全智能注射劑配料系統(tǒng)方案

1、 . . . 小容量注射劑物料系統(tǒng)設計方案全智能物料系統(tǒng)模式與概念設計編者：無名目錄：編者 前言 發(fā)展趨勢 一、程序操作系統(tǒng)控制方案二、CIP特點與清洗劑選擇三、影響清洗效果的重要因素四、SIP概念與滅菌模式五、物料系統(tǒng)滅菌驗證與控制設計六、全智能物料系統(tǒng)硬件設計原則七、物料系統(tǒng)的工藝要求八、公用工程與管線要求九、壓力測試技術十、酸洗鈍化技術十一、自控系統(tǒng)技術要求與驗收標準十二、項目管理與質量控制結束語參考文獻 編者：無名 編寫日期：2010年12月12日前言：在藥品生產中，消除活性成分的交叉污染、消除異物、不溶性微粒，降低或消除微生物與熱原對注射劑的污染，對保證產品的質量與安全性是至關重要的

2、；在注射劑生產物料過程中，物料系統(tǒng)的清洗方法可以分為三種模式：手動、半自動與全自動。1、手動清洗模式：如人工拆卸濾器、濾芯、軟管等，必須拆洗才能確保清洗效果；屬不穩(wěn)定處理方式，重現性和有效性不能保證，質量風險等級“高”。2、半自動清洗模式：采用超聲波技術對過濾器與其他配件進行清洗；屬比較穩(wěn)定處理方式，重現性和有效性基本可以保證，質量風險等級“中”。3、全自動清洗模式：采用人機界面，信息交換和功能上接觸或互相影響，去實現固定工藝方式或程序，來完成配料設備或系統(tǒng)操作；利用CIP/SIP技術，基本具備以下幾個條件：洗液名稱與洗液濃度、溫度、流速、時間，以達到清洗目的；屬穩(wěn)定處理方式，重現性和有效性完

3、全可以保證，質量風險等級“低”。發(fā)展趨勢：隨著藥品質量風險控制的不斷提升，配料系統(tǒng)風險控制已到了必要的執(zhí)行地步，必須淘汰以往的人工手動清洗模式和半自動清洗模式，減少人為差錯對產品的危害，所以在無菌制劑生產物料系統(tǒng)中，增加可靠的在線CIP/SIP 功能,將上批生產殘留在生產設備中的物質減少或去除到不會影響下批產品質量和安全性的程度，可有效去除微生物繁殖需要的有機物，將設備中的微生物污染控制在一定水平，并能達到驗證時所需要的重現性和有效性。一、 程序操作系統(tǒng)控制方案采用人機界面（簡寫HMI）是人機系統(tǒng)中的重要中心環(huán)節(jié)：是指人和設備在信息交換和功能上接觸或互相影響的領域，信息交換，功能接觸或互相影響

4、，指人和機器的硬接觸和軟接觸，此結合面不僅包括點線面的直接接觸，還包括遠距離的信息傳遞與控制的作用空間，并有多級密碼保護和自動報警功能；通過程序控制PLC對配料系統(tǒng)硬件執(zhí)行預定的工藝模式操作，來實現穩(wěn)定的運行方式，以提高產品質量安全，降低配料過程中的風險。根據產品或生產工藝要求，物料系統(tǒng)操作與清洗方案是皆然不同的，參考生產過程需要進行制定操作與CIP/SIP工藝流程；在保證操作與驗證過程的重現性和有效性的基礎下，通過HCI輸入固定的操作模式：1、生產操作模式：輸入生產品種工藝與控制參數設置程序等。（略）2、CIP粗洗模式：輸入粗洗工藝與相關參數設置程序等。（略）3、CIP循環(huán)清洗模式：輸入清洗

5、液處方工藝與相關參數設置程序等。（略）4、CIP精洗模式：輸入精洗工藝與相關參數設置程序等。（略）5、SIP滅菌模式：輸入SIP滅菌工藝與相關參數設置程序等。（略）6、數據存儲模式：實時記錄與存儲相關參數與打印等。（略）7、安全報警模式：實時監(jiān)控系統(tǒng)運行狀態(tài)，并有報警與記錄等。（略）8、密碼保護模式：多級密碼保護，避免人為差錯。（略）以上各項操作模式，包含了生產運行、清洗處理、滅菌過程、實時監(jiān)控、記錄、報警、密碼保護等等，并在物料系統(tǒng)不同控制點設有在線監(jiān)控裝置，實時監(jiān)控與記錄其運行狀態(tài)，以保證其運行的效果和安全。二、CIP特點與清洗劑選擇1、常規(guī)清洗劑的特點：“殘留溶劑指南”將溶劑分為3個級別

