子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療-

1、子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療摘要:子宮內(nèi)膜癌的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療及生物治療等多個(gè)方面。內(nèi)分泌治療是子宮內(nèi)膜癌的治療方法之一,主要是孕激素治療。子宮內(nèi)膜癌患者有年輕化趨勢,且有生育要求,需要有非手術(shù)方式治療。內(nèi)分泌治療顯得尤為重要,其適應(yīng)癥主要是要求保留生育功能的年輕女性及晚期復(fù)發(fā)等不易手術(shù)治療者。因其治療過程中可能有血栓形成、緩解后復(fù)發(fā)等風(fēng)險(xiǎn),子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療必須嚴(yán)格掌握指征,并通過治療后嚴(yán)密隨訪,才能改善患者的生存質(zhì)量。關(guān)鍵詞:子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療孕激素子宮內(nèi)膜癌是婦科常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率逐年上升,在一些國家,已經(jīng)超過子宮頸癌,成為女性生殖道最常見惡性腫瘤1。眾所周知

2、,惡性腫瘤的治療以手術(shù)、放療及化療等為主,對于部分惡性腫瘤已經(jīng)開始應(yīng)用內(nèi)分泌治療,比如乳腺癌,內(nèi)分泌療法已在其預(yù)防和治療領(lǐng)域獲得巨大成功。對于子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療也已廣泛開展,積累了不少經(jīng)驗(yàn),但也有不少爭議。簡要概述其內(nèi)分泌治療的當(dāng)前現(xiàn)狀。1 子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥和禁忌癥目前子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證主要有:(1年輕、腫瘤分期較早以及要求保留生育能力的患者3。(2晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者,以及有嚴(yán)重合并癥等不能耐受手術(shù)等系統(tǒng)治療的患者4。(3對于受體陽性的低級別內(nèi)膜樣腺癌,在手術(shù)治療后應(yīng)用大劑量孕激素治療,減少腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)會(huì),延長患者生存時(shí)間5。目前臨床上,子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療的禁忌證

3、主要有:(1嚴(yán)重肝、腎功能不全者。(2嚴(yán)重心功能不全者。(3有血栓病史者。(4糖尿病患者。(5腦膜瘤患者。(6精神抑郁者。(7對孕激素類藥物過敏者。2 子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療機(jī)制約10%子宮內(nèi)膜癌的被認(rèn)為是家族性的,攜帶了與遺傳性非息肉結(jié)腸癌(HNPCC有關(guān)的基因,該基因?yàn)镈NA錯(cuò)配修復(fù)5個(gè)基因中的一個(gè),結(jié)果導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。人群中,有HNPCC的女性,一生中患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性高9倍,遺傳性內(nèi)膜癌多見于青年女性,分化差。絕大多數(shù)內(nèi)膜癌,即90%的內(nèi)膜癌為散發(fā)性,形態(tài)學(xué)異質(zhì)性強(qiáng)。Bokhman (1983首先認(rèn)識這種異質(zhì)性,根據(jù)臨床和預(yù)后,將其分為兩型,型和型。型占80%,多發(fā)生于絕經(jīng)前后,是

4、雌激素依賴的。細(xì)胞分化好,組織形態(tài)為內(nèi)膜樣,常由子宮內(nèi)膜增生進(jìn)展而來,預(yù)后好。其發(fā)病機(jī)制與DNA錯(cuò)配修復(fù)基因異常有關(guān)(如K-ras、PTEN等。現(xiàn)有的理論認(rèn)為其發(fā)病模式為:首先,雌激素作用于內(nèi)膜基質(zhì),促進(jìn)產(chǎn)生能夠刺激上皮增殖的生長因子;當(dāng)缺乏足夠的孕激素“阻止”該作用時(shí),上皮細(xì)胞增殖進(jìn)展為非不典型的增生;ras和PTEN基因突變導(dǎo)致單個(gè)不典型細(xì)胞克隆倍增,其后的DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷導(dǎo)致不典型增生向內(nèi)膜癌進(jìn)展。型占20%,主要發(fā)生在絕經(jīng)后,是雌激素不依賴性的。細(xì)胞分化差,組織形態(tài)為漿乳型和透明細(xì)胞型,通常不由子宮內(nèi)膜增生演變而來,預(yù)后差。分子機(jī)制與P53和HER2/neu基因的異常有關(guān)6。推測型內(nèi)

