韋格納肉芽腫(依據(jù)2011年衛(wèi)生部指南完成)課件

1、韋格納肉芽腫張立春概 述 韋格納肉芽腫(Wegeners granulomatosis，WG)是一種壞死性肉芽腫性血管炎，目前病因未明，屬自身免疫??； 病變累及小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，偶爾累及大動脈； 病理以血管壁的壞死性肉芽腫性炎癥為特征； 主要侵犯上、下呼吸道和腎臟（稱三聯(lián)征）； 通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進(jìn)展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。 概 述 臨床常表現(xiàn)為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進(jìn)行性腎功能衰竭； 還可累及關(guān)節(jié)、眼、耳和皮膚； 亦可侵及心臟及神經(jīng)系統(tǒng)等； 無腎臟受累者被稱為局限性WG。歷 史 1931年柏林大學(xué)的醫(yī)學(xué)生HeinzKlinger首次報道兩例因

2、血管壁的炎癥累及全身導(dǎo)致敗血癥而 死亡的患者。 1936年和1939年Friederich Wegener醫(yī)生分別描述了3例以累及上下呼吸道的壞死性肉芽腫為突出癥狀癥候群的患者。 1954年，人們對這一綜合征有了初步的認(rèn)識，此病也因Friederich Wegener醫(yī)生而得名。 流行病學(xué) 男性略多于女性； 任何年齡可發(fā)病（5-91歲）； 40 50 歲高發(fā)，平均發(fā)病年齡41歲； 兒童罕見； 國外資料該病發(fā)病率為36/10萬人，我國發(fā)病情況目前尚無統(tǒng)計資料。病因與發(fā)病機(jī)制 病因至今未明； 目前認(rèn)為，WG的病因包括遺傳易感性和環(huán)境因素； 遺傳易感性：有文獻(xiàn)報道，WG可能和 HLA-B50，B55

3、，HLA-DR1以及HLA-DQw7有關(guān)； 環(huán)境因素：有研究認(rèn)為WG可能和病毒感染以及細(xì)菌感染有關(guān)，如EB病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV) 及金黃色葡萄球菌； 發(fā)病機(jī)制包括ANCA的作用、T細(xì)胞的作用、內(nèi)皮細(xì)胞及抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)的作用，提示體液免疫和細(xì)胞免疫都參與WG的發(fā)病。病理改變 典型的韋格納肉芽腫病理改變包括：壞死、肉芽腫形成以及血管炎。 鏡下可見：小動脈、小靜脈血管炎、動脈壁或動脈周圍或血管(動脈或微動脈)外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤，在炎性血管的周圍伴有細(xì)胞浸潤形成的肉芽腫。 最常侵犯的部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質(zhì)和腎小球。 臨床表現(xiàn)多樣性三聯(lián)征三聯(lián)征臨床表現(xiàn) 上呼吸道癥狀 下

4、呼吸道癥狀 腎臟 其他部位 關(guān)節(jié)、眼、皮膚 心臟、神經(jīng)系統(tǒng)一般癥狀 發(fā)熱； 疲勞； 抑郁； 納差； 體重下降； 關(guān)節(jié)痛； 盜汗； 尿色改變；最常見上呼吸道癥狀 常見(95%) ，常為首發(fā)癥狀，不易治療、易復(fù)發(fā) 耳: 耳痛、中耳炎、聽力喪失； 鼻: 持續(xù)地流鼻涕，且不斷加重，導(dǎo)致鼻塞和疼痛；伴有鼻粘膜潰瘍、結(jié)痂、鼻出血、涎中帶血；重者鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現(xiàn)鞍鼻； 喉: 聲音嘶啞、呼吸喘鳴（聲門下狹窄） 口: 口腔潰瘍（痛或不痛）鞍 鼻鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現(xiàn)鞍鼻。聲門下狹窄口腔出血、潰瘍下呼吸道癥狀 肺部病變病理特點：壞死性肉芽腫性肺部炎癥，偶爾可以是肺泡毛細(xì)血管炎。前者導(dǎo)致高密度的結(jié)節(jié)影

5、，后者則引起彌漫性肺出血； 肺部受累時WG的基本特征之一，50%的患者起病時即有肺部表現(xiàn)，80%以上在整個病程中出現(xiàn)肺部病變； 胸悶、氣短、咳嗽、咯血及胸膜炎是最常見癥狀； 大量肺泡出血較少見，一旦出現(xiàn)，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭； 肺部影像具有多形、多變、多發(fā)、空洞特點；肺結(jié)節(jié) 4070%病人出現(xiàn)； 多發(fā)、雙側(cè)； 大小不定、直徑多在2-4cm； 25%大于2cm的結(jié)節(jié)有空洞，厚壁或薄壁均可；66歲，男性WG示：中心低密度結(jié)節(jié)影Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 空 洞4