6、，對其使用和殘留限度有明確的要求。清洗劑應具有：不腐蝕設備、溶解殘留物、本身易清除等優(yōu)點；化學清洗劑可根據污垢的性質、用量、水質、機械材質、清洗方法與成本等加以選用。一般具有以下特點：(1)易溶于水，不易產生泡沫，與水中鹽的反應盡可能的低。(2)濕潤能力強，不腐蝕設備。(3)對污染物的清洗效果好，對環(huán)境污染小。(4)耗水量少，費用低，不對人體產生安全危害。2、常規(guī)清洗劑的選擇：藥品生產用清洗劑例如：水、純化水、注射用水、酸、堿、殺菌劑等；需結合產品工藝條件選擇正確的清洗劑是非常重要的，簡要介紹一下幾種常規(guī)清洗劑與其應用圍：(1)水是常規(guī)的清洗劑，水可溶解稀釋強極性的無機物、有機物。(2)酸性清

7、洗劑主要以硝酸、磷酸、檸檬酸等為主體，酸性清洗劑可除去堿性洗劑不能除去的頑垢，如：無機酸、鈣鹽等。(3)堿性清洗劑主要以氫氧化鈉、碳酸氫鈉等為主體，堿性清洗劑對有機物有良好的溶解作用，在高溫下具有良好的乳化性能。(4)殺菌劑主要以高溫熱水、雙氧水、過氧乙酸等為主體，殺菌劑對微生物和細菌有殺滅效果。3、清洗方式設計：以生產工藝為前提，設計粗洗、循環(huán)、精洗等工藝模式，定義清洗程序控制，實時監(jiān)控系統(tǒng)清洗效果參數，滿足工藝要求；防止清洗過程中對其他系統(tǒng)的污染。三、影響清洗效果的重要因素CIP清洗是利用水的溶解與沖刷踹流、熱交換、清洗劑和滅菌劑的化學作用來清除罐體、設備、管線上的污染物質。影響清洗效果的

8、主要因素有幾個方面：(1)污物的吸附力。(2)物料系統(tǒng)表面粗糙度。(3)清洗劑品種與濃度。(4)清洗時間。(5)清洗溫度。(6)洗液流速。(7)清洗液壓力。四、SIP概念與滅菌模式SIP是指系統(tǒng)或設備在原安裝位置的基礎上，不做任何拆卸或移動條件下的蒸汽滅菌方式。根據中國藥典收錄的滅菌法，其濕熱滅菌法屬熱力滅菌，也是多種滅菌方法中使用最廣泛有效的方法，也是目前針對物料系統(tǒng)滅菌最有效的方法。對于濕熱滅菌法應強調以下幾點：1、SIP滅菌的要求：飽和蒸汽的穿透性比過熱蒸汽的穿透性要強得多，飽和蒸汽溫度與壓力之間的關系是穩(wěn)定的，冷凝時放出的潛能傳給被滅菌物品，使之升溫并使被滅菌品所帶的微生物發(fā)生水合作用

9、，從而加速了微生物死亡；那么滅菌系統(tǒng)就要滿足下幾點：(1)物料系統(tǒng)是承受部蒸汽壓力的容器，必須保證安全。(2)物料系統(tǒng)具有蒸汽夾套與隔熱層；可進行溫度控制。(3)物料系統(tǒng)應在指定的位置設置合適的蒸汽疏水器，保證腔體于管線中所有冷凝水順利排出。(4)物料系統(tǒng)應在指定的位置設置溫度控制點和壓力控制點。(5)物料系統(tǒng)具有周期性時間定時、壓力穩(wěn)定裝置。(6) 物料系統(tǒng)應根據用戶要求采取分段滅菌設計。2、蒸汽滅菌的關鍵因素：在蒸汽滅菌設計時，“冷空氣團”的排出是個重要問題；由于這些冷空氣會迫使被滅菌部分的溫度降低并阻止蒸汽穿透至所有被滅菌物體的表面，而使蒸汽到滅菌物品的熱交換效率的降低。為了滿足條件，在