5、膜癌中的漿乳型是由子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌發(fā)展而來,而上皮內(nèi)癌被認(rèn)為是由基因毒性反應(yīng)所引起,并在基因不穩(wěn)定作用下進(jìn)展為浸潤性漿乳癌。孕激素通過與內(nèi)膜孕激素受體結(jié)合,直接作用于子宮內(nèi)膜,發(fā)動(dòng)級聯(lián)反應(yīng),實(shí)現(xiàn)對子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用。其可能的機(jī)制包括:轉(zhuǎn)化受雌激素影響的內(nèi)膜為分泌期;誘導(dǎo)型17-羥甾脫氫酶,使E2轉(zhuǎn)化為活性較低的E1;誘導(dǎo)硫酸轉(zhuǎn)移酶,將雌激素轉(zhuǎn)化為無活性的硫酸鹽形式,從而加速E2的代謝;降解ER,抑制ER的合成,降低內(nèi)膜對E的反應(yīng);促進(jìn)腫瘤抑制基因,如PTEN的表達(dá),從而抑制DNA 的合成及癌細(xì)胞的增殖與分裂;抑制腎上腺產(chǎn)生雌激素的前身物質(zhì)雄激素;對絕經(jīng)前的婦女,抑制垂體促性腺激素。在孕激素治療

6、的過程中已經(jīng)觀察到內(nèi)膜癌細(xì)胞經(jīng)歷了一個(gè)分化、成熟、萎縮,最終消失的過程。Fink7報(bào)告給鳥注射孕激素,5分鐘后就可以見到原癌基因c-myc誘導(dǎo)的c-myc RNA受到抑制,20分鐘時(shí)到達(dá)最大抑制。Piver8報(bào)告孕激素治療22例腹膜轉(zhuǎn)移的晚期內(nèi)膜癌,經(jīng)腹腔鏡定期取材, 22例最終所見均為組織學(xué)正常的細(xì)胞。國內(nèi)陳晨等對經(jīng)孕激素治療并手術(shù)切除的42例子宮內(nèi)膜腺癌標(biāo)本及34例未用孕激素治療的子宮內(nèi)膜腺癌標(biāo)本,觀察顯微鏡下腺癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)。結(jié)果:孕激素治療后的腺癌細(xì)胞分化趨向成熟,分泌活躍,同時(shí),還在癌組織中見到凋亡的腺癌細(xì)胞。未經(jīng)孕激素治療的子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞,組織排列紊亂,極性消失,有些腺體呈現(xiàn)背靠

7、背現(xiàn)象。結(jié)論:孕激素對腫瘤細(xì)胞有直接作用,使癌細(xì)胞生長受抑制,促使其分化轉(zhuǎn)向成熟,術(shù)前與術(shù)后應(yīng)用孕激素治療,可減少腹腔種植及轉(zhuǎn)移,減少術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)。3 子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療用藥方案目前用于子宮內(nèi)膜癌治療的孕激素主要有3種:己酸孕酮、醋甲地孕酮(婦寧和醋甲孕酮(安宮黃體酮,MPA。用于子宮內(nèi)膜癌治療的劑量為避孕藥或常規(guī)用量的十幾或幾十倍。己酸孕酮用于避孕時(shí),每月1-2支,用于癌的治療時(shí)每日1-2支。醋甲地孕酮用于避孕時(shí)每日1mg,用于癌治療時(shí)每日40-100mg;MPA常用量4-10mg,用于癌治療時(shí)每次100-200mg,每日3-4次。用法:除口服、肌肉注射外,還可以子宮腔內(nèi)給藥。包勝英等對

8、12例經(jīng)分段診刮確診的子宮內(nèi)膜腺癌患者,術(shù)前用宮腔注射己酸孕酮,連續(xù)7-10天。觀察給藥前后組織形態(tài)學(xué)的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后的內(nèi)膜癌組織出現(xiàn)了分泌反應(yīng)、間質(zhì)蛻膜樣反應(yīng)和出血壞死。與治療前差異顯著(P<0.05。提示宮腔注射己酸孕酮是治療子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)有效的給藥途徑。對于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大的A 期高分化子宮內(nèi)膜癌患者用含孕酮宮內(nèi)節(jié)育器(IUD也有較好的效果。有學(xué)者對三苯氧胺(TAM在子宮內(nèi)膜癌治療中的作用進(jìn)行研究,對絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者給予TAM 30mg /d, 7 10d 后發(fā)現(xiàn),患者的PR 增加,而ER 減少。因此, TAM 可以增加子宮內(nèi)膜癌患者PR水平,即使是在初始PR 水平較低的患

