早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機(jī)制研究進(jìn)展

1、專家筆談早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機(jī)制研究進(jìn)展四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科(四川成都姚裕家【中圖分類號】【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】【文章編號】(圍產(chǎn)期腦損傷是影響新生兒生命和生存質(zhì)量最重要的因素之一。近年來,隨著產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的不斷提高,早產(chǎn)兒的存活率增加,早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率亦逐年增加。正確認(rèn)識及防治早產(chǎn)兒腦損傷,對減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,降低腦癱、癲、認(rèn)知及行為學(xué)后遺癥的發(fā)生有著重要意義。早產(chǎn)兒腦損傷根據(jù)神經(jīng)病理學(xué)可分為:!腦白質(zhì)損傷(,包括腦室周圍白質(zhì)軟化(,腦室周圍白質(zhì)區(qū)出血及梗死(,晚期的腦室擴(kuò)張(。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷是早產(chǎn)兒致殘的一個主要原因;"非腦實(shí)質(zhì)區(qū)的出血,包括腦室周圍

2、腦室內(nèi)出血(,、蛛網(wǎng)膜下腔出血及脈絡(luò)叢出血等;#其他部位損傷,如腦實(shí)質(zhì)、小腦、腦干出血等。該種神經(jīng)病理學(xué)類型常同時存在或以某種類型為主。這里將重點(diǎn)對早產(chǎn)兒腦損傷中常見的腦室周圍白質(zhì)軟化和腦室周圍腦室內(nèi)出血進(jìn)行討論。引起早產(chǎn)兒腦損傷的因素很多,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚不完全清楚,近年研究表明,其與早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不完善而導(dǎo)致易損性增加、圍產(chǎn)期窒息、缺氧缺血、宮內(nèi)感染以及免疫學(xué)機(jī)制等有關(guān)。一、早產(chǎn)兒高發(fā)于胎齡周、體重的早產(chǎn)兒。(一病因和病理學(xué):多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒的病因,主要與缺氧缺血和圍產(chǎn)期感染有關(guān)。急性缺氧缺血可迅速導(dǎo)致腦白質(zhì)嚴(yán)重?fù)p害,缺氧缺血在少突膠質(zhì)細(xì)胞,特別是處于高度分化或進(jìn)行髓鞘化的細(xì)胞出現(xiàn)軸突

3、腫脹,凝固性壞死;開始出現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤,星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大增生;至周泡沫巨噬細(xì)胞增多,少突膠質(zhì)細(xì)胞減少,軟化囊腔形成。但是并非所有的均符合上述發(fā)展過程,病理改變主要決定于損害的嚴(yán)重程度及腦成熟度。宮內(nèi)感染所致動物模型研究表明,的主要病理改變包括:!腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞;"膠質(zhì)細(xì)胞核破裂,凋亡增加;#髓鞘減少或髓鞘合成延遲,此與少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟受干擾或凋亡有關(guān);$軸突破壞。因此的病理特點(diǎn)主要包括反應(yīng)性星形膠質(zhì)化、髓鞘損害和軸突病變,這些病變與新生兒期后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥密切相關(guān)。(二病理生理機(jī)制:是指腦室周圍白質(zhì)壞死,主要分布在半卵圓中心近側(cè)腦室前角和體部、視放射(近三角區(qū)和枕角、聽放射(顳

4、角。的發(fā)生與個相互作用的因素有關(guān):腦白質(zhì)供血血管發(fā)育不完善;成熟度依賴的腦血流調(diào)節(jié)功能受損,使腦白質(zhì)易受缺血損害;成熟度依賴的少突膠質(zhì)細(xì)胞(及其前體細(xì)胞的易損性,使其成為時主要的受損細(xì)胞。白質(zhì)的血液供應(yīng):主要來自深穿支動脈,而側(cè)腦室的白質(zhì)接受發(fā)自室管膜下動脈腦室遠(yuǎn)端血管的供應(yīng),深穿支動脈的分支與室管膜下動脈系統(tǒng)之間很少或沒有吻合支,該部位即為動脈支配的邊緣區(qū)或終末區(qū)(,但此處的代謝率和對葡萄糖的需求卻很高,因而對缺氧缺血非常敏感,在低灌注壓和腦血流下降時,可造成“分水嶺梗死”。血管自身發(fā)育不成熟:供應(yīng)腦白質(zhì)區(qū)域的血管發(fā)育不成熟與的發(fā)生也有關(guān)。的分布與髓質(zhì)穿通動脈的發(fā)育相一致,而后者又與胎齡密切