10、滅菌周期上常有重力置換、預真空過程、脈沖過程或排放等方法排出系統(tǒng)部冷空氣；蒸汽滅菌周期的設計與被滅物料系統(tǒng)容積、結構、布局有關，直接影響冷空氣排出的效果，這樣就要選擇是否采用排空式、間歇脈動式還是流通式等方法來滿足要求，以與溫度與F0值的設定圍。五、物料系統(tǒng)滅菌驗證與控制設計1、物料系統(tǒng)滅菌驗證：藥品GMP檢查指南中對SIP認為：系統(tǒng)中應有合適的空氣與冷凝水排放口，在線滅菌可能的冷點處需設置溫度監(jiān)控探點等方面的問題在設計時應予以考慮。這就說明了帶有SIP功能的物料系統(tǒng)最關鍵的因素就是通過驗證；因此采用分段滅菌時，應在每段設置有效地溫度監(jiān)控點來滿足滅菌驗證要求。蒸汽滅菌驗證主要包括以下幾點：(1

11、)滅菌方式。(2)滅菌工藝參數和運行標準。(3)滅菌程序的監(jiān)控方法。(4)關鍵參數允許的變化圍。(5)自動與手動控制操作步驟。(6)滅菌系統(tǒng)必須滿足重現性和有效性。2、物料系統(tǒng)SIP控制設計SIP科學的控制應考慮以下幾方面：(1)電氣控制上應用微電腦控制，能動態(tài)反映滅菌工作情況和流程。并有記錄儀和智能打印機，對溫度、壓力、F0值等滅菌參數都有數字式儀表和F0值監(jiān)控儀顯示。(2)滅菌過程中三種控制方式：溫度時間控制、F0值控制、溫度時間控制和F0值控制雙重控制，一般F08 F012之間。(3)在溫度和F0值雙重控制時，確保每次的F08，且滅菌溫度、時間、F0值與壓力均在屏上顯示并隨時能打印的自動

12、記錄，也可存盤。(4)控制上可輸入批號、操作編號、日期等；滅菌溫度可自動控制也可自由設定，例如：控制圍80127，控制精度±0.5；同時，可控制升溫和降溫以與恒溫，并可記錄曲線與各種參數。(5)各溫度控制點與溫度變送器各具有相對獨立性。(6)系統(tǒng)構造上具有采集部壓力和溫度的測量口，控溫點、測溫點可根據需要設置不同地點；并預置有驗證接口。(7)對排空的自動控制由于滅菌周期設不同，其控制排空也不同，其中考慮到壓力控制等，可采取正壓排空或負壓脈動排空方式。針對不同的用戶需求（URS）做出不同的滅菌控制過程的設計，SIP系統(tǒng)如不根據URS做DQ與PQ文件支持的前提下，將失去SIP的意義；cG

13、MP中所強調DQ重要性，DQ驗證中F0值也至關重要，千萬不要忽略。六、全智能物料系統(tǒng)硬件設計原則例如：設計注射劑智能物料系統(tǒng)，要求濃配系統(tǒng)、稀配系統(tǒng)可獨立或聯動操作；夾層具有加熱功能，設導流板功能，保證加熱或冷卻均勻，其中所涉與到的設備、配件、管路與儀表等必須符合相關的國家壓力容規(guī)和現行新版GMP標準無菌生產的要求與認證標準。硬件設計原則簡述：1、具有精確的智能控制過程，可實現獨立的CIP清洗和SIP滅菌，各配料系統(tǒng)單元不受工作環(huán)境影響和限制；均顯示在觸摸屏上并有動畫狀態(tài)顯示。2、相應計量控制系統(tǒng)必須能滿足生產工藝要求，誤差應符合新版GMP控制標準。3、罐體壁要求為衛(wèi)生級材料制造，表面粗糙度要

14、符合工藝要求，中間夾層外部添加保溫隔熱材料，外表面為裝飾板。4、罐體外表面溫度應有限定界限。5、罐體上封頭、側面、下封頭均設有設備或各工藝接口。6、與料液接觸的輸液管線、控制閥門與監(jiān)測器件采用衛(wèi)生級材料，盡可能減少殘液量。7、物料系統(tǒng)采用超濾或脫碳過濾器、預過濾器、除菌過濾器、取樣閥以與完整性檢測接口等。8、在關鍵設備或最冷點設置監(jiān)控點裝置。9、服務于物料系統(tǒng)的軟連接管選用衛(wèi)生級軟管。10、管路應有適當的傾斜度，保證排盡管道流體介質；密封采用衛(wèi)生級密封圈。11、蒸汽/冷卻水管線等應安裝穩(wěn)壓閥和過濾裝置，避免損壞閥門或造成事故。12、物料系統(tǒng)管線盡可能減少連接點，適當位置預留活接（阿西米標準），