9、者應(yīng)用TAM 治療也可誘導(dǎo)PR 合成,使這些患者對孕激素治療有潛在的反應(yīng)性。美國GOG 對晚期復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者的兩項(xiàng)研究,應(yīng)用不同的聯(lián)合用藥方案,分別為:MPA 80 mg,每日2 次,共3 周與TAM 20 mg,每日2 次,共3 周交替應(yīng)用;TAM 40 mg /d 聯(lián)合每隔1 周用1 周的MPA 200 mg /d,分別取得了27%和33%的反應(yīng)率,均提示三苯氧胺聯(lián)合孕激素對子宮內(nèi)膜癌有效。因此主張間歇給藥,或聯(lián)合用藥,如TAM與抗癌化療藥合用,保持療效。一般用藥6周才開始出現(xiàn)療效,但應(yīng)等到12周仍不見好轉(zhuǎn),才評為無效;若有療效,治療應(yīng)持續(xù)下去,直到惡化或復(fù)發(fā)10。單用孕激素治療年輕

10、、未愈的早期病例,以保存生育功能,已取得一定效果。近年來的研究發(fā)現(xiàn), GnRH受體存在于子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的組織中,通過對晚期復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的研究提示,因此近年來研究用GnRH激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜癌,對預(yù)后較差的子宮內(nèi)膜癌患者來說是一種安全、易控制、毒性低的治療藥物。主要治療對象為復(fù)發(fā)性的子宮內(nèi)膜癌患者。第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑起先用于乳腺癌的治療,后來也用于子宮內(nèi)膜癌的治療,尤其對晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的反應(yīng)率為30%。臨床上與孕激素聯(lián)合或交替使用提高療效。還有研究提示芳香化酶抑制劑及雌激素受體拮抗劑對晚期復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌有微弱療效10。盡管多種藥物被嘗試用于子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療,并且

11、取得一定療效,但是,目前內(nèi)分泌治療方案仍選擇孕激素治療或孕激素聯(lián)合其他藥物治療。4 子宮內(nèi)膜癌內(nèi)分泌治療中存在的問題4. 1 副反應(yīng)問題孕激素類藥物副作用較輕,常見的有輕度體液潴留、消化道反應(yīng)和精神抑郁等。其嚴(yán)重程度并不因劑量的增加而增強(qiáng)。但也有死亡病例的報(bào)道,可能原因?yàn)榘l(fā)生了與孕激素治療有關(guān)的心血管疾病所致。Kaibara 等11發(fā)現(xiàn)應(yīng)用MPA 3 - 6 個(gè)月后凝血時(shí)間明顯短于用藥之前,紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原均無明顯變化;而活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT明顯延長,抗凝酶活性、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP明顯增加,結(jié)果:盡管應(yīng)用大劑量MPA 后凝血系統(tǒng)活性增強(qiáng),但是抗凝及纖溶系統(tǒng)活性

12、也增強(qiáng),血栓栓塞并發(fā)癥可以得到預(yù)防。所以,盡管大劑量孕激素對血栓栓塞的影響不大,但是在子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療過程中仍應(yīng)嚴(yán)密隨訪,警惕血栓形成或栓塞發(fā)生。4. 2術(shù)后是否常規(guī)輔助內(nèi)分泌治療問題術(shù)后子宮內(nèi)膜癌患者是否常規(guī)輔助內(nèi)分泌治療,目前還存在爭議,并且前瞻性研究報(bào)道甚少。von Minckwitz等12選取期和期子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行多中心前瞻性研究,MPA 治療組給予MPA 500 mg /d 口服,隨訪時(shí)間中位數(shù)為56 個(gè)月,術(shù)后MPA 治療組與術(shù)后觀察組的無瘤生存率及總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而且術(shù)后MPA 治療組副反應(yīng)出現(xiàn)更為頻繁、嚴(yán)重,為此作者認(rèn)為早期內(nèi)膜癌患者常規(guī)輔助內(nèi)分泌治療無明顯治療

