白細(xì)胞濾器在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應(yīng)用

1、    白細(xì)胞濾器在體外循環(huán)心臟手術(shù)中的應(yīng)用            作者：郭珊，王中時(shí)間：2007-11-22 12:25:00                     【關(guān)鍵詞】  體外循環(huán)；白細(xì)胞濾器心臟手術(shù)已成為普遍開展的醫(yī)

2、療技術(shù)，體外循環(huán)（Extracorporeal circulation,ECC）使心臟手術(shù)得以安全實(shí)施，但ECC所引起的炎性反應(yīng)一直困擾著臨床醫(yī)師，這種反應(yīng)可導(dǎo)致主要器官損傷，嚴(yán)重者可影響心臟手術(shù)效果，造成心臟術(shù)后并發(fā)癥和死亡。在ECC誘發(fā)的炎性反應(yīng)中，激活的白細(xì)胞起著非常重要的作用，白細(xì)胞激活是造成ECC損傷的原因之一，因而在ECC中使用白細(xì)胞濾器可能會減輕炎性反應(yīng)所造成的機(jī)體損傷，改善術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸1-2。近年來，ECC期間白細(xì)胞濾除得到普遍重視，學(xué)者們進(jìn)行了大量的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，成為臨床研究的熱點(diǎn)之一。1  ECC心臟手術(shù)中白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷   

3、 ECC期間，血液與人工界面的接觸對中性粒細(xì)胞構(gòu)成異常刺激。激活的中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用可嚴(yán)重影響組織功能。中性粒細(xì)胞表面表達(dá)的選擇素（L-section）和整合素（如CD11/CD18）將黏附分子（如細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1，ICAM-1）黏附在內(nèi)皮細(xì)胞膜表面和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（VLA整合素家族）上，中性粒細(xì)胞隨之通過極其復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制透過內(nèi)膜向間質(zhì)遷移，這種遷移損傷內(nèi)皮細(xì)胞支架，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間連接帶，使內(nèi)皮細(xì)胞的完整性喪失，引起組織損傷3。雖然中性粒細(xì)胞有保護(hù)機(jī)體不受病原侵害的作用，但異常的免疫反應(yīng)可造成免疫紊亂。    ECC心臟手術(shù)過程中，骨髓中成

4、熟的中性粒細(xì)胞快速釋放入血，與循環(huán)中的中性粒細(xì)胞共同被激活，造成包括全身炎性反應(yīng)綜合征在內(nèi)的術(shù)后并發(fā)癥。盡管ECC期間中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)由于黏附于血管壁、向組織內(nèi)遷移和血液稀釋等因素而降低，但ECC激活的細(xì)胞因子誘發(fā)骨髓中的中性粒細(xì)胞釋放入血及中性粒細(xì)胞從血管壁的脫落（中性粒細(xì)胞脫邊現(xiàn)象）造成ECC結(jié)束后早期中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加。ECC期間中性粒細(xì)胞被激活的主要原因是血液與人工界面的接觸和主動脈開放后的再灌注4。中性粒細(xì)胞髓過氧化物酶可將過氧化氫轉(zhuǎn)化為自由基，氧自由基和活性氧中介物可以啟動彈性蛋白酶的功能，通過損傷彈性蛋白酶抑制物-1-抗蛋白酶而破壞內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能5。激活的中性粒細(xì)胞通過彈性蛋白

5、酶的活動損傷內(nèi)皮基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞間連接（鈣黏附分子），這種損傷因再灌注期間生成的自由基的存在而不受蛋白酶抑制物的抑制，另外，中性粒細(xì)胞分泌的溶菌酶亦可以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2  ECC中白細(xì)胞濾除概念的引進(jìn)    既往對ECC和缺血再灌注期間白細(xì)胞對機(jī)體的損傷進(jìn)行了大量研究，并采用皮質(zhì)激素、抗氧化劑和單克隆抗體等措施以減輕過量聚集的中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的病理性損傷，此外，技術(shù)上的改良，如使用肝素涂抹ECC管道、降低再灌注期間的氧分壓等都進(jìn)行了臨床實(shí)踐，這些措施都有一定效果，但沒有取得顯著的臨床突破。    Fleming和Wright最先