5、相關(guān)。胎齡很小的早產(chǎn)兒如超極低出生體重兒,其髓質(zhì)穿通動脈發(fā)育差,分支少,常造成腦白質(zhì)彌散性損害;而大于周出生的新生兒,其髓質(zhì)穿通動脈發(fā)育相對成熟,分支較多,腦白質(zhì)損害多呈局灶性。腦血流調(diào)節(jié)功能的破壞和不完整性:也是導(dǎo)致的關(guān)鍵因素。腦白質(zhì)是腦血流最低區(qū),缺血再灌注后不可能迅速恢復(fù)到缺血前的狀態(tài)。因此低血壓、循環(huán)功能不全時易患缺血性損害。此外,腦血流是壓力被動調(diào)節(jié),血流波動異常,血壓增高時又易導(dǎo)致腦出血。臨床上多種疾病可導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損而引起, 如低血壓、酸中毒、休克、心動過緩、低碳酸血癥、動脈導(dǎo)管未閉等。少突膠質(zhì)細(xì)胞(未成熟:組成白質(zhì)的細(xì)胞主要是少突膠質(zhì)細(xì)胞(,它參與白質(zhì)軸突髓鞘

6、的形成。從其前體細(xì)胞發(fā)育而來,歷經(jīng)增殖、遷移、分化和存活幾個階段,最后發(fā)育為成熟的。胎齡周的早產(chǎn)兒,以晚期前體細(xì)胞占絕對優(yōu)勢,這類細(xì)胞是形成髓鞘的前期細(xì)胞,如果損傷發(fā)生在這些白質(zhì)區(qū)域的髓鞘發(fā)生之前將導(dǎo)致的發(fā)生,隨后的快速髓鞘化也不能完成,導(dǎo)致腦白質(zhì)容量下降、腦室擴(kuò)大。研究表明,這些快速分化的未成熟細(xì)胞對缺氧缺血、自由基攻擊、谷氨酸增加以及炎癥細(xì)胞因子高度敏感。的易損性是成熟度依賴的,成熟的抗攻擊能力相對較強(qiáng)。前體細(xì)胞代謝旺盛,容易受到氧自由基攻擊,氧自由基在缺血再灌注中大量產(chǎn)生;缺氧缺血時,誘發(fā)顱內(nèi)出血,出血使得局部鐵離子濃度增加,而鐵是自由基連鎖反應(yīng)的催化劑,加重了細(xì)胞的損傷;用鐵離子鰲合劑

7、去鐵胺可有效防止自由基介導(dǎo)的前體細(xì)胞的死亡表明了鐵離子在氧化應(yīng)激損傷中的作用。另外,細(xì)胞表達(dá)非受體,因而對興奮性氨基酸如谷氨酸的毒性損傷高度敏感,易受其損害。前體細(xì)胞的正常發(fā)育還受到星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的營養(yǎng)因子及激素的調(diào)控,如、等促進(jìn)其增殖、分化和維持神經(jīng)元存活,減少其凋亡,促進(jìn)神經(jīng)突起生長。早產(chǎn)兒星形膠質(zhì)細(xì)胞功能不全,產(chǎn)生的上述營養(yǎng)因子少,不利于對抗缺氧缺血損傷,也促進(jìn)了白質(zhì)的易損性。(三免疫學(xué)機(jī)制:中樞神經(jīng)系統(tǒng)曾被認(rèn)為是“免疫豁免”區(qū),但近年來的研究表明免疫應(yīng)答在早產(chǎn)兒腦損傷中也起了非常重要的作用。感染和炎癥反應(yīng)時,腦細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子,如、及趨化因子等。它們通過各種不同途徑引起腦損傷:如

8、直接產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用,抑制前體細(xì)胞分化,誘導(dǎo)凋亡,引起髓鞘降解;影響少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞和髓鞘發(fā)育,誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞損害,介導(dǎo)興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性作用等。二、早產(chǎn)兒腦室周圍腦室出血(一病因:圍產(chǎn)期窒息和各種疾病因素引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致的胎兒或新生兒腦損傷,是引起新生兒急性死亡或慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因之一。缺氧缺血所致腦損傷的病變范圍和分布主要取決于損傷時腦成熟度、嚴(yán)重程度及持續(xù)時間,在早產(chǎn)兒主要表現(xiàn)為顱內(nèi)出血,以腦室周圍腦室出血為多,這與早產(chǎn)兒特殊的解剖生理結(jié)構(gòu)分不開。(二病理生理機(jī)制:胎齡周以下的早產(chǎn)兒在腦室周圍室管膜下及小腦軟腦膜下均存在胚胎生發(fā)基質(zhì)

