甲雙胍能夠改善IR。本研究探討二甲雙胍是否可以通過改善IR來預(yù)防T2DM患

11、者AS的發(fā)生發(fā)展,二甲雙胍改善IR的機制是否與增加脂聯(lián)素的表達有關(guān),以及T2DM合并NAFLD患者血清脂聯(lián)素與IR的關(guān)系。深入了解脂聯(lián)素的作用機制,將對闡明與IR相關(guān)疾病的發(fā)病機制和脂聯(lián)素作為肥胖、心血管疾病、DM之間紐帶的確切機制提供理論依據(jù),為與IR相關(guān)疾病的防治提供新的思路。方法:一、二甲雙胍對DM大鼠脂聯(lián)素的影響。用鏈脲佐菌素(STZ)和高熱量飼料建立DM大鼠模型,并給予二甲雙胍治療,分為DM對照組(DM組)、二甲雙胍低劑量組(Met-L,100mg.kg-1.d-1)、二甲雙胍高劑量組(Met-H,156mg.kg-1.d-1),以健康SD大鼠作為正常對照組(NC組)。二甲雙胍治療4

12、周后,正法|語文教學(xué)論文|大鼠,腹主動脈取血,測定空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血清空腹胰島素(FINS)、TNF-、脂聯(lián)素;胰島素抵抗程度判定使用HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)表示,HOMA-IR=FBGFINS/22.5;取腎周脂肪組織,用RT-PCR測定脂肪組織中的TNF-和脂聯(lián)素的表達,UVP-GDS8000凝膠成像分析系統(tǒng)掃描圖像并測定電泳條帶的灰度,以目的基因(脂聯(lián)素、TNF-)與內(nèi)參(-actin)電泳條帶灰度值的比值作數(shù)據(jù)分析。對大鼠的主動脈進行油紅染色,觀察動脈的變化。采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理,多樣本均數(shù)比較用單因素方差分

13、析(one-wayANOVA),各組間的兩兩比較用最小明顯差法(LSD)分析,相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析,P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。二、二甲雙胍對T2DM患者脂聯(lián)素及AS的影響。140例T2DM患者,年齡3SS12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,非正態(tài)分布的資料進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后分析。組間比較用成組t檢驗,配對設(shè)計用配對t檢驗;相關(guān)性分析用longistic多元回歸分析。三、T2DM合并NAFLD患者脂聯(lián)素與IR關(guān)系的研究。選取30例T2DM合并NAFLD患者、30例T2DM無脂肪肝患者和30例健康志愿者作為對照(NC)組,測定身高、體重、腰圍、臀圍、血壓、FBG、血 DL-C水平有所升高

14、(P0.05),非二甲雙胍組的BMI、HOMA-IR、HDL-C和CC-IMT有變化趨勢,但差異不明顯(P0.05);兩組脂聯(lián)素均明顯升高(P0.05)。強化代謝控制后,二甲雙胍組的HOMA-IR和CC-IMT均較非二甲雙胍組低(P0.05);二甲雙胍組的脂聯(lián)素較非二甲雙胍組高(P0.05)。相關(guān)性分析顯示,CC-IMT與BM(Ir=0.489,P0.05)、TC(r=0.429,P0.05)、LDL-C(r=0.426,P0.05)、HOMA-IR(r=0.428,P0.05)正相關(guān),與脂聯(lián)素呈負相關(guān)(r=-0.485,P0.05)。三、T2DM合并NAFLD患者脂聯(lián)素與IR關(guān)系的研究。T2

15、DM合并NAFLD組與T2DM無脂肪肝組患者BMI、WHR、SBP、DBP、FBG、FINS、TG、TC、HOMA-IR均高于NC組(P0.05);T2DM合并NAFLD組BMI、WHR、FINS、TG、HOMA-IR高于T2DM無脂肪肝組(P0.05),而SBP、DBP、FBG、TC與T2DM無脂肪肝組無差異(P0.05)。T2DM合并NAFLD組與T2DM無脂肪肝組血清脂聯(lián)素低于NC組(P0.05),T2DM合并NAFLD組血清脂聯(lián)素較T2DM無脂肪肝組更低(P0.05)。logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示,BMI、WHR、TG、脂聯(lián)素與T2DM合并NAFLD發(fā)生IR密切相關(guān),脂聯(lián)素與

16、T2DM合并NAFLD發(fā)生IR相關(guān)性更為密切(OR值=3.59,P0.01)。結(jié)論:一、二甲雙胍的治療改善IR的同時,也增加了血清和組織中脂聯(lián)素的表達,二甲雙胍改善IR的機制之一可能是通過增加脂聯(lián)素的表達而獲益。二、二甲雙胍可以降低T2DM患者的CC-IMT,可以預(yù)防T2DM患者發(fā)生AS。血清脂聯(lián)素濃度與CC-IMT具有明顯的負相關(guān)性,脂聯(lián)素的抗IR和抗AS作用明顯。三、T2D響53-66引言53對象與方法53-56結(jié)果56-57討論57-63參考文獻63-66（四）第三部分：2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者脂聯(lián)素與胰島素抵抗關(guān)系的研究66-73引言66對象與方法66-67結(jié)果67-68討論68-71參考文獻71-73（五）結(jié)論73-74四、個人簡歷74-76五、附錄76-78六、致謝78上一頁12345678 M合并NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平降低,并與IR密切相關(guān),脂聯(lián)素可能在T2DM患者的NAFLD發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用?！娟P(guān)鍵詞】：脂聯(lián)素2型糖尿病二甲雙胍胰島素抵抗動脈粥樣硬化非酒精性脂肪肝【論文提綱】： 一、摘要6-19 （一）中文摘要6-12 （二）英文摘要12-19 二、文獻綜述19-33 （一）綜述19-28 （二）參考文獻28-33 三、正文33-74 （一）前言33-36 （二）第一部分：二甲雙胍