6、提出白細(xì)胞濾除的概念6-7。Diepenhorst等報(bào)道使用脫脂藥棉制成的白細(xì)胞濾器，用來濾除紅細(xì)胞懸液和全血中的白細(xì)胞，但這種濾器阻力很大，需要很高的壓力8。以后用纖維素做濾器材料，而纖維素價(jià)格較高，且可激活補(bǔ)體系統(tǒng)。再后來滌綸濾器問世，這種濾器阻力低，血流快，廣泛用于血庫和床旁輸血。白細(xì)胞濾器在上世紀(jì)90年代被引入心臟外科領(lǐng)域，ECC中使用白細(xì)胞濾器的思路是早期排除體內(nèi)的中性粒細(xì)胞，以預(yù)防上述白細(xì)胞對機(jī)體的損傷9。3  ECC環(huán)路中不同部位的白細(xì)胞濾除3.1  動脈路白細(xì)胞濾器 上世紀(jì)90年代初，用于動脈路的白細(xì)胞濾器（Leukoguard LG6，Pall

7、Biomedical，NY，USA）最先應(yīng)用于ECC。報(bào)道可減少70%的激活白細(xì)胞10，濾器在濾除白細(xì)胞時(shí)淋巴細(xì)胞和血小板不受影響，通過對一些細(xì)胞表面標(biāo)志物如CD11b/CD18、CD45RO等物質(zhì)的測定顯示，濾器只濾除激活的白細(xì)胞11。臨床研究獲得的資料顯示ECC期間對白細(xì)胞進(jìn)行濾除可改善臨床轉(zhuǎn)歸，Patel等在一項(xiàng)大樣本的瓣膜手術(shù)臨床研究中證實(shí)應(yīng)用白細(xì)胞濾器可改善術(shù)后肺功能，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU滯留時(shí)間及住院時(shí)間12。Johnson和Ohto的研究也都證實(shí)白細(xì)胞濾除明顯改善術(shù)后肺功能，縮短ICU機(jī)械通氣時(shí)間13-14。Karaiskos等在患有慢性阻塞性肺疾患（COPD）接受ECC心臟

8、手術(shù)的患者應(yīng)用白細(xì)胞濾器，結(jié)果顯示白細(xì)胞濾器起到保護(hù)肺功能的作用15。但也有報(bào)道對白細(xì)胞濾器的效果提出質(zhì)疑，Mair等對40例接受冠狀動脈旁路移植術(shù)患者進(jìn)行的研究顯示，白細(xì)胞濾器組與標(biāo)準(zhǔn)動脈微栓濾器組相比（PALL-IG-6比AV-6），PaCO2、C反應(yīng)蛋白、CK-MB和肌鈣蛋白均無顯著差異16。倪虹等的研究也認(rèn)為動脈路白細(xì)胞濾器對術(shù)后肺功能沒有明顯保護(hù)作用17。也有學(xué)者認(rèn)為ECC心臟手術(shù)白細(xì)胞激活是機(jī)體正常免疫反應(yīng)，應(yīng)用白細(xì)胞濾器可能會削弱患者的免疫反應(yīng)，造成圍術(shù)期感染發(fā)生，從免疫學(xué)觀點(diǎn)來看，沒有足夠證據(jù)證明白細(xì)胞濾除有利于臨床預(yù)后18。由于各研究的ECC管理及外科手術(shù)技術(shù)各不相同，很難對

9、這些臨床研究進(jìn)行對比。目前較為一致的看法是當(dāng)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間超過90 min時(shí)，白細(xì)胞濾除的臨床效果（如肺功能的改善等）與轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間呈正相關(guān)，即轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間越長，白細(xì)胞濾除的臨床益處越為顯著10，18。3.2  靜脈路白細(xì)胞濾器 Gu等的研究顯示因靜脈管路血液流速低，在此處進(jìn)行白細(xì)胞濾除可能效果更好，該研究證實(shí)靜脈管路白細(xì)胞濾器可以減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及IL-8濃度19。他們的后續(xù)研究顯示靜脈管路白細(xì)胞濾器可以有效濾除活性白細(xì)胞11。近期的一項(xiàng)研究提示在血流速度慢、濾器進(jìn)出口壓力差值小的部位進(jìn)行白細(xì)胞濾除可減少白細(xì)胞破壞，降低彈性蛋白酶釋放20。3.3  血液心肌保護(hù)液白細(xì)胞濾器