15、便于維修拆卸或清洗。七、物料系統(tǒng)的工藝要求1、設計該物料系統(tǒng)控制系統(tǒng)設計圖和程序控制圖與操作說明，按照設計方案進行系統(tǒng)布局設計和安裝，確定使用有效的操作方式。（設計方案-略）2、控制系統(tǒng)為人機界面HMI的控制模式，可自動控制完成各項工藝與參數設置（程序設計-略）3、物料系統(tǒng)生產運行、CIP、SIP模式，采用全智能控制方式，利用所設程序來完成物料系統(tǒng)所設置工藝流程。（工藝流程-略）4、清洗物料系統(tǒng)時，應盡可能的將沖洗的污水盡快排除。（略）5、應設計合適的清洗方法和滅菌方式，來實現CIP/SIP全部過程重現性與有效性。（略）6、SIP滅菌時應采取合適的工藝控制手段，避免損壞濾膜，必須保證濾膜安全滅

16、菌。（略）八、公用工程與管線要求1、配電：可滿足物料系統(tǒng)對動力配電箱電量要求，須符合中國用電相應規(guī)要求。（略）2、工藝用水應符合新版GMP標準，應說明所設計系統(tǒng)中工藝用水耗量與溫度要求。（略）3、蒸汽應按生產工藝要求設計與配料罐體連接，應說明所設計系統(tǒng)中蒸汽耗量與參數。（略）4、壓縮空氣或氮氣使用的壓力圍，應說明所設計系統(tǒng)中用氣量耗量與參數。（略）5、冷卻水使用的壓力圍，應說明所設計系統(tǒng)中用氣量耗量與參數。（略）6、冷凝水點和排放點接入地點設置。（略）九、壓力測試技術物料系統(tǒng)建造結束后，都應進行壓力試驗并留存記錄，壓力試驗應用高于工作壓力, 持續(xù)合理的時間且記錄壓力試驗數據并存檔。十、酸洗鈍化

17、技術、安裝后的物料系統(tǒng)，都應用進行循環(huán)清洗或直接清洗,以去除不溶性微粒。、安裝后的所有不銹鋼管的焊接外表面都應該進行鈍化處理, 并用冷水沖洗。、安裝后的物料系統(tǒng)，經鈍化后都必須最終滅菌，并保持正壓。、安裝后的物料系統(tǒng)，應把各項施工方案、參數、記錄、檢驗報告進行保存與存檔。十一、自控系統(tǒng)技術要求與驗收標準1、各配料罐為獨立的控制系統(tǒng)，PLC 、MCC 柜置于同類罐之間，控制柜采用防護等級為IP54 的不銹鋼控制柜。2、所有自動化儀表的過程接口符合新版GMP標準；儀表的信號電纜使用屏蔽電纜，信號電纜應10m長度；變頻器到電機的動力電纜使用帶屏蔽層的動力電纜。3、潔凈室將使用帶蓋的不銹鋼電纜橋架和不

18、銹鋼穿線管；所有控制柜的控制電壓均為直流12V24V，馬達啟動器控制回路為交流220 伏，所有穿線管直接進行有效的密封處理。4、潔凈室將使用帶封頭的不銹鋼管穿線，布線整齊美觀，無衛(wèi)生死角，屏蔽電纜必須可靠接地。5、儀表的信號電纜使用屏蔽電纜；動力電纜使用帶屏蔽層的動力電纜。6、所有電纜必須標記與圖紙一致的電纜標牌；每根芯線必須標記與圖紙一致的線號。7、接地將限于控制平臺、罐、控制柜之；將同類或同區(qū)域的設備控制系統(tǒng)安裝在一個控制柜，便于管理。8、應符合中國用電相應規(guī)與中國新版GMP標準。十二、項目管理與質量控制1、現場設備供應方需派駐有資質的項目經理進行質量把關和進度控制，在投標時附資質證書原件。2、有詳盡的施工