合理用藥ppt課件

1、時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥時(shí)間藥理學(xué)與臨床合理用藥一一 根本概念根本概念q時(shí)間藥理學(xué)時(shí)間藥理學(xué)(Chronopharmacology)(Chronopharmacology)q生物周期生物周期(biopriodicity)(biopriodicity)q近日節(jié)律日節(jié)律、晝夜節(jié)律近日節(jié)律日節(jié)律、晝夜節(jié)律(circadian rhythm)(circadian rhythm)q近月節(jié)律近月節(jié)律q近年節(jié)律近年節(jié)律(circannual rhythm)(circannual rhythm)q時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué)(chronopharmacokinetics)(chronopharmacokinetics

2、)q時(shí)間藥效學(xué)時(shí)間藥效學(xué)(chronopharmacodynamics)(chronopharmacodynamics)q時(shí)間治療時(shí)間治療(chronotherapy)(chronotherapy)q時(shí)間治療學(xué)時(shí)間治療學(xué)(chronotherapeutic)(chronotherapeutic)藥效、毒性強(qiáng)度藥效、毒性強(qiáng)度EE=KfE=Kf， C C，S SK K 比例常數(shù)比例常數(shù)：內(nèi)在活性：內(nèi)在活性C C ：物作用部位：物作用部位 濃度濃度S S：機(jī)體對(duì)藥物的反響性：機(jī)體對(duì)藥物的反響性二二 體內(nèi)活動(dòng)晝夜節(jié)律的機(jī)理體內(nèi)活動(dòng)晝夜節(jié)律的機(jī)理環(huán)境明暗變化環(huán)境明暗變化視覺視覺下丘腦前區(qū)的視上核體內(nèi)節(jié)律

3、活動(dòng)的下丘腦前區(qū)的視上核體內(nèi)節(jié)律活動(dòng)的起搏動(dòng)點(diǎn)起搏動(dòng)點(diǎn)頸上神經(jīng)節(jié)頸上神經(jīng)節(jié)上丘腦松果體光上丘腦松果體光- -神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)分泌- -轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換器器褪黑激素褪黑激素5-HT N-5-HT N-乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶* * 褪黑激素：免疫調(diào)理、褪黑激素：免疫調(diào)理、 抗炎、睡眠抗炎、睡眠 交感神經(jīng)傳出纖維交感神經(jīng)傳出纖維三三 時(shí)間藥動(dòng)學(xué)時(shí)間藥動(dòng)學(xué) 時(shí)間藥效學(xué)時(shí)間藥效學(xué)一時(shí)間藥動(dòng)學(xué)一時(shí)間藥動(dòng)學(xué)1 吸收吸收 8：00am 8：00pm胃排空胃排空 +25% 小腸活動(dòng)小腸活動(dòng) 1 1/2小腸血流量小腸血流量 最大最大 最小最小Cmax 高傾向高傾向 低傾向低傾向Tmax 短傾向短傾向 長長傾向傾向2 2 分

4、布分布q血漿蛋白結(jié)合率：晝夜節(jié)律血漿蛋白結(jié)合率：晝夜節(jié)律( (圖圖 10-11 10-11q血藥濃度血藥濃度 9am9pm 9am9pmq血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率 9am9pm 9am9pmqCmax 9am9pmCmax 9am9pmqTmax 9am9pmTmax 9am2mm 2mm 占總阻力占總阻力40% 40% 變化較大變化較大小氣管小氣管 2mm 2mm 占總阻力占總阻力1%1%氣管口徑氣管口徑平滑肌張力平滑肌張力黏膜充血腫脹程度黏膜充血腫脹程度 氣管黏液氣管黏液交感神經(jīng)交感神經(jīng) 1 1。興奮性。興奮性 BR BR激動(dòng)激動(dòng) 2 2。 BR BR數(shù)量數(shù)量釋放縮支氣管物質(zhì)如釋放縮支

5、氣管物質(zhì)如P P物質(zhì)物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽降鈣素基因相關(guān)肽氣管收縮氣管收縮氣管內(nèi)黏液氣管內(nèi)黏液血管通透性血管通透性迷走神經(jīng)迷走神經(jīng) 興奮性興奮性 接受氣管內(nèi)炎癥介質(zhì)激活接受氣管內(nèi)炎癥介質(zhì)激活氣管阻力氣管阻力2 2組胺：凌晨組胺：凌晨4 4：0000峰值，峰值，8:00am8:00am谷值谷值Tt1/2 Cl（min）Vss（L） Cl腎腎（min）Cmaxug/L Tmax（h） F 尿排尿排出出（24h）AUC 8am 緩緩6.8 0.8 59.7 5.8 29.2 0.8 9.6 1.6 9.6 0.4 8.5 0.9 0.88 0.11+18%-壓壓 14.5 0.9 緩緩 1015 P

6、P0.050.007 P0.0058pm 緩緩7.6 0.755.3 6.3 32.3 1.8 7.2 0.7 11.8 1.1 10.7 0.9 10.2 .06 -壓壓 11.3 0.1 緩緩 510 P 370mg Bid 370mg Bid v緣由緣由v1.1. 哮喘發(fā)作晝夜節(jié)律哮喘發(fā)作晝夜節(jié)律 夜間發(fā)作夜間發(fā)作v2.2. 藥物吸收晝夜節(jié)律藥物吸收晝夜節(jié)律 藥物白天吸收快，藥物白天吸收快，夜間吸收慢夜間吸收慢v 二二 腫瘤生長及抗腫瘤藥作用晝夜節(jié)律腫瘤生長及抗腫瘤藥作用晝夜節(jié)律1 1 腫瘤生長晝夜節(jié)律腫瘤生長晝夜節(jié)律子宮癌子宮癌 乳癌：乳癌： 雌激素受體密度雌激素受體密度 多胺多胺神經(jīng)