9、(,該組織毛細(xì)血管豐富,結(jié)構(gòu)疏松,缺乏膠原和彈力纖維等結(jié)締組織支持,當(dāng)動脈壓突然升高時可導(dǎo)致毛細(xì)血管破裂出血。同時,層血管壁細(xì)胞富含線粒體,耗氧量大,對缺氧、高碳酸血癥和代謝性酸中毒等極為敏感,易發(fā)生壞死、崩解而出血。此外,的小靜脈呈“”字形走向匯于靜脈,由于窒息缺氧導(dǎo)致壓力被動性腦血流,血流動力學(xué)變化時易發(fā)生出血及出血性腦梗死。其次,腦室周圍白質(zhì)的纖維蛋白溶解活性增高,可抑制凝血。尾狀核頭部及脈絡(luò)膜靜脈終末的匯合區(qū)靜脈均較脆弱,故出血易發(fā)生在尾狀核頭部與側(cè)腦室室管膜下。室管膜破潰后,血液進(jìn)入腦室引起腦室內(nèi)出血,并由第四腦室入蛛網(wǎng)膜下腔或外滲至腦室周圍白質(zhì)。因此,顱內(nèi)出血根據(jù)出血部位可分為胚胎

10、生發(fā)層基質(zhì)腦室內(nèi)出血(或、腦實(shí)質(zhì)出血(、蛛網(wǎng)膜下腔出血(、硬膜下出血(及小腦出血(,。其中,早產(chǎn)兒又以最多見。此外,病理解剖發(fā)現(xiàn)缺氧缺血所致的早產(chǎn)兒小腦原發(fā)性出血并非少見。對早產(chǎn)兒常規(guī)的超聲后側(cè)囟探測證實(shí),在存活嬰兒中小腦出血可能存在漏診,嚴(yán)重病例可在短時間內(nèi)死亡。參考文獻(xiàn),:, (:,(:,(:,(:(下轉(zhuǎn)第頁(上接第 !頁, , , ( :金漢珍,黃德珉,官希吉 實(shí)用新生兒學(xué) 第 版 北京:人民衛(wèi)生出版社, , ( :(收稿日期: 止 內(nèi)流,避免細(xì)胞內(nèi) 超載所致的毒性,而且還阻止 與超氧陰離子( 反應(yīng)所致的毒性,起著神經(jīng)保護(hù)作用。另一方面,還原型 與 結(jié)合形成過氧化亞硝酸陰離子( ,后者致

11、神經(jīng)原壞死。生成 后,并降解為自由基 、,進(jìn)而引起強(qiáng)烈的神經(jīng)毒性,甚至神經(jīng)原死亡。本研究對腦室周圍白質(zhì)軟化的早產(chǎn)兒,在出生后隨機(jī)分成吸入 組和氧氣組(對照組,結(jié)果顯示,腦室周圍白質(zhì)軟化早產(chǎn)兒,在糾正胎齡 個月,吸入 組患兒較對照組貝利評分明顯增加,貝利評分低于 分的發(fā)生率降低,提示腦室周圍白質(zhì)軟化早產(chǎn)兒吸入 治療,有利于促進(jìn)其神經(jīng)發(fā)育。研究提示,吸入 可能會被傳遞到肺外的器官 , ,因此其可能通過腦的血管系統(tǒng)直接作用于腦細(xì)胞或神經(jīng)發(fā)育成熟過程 , ;而且吸入 抑制細(xì)胞因子可能也對顱內(nèi)出血和 這一病理學(xué)改變發(fā)揮作用,;進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn),吸入 不僅會降低其發(fā)生慢性肺部疾病和死亡的風(fēng)險,而且雖不能避

12、免顱內(nèi)出血和 的發(fā)生,但會降低其嚴(yán)重程度,使嚴(yán)重顱內(nèi)出血和 的發(fā)生率降低,并且嚴(yán)重的顱內(nèi)出血本身也會加重 的發(fā)生,因! "級顱內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)大,對腦室周圍白質(zhì)有直接的威脅,極易發(fā)生病變,推測是腦室擴(kuò)大,使其周圍白質(zhì)受壓,直接影響局部的血液供應(yīng)的緣故,這些均為神經(jīng)發(fā)育異常的高危因素。以上研究均支持本研究結(jié)果。但是,吸入 提高神經(jīng)發(fā)育預(yù)后的機(jī)制目前尚不完全清楚,需進(jìn)一步深入研究。采用貝利發(fā)育量表進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評估與最終神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關(guān)性分析顯示,相關(guān)性最好的是在 歲和 歲的評估結(jié)果,因此,需要繼續(xù)進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育評估隨訪,以確定吸入 對 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的意義,同時,還需探索不同體重、不同胎齡等

13、的 早產(chǎn)兒采用 治療的最佳劑量和治療時期等。參考文獻(xiàn), : , , , , , ( :, , , , ( : , , , , , ( : , , , , ( : , , , , , ( :, , , ( :, , , , , ( : , , , , ( :, , , , ( :, ,: , , ( :(收稿日期: 早產(chǎn)兒腦損傷的病因及病理生理機(jī)制研究進(jìn)展作者:姚裕家, YAO Yu-jia作者單位:四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科,四川,成都,610041刊名: 臨床兒科雜志英文刊名:THE JOURNAL OF CLINICAL PEDIATRICS年,卷(期:2006,24(3被引用次數(shù):23次參

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