13、效果,并且副反應(yīng)明顯增加,建議不常規(guī)輔助內(nèi)分泌治療。但是,也有學(xué)者提出相反觀點(diǎn), Vishnevsky 等5對540 例子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后、放療后輔助內(nèi)分泌治療情況進(jìn)行隨機(jī)對照研究,發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療的確能改善患者的5 年生存率。北京大學(xué)人民醫(yī)院的回顧性研究結(jié)果提示,輔助內(nèi)分泌治療效果與用藥時(shí)間相關(guān),持續(xù)12 個(gè)月以上的內(nèi)分泌治療可以在改善期子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后13。目前的普遍觀點(diǎn)認(rèn)為,內(nèi)分泌治療不促進(jìn)內(nèi)膜癌進(jìn)展,對內(nèi)膜癌患者術(shù)后是否常規(guī)輔助內(nèi)分泌治療,主要是權(quán)衡副反應(yīng)與治療益處問題,對患者進(jìn)行篩選?？梢韵蚧颊咧v明輔助內(nèi)分泌治療可能存在的風(fēng)險(xiǎn)與療效,讓患者知情選擇。4. 3 治療時(shí)間問題發(fā)現(xiàn)了心血

14、管事件所致的死亡,可能與孕激素治療有關(guān),學(xué)者們往往會(huì)控制孕激素治療的時(shí)間,避免發(fā)生血栓栓塞。但是,內(nèi)分泌治療需要持續(xù)一段時(shí)間患者才會(huì)對治療出現(xiàn)明顯的反應(yīng),這個(gè)時(shí)間各文獻(xiàn)報(bào)道不一。有學(xué)者通過對大量文獻(xiàn)的分析發(fā)現(xiàn),高分化內(nèi)膜癌患者用藥后出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間的中位數(shù)為12周(4 60 周,雖然反應(yīng)時(shí)間的中位數(shù)為12 周,但直到60周仍有患者對治療才出現(xiàn)反應(yīng),而且研究對象還是高分化患者,對中低分化患者可能出現(xiàn)反應(yīng)更遲。也有學(xué)者通過研究孕激素作用下子宮內(nèi)膜復(fù)雜性非典型增生(CAH和高分化子宮內(nèi)膜癌(WDC組織學(xué)改變,提出為了準(zhǔn)確評價(jià)療效,孕激素治療不應(yīng)少于6 個(gè)月14。還有學(xué)者通過臨床研究提出內(nèi)分泌治療不應(yīng)少于

15、3 年5。目前普遍觀點(diǎn)認(rèn)為子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用內(nèi)分泌治療應(yīng)至少持續(xù)12 個(gè)月以上。4. 4 隨訪注意事項(xiàng)問題對于保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者,應(yīng)注意治療前詳盡的了解病情,以免延誤治療;治療期間要定期進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢,監(jiān)測子宮內(nèi)膜情況。Hurst 等15報(bào)道了1 例高分化期子宮內(nèi)膜癌患者,孕激素治療完全緩解4 年,緩解后分娩2 次,期間多次內(nèi)膜活檢均為陰性,MRI 檢查仍發(fā)現(xiàn)子宮肌層病灶,子宮切除術(shù)后病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤。有研究表明單純內(nèi)分泌治療后的高分化內(nèi)膜癌患者復(fù)發(fā)率約為24%,出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)間的中位數(shù)為19 個(gè)月( 6 -44 個(gè)月,對于中低分化患者或有其它復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者可能復(fù)發(fā)出現(xiàn)

16、更早。所以,內(nèi)膜癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療緩解并妊娠、分娩后,仍不能放松隨訪,隨訪期間除宮腔鏡和診斷性子宮內(nèi)膜活檢外,還應(yīng)進(jìn)行盆腔磁共振等檢查。并應(yīng)考慮進(jìn)一步手術(shù)治療?？傊?內(nèi)分泌治療主要用于要求保留生育功能的非手術(shù)患者及晚期、復(fù)發(fā)患者的姑息治療;內(nèi)分泌治療作為子宮內(nèi)膜癌綜合治療的一部分,有其局限性。目前子宮內(nèi)膜癌治療指南不推薦術(shù)后常規(guī)應(yīng)用內(nèi)分泌治療。參考文獻(xiàn):1 Jemal A,Bray F,Center MM,et al. Global cancer statisticsJ. CA Cancer J Clin,2011,61(2:69-90.2 王志啟,王建六,趙丹,等. 晚期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后及

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