7、母細(xì)胞瘤：神經(jīng)母細(xì)胞瘤：NE NE 多發(fā)性骨髓瘤：尿中多發(fā)性骨髓瘤：尿中 BenceJone BenceJone蛋白含量蛋白含量癌胚抗原癌胚抗原CEACEA正常人正常人 濃度低濃度低 有晝夜節(jié)律有晝夜節(jié)律 癌癥患者癌癥患者 晝夜節(jié)律消逝晝夜節(jié)律消逝-腫瘤增長、細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)晝夜節(jié)律腫瘤增長、細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)晝夜節(jié)律均呈晝夜節(jié)律變化均呈晝夜節(jié)律變化2 抗腫瘤藥物作用晝夜節(jié)律抗腫瘤藥物作用晝夜節(jié)律 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 F 腎毒腎毒性性 嘔吐次數(shù)嘔吐次數(shù)（次（次 上午上午 4：00AM 谷值谷值3：00-3：30AM峰值峰值 78 下午下午 4：00PM峰值峰值 2：45-3：30PM谷值谷值 最低

8、最低 5.8順鉑藥代動(dòng)力學(xué)晝夜節(jié)律順鉑藥代動(dòng)力學(xué)晝夜節(jié)律 阿霉素阿霉素 白細(xì)胞、血小板恢復(fù)時(shí)間天白細(xì)胞、血小板恢復(fù)時(shí)間天上午上午 21晚上晚上 28未恢復(fù)未恢復(fù)-卵巢癌卵巢癌 膀胱癌膀胱癌: 上午給阿霉素上午給阿霉素 晚上給順鉑晚上給順鉑 大多數(shù)病人可以堅(jiān)持治療大多數(shù)病人可以堅(jiān)持治療三三 心血管疾病發(fā)病及給藥晝夜節(jié)律心血管疾病發(fā)病及給藥晝夜節(jié)律1. 1. 尿中兒茶酚胺及心血管疾病的晝夜節(jié)律尿中兒茶酚胺及心血管疾病的晝夜節(jié)律4646名大學(xué)生名大學(xué)生 男性男性 19-21 19-21歲歲 q4h q4h 集尿集尿 測(cè)測(cè)NA ADNA AD6 10 14 18 6 10 14 18 午夜午夜2 2N

9、ENE排出逐漸添加排出逐漸添加 谷值谷值A(chǔ)DAD未見晝夜節(jié)律變化未見晝夜節(jié)律變化2. 2. 血液黏度血液黏度: : 午夜開場(chǎng)午夜開場(chǎng) 早晨峰值早晨峰值3. 3. 血小板血小板: : 兒茶酚胺添加兒茶酚胺添加 添加血小板聚集添加血小板聚集NEXTBACK 血管藥作用晝夜節(jié)律血管藥作用晝夜節(jié)律鈣拮抗劑不改動(dòng)早晨心臟血管不測(cè)頂峰鈣拮抗劑不改動(dòng)早晨心臟血管不測(cè)頂峰受體拮抗劑受體拮抗劑小劑量阿斯匹林小劑量阿斯匹林 雙密達(dá)莫潘生丁雙密達(dá)莫潘生丁 -受體拮抗劑受體拮抗劑 臨睡前給藥一次給藥后有一滯后作用臨睡前給藥一次給藥后有一滯后作用 早晨再給藥早晨再給藥對(duì)心血管疾病早晨對(duì)心血管疾病早晨發(fā)病頂峰有降低作用發(fā)

10、病頂峰有降低作用四四 激素分泌及激素類作用的晝夜節(jié)律激素分泌及激素類作用的晝夜節(jié)律1 1 糖皮質(zhì)激素分泌晝夜節(jié)律糖皮質(zhì)激素分泌晝夜節(jié)律2 2 糖皮質(zhì)激素用藥晝夜節(jié)律糖皮質(zhì)激素用藥晝夜節(jié)律大部分大部分3/43/4或或2/32/3上午服，小部分上午服，小部分1/41/4或或1/31/3下午服下午服隔日給藥法隔日給藥法下丘腦下丘腦CRH 垂體前葉垂體前葉 ACTH 腎上腺腎上腺 GCS、MCSBACKn下丘腦邊緣系統(tǒng)器制性病變下丘腦邊緣系統(tǒng)器制性病變n可無內(nèi)分泌紊亂可無內(nèi)分泌紊亂n血漿氫化可的松、尿電介質(zhì)排泄晝夜節(jié)血漿氫化可的松、尿電介質(zhì)排泄晝夜節(jié)律消逝律消逝糖尿病糖尿病n血糖、尿糖晝夜節(jié)律正常人無血糖、尿糖晝夜節(jié)律正常人無n胰島素作用晝夜節(jié)律，早晨強(qiáng)胰島素作用晝夜節(jié)律，早晨強(qiáng)1010點(diǎn)點(diǎn)n致糖尿病因子晝夜節(jié)律，早晨強(qiáng)大于胰島素致糖尿病因子晝夜節(jié)律，早晨強(qiáng)大于胰島素作用作用n糖尿病病人早餐用胰島素多糖尿病病人早餐用胰島素多n糖尿病病人尿鉀排泄多，晝夜節(jié)律，峰延遲糖