6、9歲男性，活動性歲男性，活動性WG37歲女性，歲女性，WG消散時顯示薄壁空消散時顯示薄壁空洞和小間隔（箭頭處）洞和小間隔（箭頭處）Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 3月后結(jié)節(jié)空洞化月后結(jié)節(jié)空洞化小結(jié)節(jié)43歲男性、活動WG 箭頭（左）：胸膜下磨玻璃影箭頭（右） ：小葉中心性密度增高影34歲女性、WG服用免疫抑制劑有流感樣癥狀 ；箭頭（arrow） ：小葉中心性密度增高影伴支氣管壁增厚Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT find

7、ings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 磨玻璃和實變59歲女性 缺氧 WG支氣管周圍和外周磨玻璃影63歲女性 WG支氣管周圍和外周實變影Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 彌漫性肺出血63歲，女性，急診室歲，女性，急診室WG ，雙肺彌漫GGO, 小葉間隔增厚、實變Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 暈征和反暈征26歲，女

8、性，活動歲，女性，活動WGA, 水平CT顯示右上肺空洞結(jié)節(jié)B, 空洞穿過斜裂 (箭頭) 暈征環(huán)繞代表出血51歲，男性，活動歲，男性，活動WG ，右上肺磨玻璃密度增高結(jié)節(jié)周圍環(huán)形實變影（反暈征），可能代表出血周圍有機(jī)化。左上肺小灶性磨玻璃影Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 氣道狹窄Ananthakrishnan L. WG in the chest: HRCT findings. AJR. 2009 Mar;192(3):676-82. 腎臟損害 腎臟病變的病理特點：局灶

9、性壞死和不伴免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積的新月體形成，亦稱為微量免疫復(fù)合物的腎小球腎炎，有時與顯微鏡下多血管炎的腎臟病變不易鑒別。 血尿；蛋白尿； 紅細(xì)胞管型（尿相差鏡檢）； 腎小球腎炎，腎病綜合征； 腎衰竭 ； 左上：節(jié)段性纖維素樣壞死和核碎屑，早期寡免疫沉淀腎小球腎炎 上：細(xì)胞新月體 左：無免疫復(fù)合物沉積(Jones silver stain; original magnification x400).(x8,000) (Jones silver stain; original magnification x400).眼部損害 眼受累的比例高達(dá)50%以上； 可累及眼部的任何結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為眼球突出、視

10、神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視力障礙等；皮膚粘膜 多數(shù)患者有皮膚粘膜損傷； 表現(xiàn)為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點（斑）、丘疹、皮下結(jié)節(jié)、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛、雷諾現(xiàn)象等； 皮膚紫癜最為常見。神經(jīng)系統(tǒng) 很少為首發(fā)癥狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變。 以外周神經(jīng)病變最常見，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，臨床表現(xiàn)為對稱性的末梢神經(jīng)病變。肌電圖以及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查有助于外周神經(jīng)病變的診斷。 關(guān)節(jié)病變 在WG中較為常見，約30%的患者有關(guān)節(jié)病變； 全部病程中可有約70%的患者關(guān)節(jié)受累。 多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛以及肌痛； 1/3的患者可出

11、現(xiàn)對稱性、非對稱性以及游走性關(guān)節(jié)炎（可為單關(guān)節(jié)、寡關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)的腫脹和疼痛）。其他系統(tǒng) 心臟：心包炎、心肌炎； 消化道：腹痛、腹瀉、出血； 脾臟：壞死、血管炎、肉芽腫形成； 泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱炎、睪丸炎、附睪炎； 常規(guī)檢查 血常規(guī)：中性粒細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)增多，正細(xì)胞正色素貧血。 ESR和CRP增高； RF陽性、血清免疫球蛋白增高； 尿常規(guī)：鏡下血尿 (RBC5/高倍視野)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型，后者對腎小球腎炎有診斷意義。特異性抗體檢測：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA） c-ANCA：為胞漿型抗體，靶抗原為蛋白酶3（PR3），對活動性韋格納肉芽腫的診斷有較高敏感性及特異性，其滴度與疾病的活動性相

12、關(guān)，是WG的特異性的抗體； p-ANCA：為核周型抗體，其主要靶抗原為髓過氧化物酶(MPO)； c-ANCA (PR3-ANCA)對WG具有很高的特異性。診斷標(biāo)準(zhǔn)鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物胸片異常胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞尿沉渣異常鏡下血尿（RBC5/高倍視野）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤形成肉芽腫性炎性改變1990年美國風(fēng)濕病學(xué)院(ACR) WG分類標(biāo)準(zhǔn) 符合2條或2條以上時可診斷為WG；診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0% 。診斷要點 早期識別至關(guān)重要； 無癥狀者可通過血液AN