10、 缺血-再灌注損傷的病因?qū)W主要是氧化應(yīng)激和白細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮完整性的破壞。有很多證據(jù)支持在血液心肌保護(hù)液灌注管路使用白細(xì)胞濾器可減輕心肌損傷，改善心臟功能21。Sawa等的研究顯示對血液心肌保護(hù)液進(jìn)行白細(xì)胞濾除可降低CK-MB濃度，減輕氧化損傷，減少術(shù)后正性肌力藥的用量22。Ichihara等的研究證實(shí)與對照組相比，白細(xì)胞濾器組過氧化脂類、彈性蛋白酶和CK-MB的數(shù)值均降低23。Hayashi和Roth等的研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞濾器組冠狀靜脈竇血漿丙二醛（MDA）水平較對照組明顯降低，從而推斷白細(xì)胞濾器的應(yīng)用可明顯減輕氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞的損傷程度24-25。心肌保護(hù)液管路的白細(xì)胞濾器設(shè)計(jì)流量一

11、般低于500 ml/min。3.4  回收血液及機(jī)器余血白細(xì)胞濾除  心包腔及術(shù)后胸腔引流管回收血液中的白細(xì)胞濾除是另一個(gè)值得探討的問題，未經(jīng)處理的吸引血液中混有大量的組織碎片、可溶性因子如炎性細(xì)胞因子和激活的白細(xì)胞，對其進(jìn)行白細(xì)胞濾除很有必要。Gu等將濾除了白細(xì)胞的機(jī)器余血回輸，發(fā)現(xiàn)可改善術(shù)后肺氣體交換功能26。4  白細(xì)胞濾器應(yīng)用策略和時(shí)機(jī)    引起ECC炎性反應(yīng)的機(jī)制較為復(fù)雜，目前的觀點(diǎn)是減輕炎性反應(yīng)對機(jī)體的損傷不應(yīng)該只通過針對某一致病因素的病理機(jī)制進(jìn)行干預(yù)來達(dá)到，推薦綜合采用針對各個(gè)致病環(huán)節(jié)的措施以達(dá)到改善臨床轉(zhuǎn)歸

12、的目的。Matheis等報(bào)道單純使用肝素化管道對臨床預(yù)后無明顯影響，炎性介質(zhì)水平降低也不明顯，而在使用肝素化管道的同時(shí)結(jié)合使用白細(xì)胞濾器，則臨床預(yù)后較單純使用這兩種方法有明顯改善27。Olivencia-Yurvati等對冠狀動脈旁路移植術(shù)ECC期間聯(lián)合使用白細(xì)胞濾器和抑肽酶與單純使用抑肽酶兩種方法進(jìn)行了對比，結(jié)果表明聯(lián)合使用可以明顯減少術(shù)后房顫的發(fā)生率28。    白細(xì)胞濾器的應(yīng)用時(shí)機(jī)也是影響其使用效果的一個(gè)重要因素27。研究結(jié)果顯示白細(xì)胞濾器的濾過效果隨時(shí)間延長而降低29。如果ECC全程使用白細(xì)胞濾器，那么在主動脈開放時(shí)白細(xì)胞濾器  

13、60; 的效果有可能降低到不足以濾除影響臨床轉(zhuǎn)歸的激活白細(xì)胞，此時(shí)就應(yīng)該考慮在再灌注之前更換一次白細(xì)胞濾器。較為實(shí)用的方法是轉(zhuǎn)流期間先使用普通動脈微栓濾器，同時(shí)并聯(lián)一個(gè)白細(xì)胞濾器，在再灌注期間鉗閉普通微栓濾器通路，開放白細(xì)胞濾器通路，這樣也避免了積聚在濾器中的白細(xì)胞釋放可溶性物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)造成組織損傷。5  結(jié)論    白細(xì)胞濾器為臨床防治ECC炎性反應(yīng)提供了一個(gè)有力的措施，雖然其臨床應(yīng)用效果尚存有爭議，是否增加圍手術(shù)期感染的風(fēng)險(xiǎn)也有待證實(shí)18，但多數(shù)研究人員認(rèn)為白細(xì)胞濾器有較為明確的作用，應(yīng)該逐漸在臨床推廣使用，對其使用的時(shí)機(jī)和使用的位置以及結(jié)

14、合其它措施的策略尚需進(jìn)行更多的研究。【參考文獻(xiàn)】  1Fabbri A, Manfredi J, Piccin C,et al. Systemic Leukocyte filtration during cardiopulmonary bypass J. Perfusion, 2001, 16(suppl): 11-18.2Chen YF, Tsai WC, Lin CC, et al. Leukocyte depletion attenuates expression of neutrophil adhesion molecules during cardiopulmonary b

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