13、CA檢測及鼻竇、胸部CT輔助診斷； 病理活檢為確診金標(biāo)準(zhǔn)； 因在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對有以下情況者應(yīng)反復(fù)進(jìn)行活組織檢查:不明原因的發(fā)熱伴呼吸道癥狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經(jīng)查有粘膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔黏膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺內(nèi)有可變性結(jié)節(jié)狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結(jié)節(jié)、壞死和潰瘍等。鑒別診斷 顯微鏡下多血管炎顯微鏡下多血管炎 (MPA) 是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺的小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和小靜脈。常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。累及腎臟是出現(xiàn)蛋白尿、鏡下血尿和紅細(xì)胞管型。 相似點：肺、腎損害基本一致，也可有全身損害 不同點：上

14、呼吸道損傷少、肺部空洞少、P-ANCA或MPO-ANCA陽性常見 變應(yīng)性變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss綜綜合征，合征，CSS） 有重度哮喘；肺和肺外臟器有中小動脈、靜脈壓及壞死性肉芽腫；周圍血嗜酸粒細(xì)胞增高； 相似點：ANCA陽性； 不同點：有哮喘，無上呼吸道壞死，E%增高；鑒別診斷鑒別診斷 淋巴瘤樣肉芽腫病淋巴瘤樣肉芽腫?。?是多形細(xì)胞浸潤性血管炎和血管中心性壞死性肉芽腫病，浸潤細(xì)胞為小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞及非典型淋巴細(xì)胞； 相似點：肺多發(fā)空洞性結(jié)節(jié)，也可有全身損害； 不同點：主要累及肺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)及腎間質(zhì)，但不侵犯上呼吸道。血管周圍多形細(xì)胞浸潤；

15、 肺出血肺出血-腎炎綜合征腎炎綜合征 (Goodpasture syndrome) ： 是以肺出血和急進(jìn)性腎小球腎炎為特征的綜合征，抗腎小球基底膜抗體陽性。由此引致的米慢性肺泡出血及腎小球腎炎綜合征，以發(fā)熱、咳嗽、咯血及腎炎為突出特征，但一般無其他血管炎征象； 相似點：累計肺、腎； 不同點：其他器官少受累，基底膜抗體陽性；鑒別診斷鑒別診斷 復(fù)發(fā)性多軟骨炎復(fù)發(fā)性多軟骨炎 ： 是以軟骨受累為主要表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為也可有鼻塌陷、聽力障礙、氣管狹窄。 相似點：累及上呼吸道； 不同點：耳廓受累多件，無鼻竇受累，ANCA陰性活動期抗II型膠原抗體陽性；治療方案及原則 治療分為3期：誘導(dǎo)緩解、維持緩解、控制復(fù)

16、發(fā)； 循證醫(yī)學(xué)顯示糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)作為首選治療方案。糖皮質(zhì)激素 活動期用甲潑尼龍1.01.5mg/kg/d，46周并且緩解后逐漸減量并以小劑量維持； 對嚴(yán)重病例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進(jìn)行性腎衰竭，可采用沖擊療法，甲潑尼龍1.0g/d，連用3天，第4天改口服潑尼松1.01.5mg/kg/d，然后根據(jù)病情逐漸減量；免疫抑制劑環(huán)磷酰胺 應(yīng)根據(jù)病情選擇不同方法； 通常給予口服CTX1.3mg/kg/d，也可用環(huán)磷酰胺200mg qod； 對病情平穩(wěn)的患者可用1mg/kg/d維持； 對嚴(yán)重病

17、例給予環(huán)磷酰胺按0.51.0g/m2體表面積靜脈沖擊治療，每34周1次，同時還可給予環(huán)磷酰胺100mg po qd。 環(huán)磷酰胺是治療本病的基本藥物，可使用1年或數(shù)年，撤藥后患者能長期緩解； 能顯著改善患者生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進(jìn)展； 不良反應(yīng)包括骨髓抑制、繼發(fā)感染等。警 示！ 在使用免疫抑制劑和激素治療時，應(yīng)注意預(yù)防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎； 約6%的WG患者在免疫抑制劑治療過程中出現(xiàn)卡氏肺囊蟲肺炎，并成為WG的死亡原因。其他免疫抑制劑 硫唑嘌呤； 甲氨蝶呤； 環(huán)孢素； 霉酚酸酯； 丙種球蛋白：提供抗獨(dú)特型抗體作用于T、B細(xì)胞。大劑量還具有廣譜抗病毒、細(xì)菌及中合循環(huán)性抗體作用，一般其他藥合用，300400mg/kg/d，連用57天。其他治療