白細(xì)胞介素_28B附近基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎的抗病毒治療相

1、綜述白細(xì)胞介素附近基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎的抗病毒治療相關(guān)性的研究進(jìn)展徐輝，雷學(xué)忠【摘要】白細(xì)胞介素（）是一種重要的細(xì)胞因子，也被稱之為干擾素（），其作用機(jī)制類似于，通過誘導(dǎo)受體異二聚體化，活化信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)作用。最近國外研究團(tuán)隊(duì)相繼發(fā)現(xiàn)基因附近的單核苷酸多態(tài)性與干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型病毒性肝炎的療效密切相關(guān)。這有助于通過宿主基因水平更準(zhǔn)確的預(yù)測患者治療效果，并有可能在將來提供一種更有效的治療方案?！娟P(guān)鍵詞】丙型肝炎病毒；白細(xì)胞介素；單核苷酸多態(tài)性；預(yù)測療效【中圖分類號(hào)】【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】【作者單位】四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室感染性疾病

2、研究室（成都，）【作者簡介】徐輝（），男，四川三臺(tái)人，醫(yī)師，在讀碩士，：【】：丙型肝炎病毒（）感染率約為，全球約有億患者。感染者其中約將發(fā)展成為慢性丙型肝炎（），而患者肝細(xì)胞癌發(fā)生率為正常人的倍。但是的抗病毒治療仍然是個(gè)難題。究竟哪些因素在的抗病毒作用中起著重要作用，如何通過這些影響因素預(yù)測抗病毒治療效果，從而予以患者更有效的個(gè)體化治療方案就顯得尤為重要。近年來隨著宿主基因多態(tài)性研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)某些宿主基因多態(tài)性可能在的發(fā)生、發(fā)展、治療轉(zhuǎn)歸中起著重要作用，而最近國外幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)相繼發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素（）基因附近的單核苷酸多態(tài)性（，）與的治療轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。本文特將最新的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下?？共?/p>

3、毒治療療效的影響因素目前大多數(shù)研究已表明，：有方面的因素在抗病毒治療中起重要作用。其一，病毒因素，如基因型，高病毒載量（×拷貝）以及準(zhǔn)種的高復(fù)雜程度與較低的應(yīng)答率相關(guān)。其二，宿主因素，如男性，年齡歲，肥胖，感染時(shí)間長，靜脈藥癮者，合并其他病毒感染，肝硬化以及酗酒者與低應(yīng)答率相關(guān)。其三，治療因素，包括干擾素劑型、聯(lián)合治療方案、藥物用量與治療時(shí)間等，比如單用普通干擾素（）大約僅可取得持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率（），聯(lián)合利巴韋林方案可取得的，聚乙二醇干擾素（）聯(lián)合利巴韋林則可以達(dá)到的，。但是在臨床研究以及治療中人們發(fā)現(xiàn)即使考慮了已知的宿主、病毒或治療因素，仍然存在種族和民族群體對(duì)丙型肝炎治療的反應(yīng)

4、差異明顯的問題，比如最常見的基因型，按照聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)方案治療，在歐美人群其僅為，而在東亞可達(dá)，。為何種族和民族群體對(duì)丙型肝炎治療的反應(yīng)差異明顯，這似乎預(yù)示著還有其他關(guān)鍵因素在的治療轉(zhuǎn)歸中起著重要作用。以及相關(guān)細(xì)胞因子等運(yùn)用反向生物學(xué)原理，通過基因測序報(bào)道了一組新型的白細(xì)胞介素（、和）。它們是由一些病毒或雙鏈活化多種細(xì)胞如外周血單核細(xì)胞（）、樹突狀細(xì)胞（）和細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子，通過研究發(fā)現(xiàn)它們對(duì)包括在內(nèi)的多種病毒具有抑制作用。其基因結(jié)構(gòu)與相似，但其編碼的氨基酸水平與干擾素更接近，因此等又將它們命名為干擾素新家族（相應(yīng)的命名為、和）。它們的基因均位于人號(hào)染色體（），其中的基因由

5、個(gè)外顯子和個(gè)內(nèi)含子組成，基因長，其編碼蛋白由含個(gè)氨基酸的信號(hào)肽和個(gè)氨基酸的成熟肽組成，。華西醫(yī)學(xué)，（），是最為人們所熟知的干擾素，作為第一個(gè)應(yīng)用于臨床的基因工程產(chǎn)品，在治療腫瘤和病毒性疾病等方面都取得了顯著的療效。通過誘導(dǎo)受體和的異二聚體化活化通路，啟動(dòng)干擾素刺激反應(yīng)元件，進(jìn)而調(diào)節(jié)固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗病毒、抗細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)作用。的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制類似于，兩者都是通過誘導(dǎo)受體異二聚體化，活化信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用。所不同的是是通過誘導(dǎo)其獨(dú)特的型細(xì)胞因子受體（也稱、）和（也稱）異二聚體化。另外，此白細(xì)胞介素家族主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，因此它們的受體在肝細(xì)胞

6、上分布比非肝細(xì)胞更多，在上皮細(xì)胞比非上皮性細(xì)胞更多，。型已經(jīng)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明對(duì)有抗病毒活性，而且受體更受限制的組織分布特點(diǎn)決定可以作為干擾素的替代療法并可能減少不良反應(yīng)，比如用于丙型肝炎治療的臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙呀?jīng)進(jìn)行第二階段。同時(shí)等通過體外研究發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)的表達(dá)。而等同樣經(jīng)過體外研究發(fā)現(xiàn)和可以相互促進(jìn)，如可以增強(qiáng)低劑量的另一方的抗活性，即在的抑制上起相輔相成的作用。但它們之間相互影響并發(fā)揮作用的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。與抗病毒治療應(yīng)答為了尋求人類基因的的多態(tài)性與治療反應(yīng)的關(guān)系的證據(jù)，最近國外三個(gè)研究團(tuán)隊(duì)通過各自的全基因組關(guān)聯(lián)分析（，）分別證實(shí)位于基因附近的單核苷酸多態(tài)性與聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林

7、治療丙型肝炎感染的療效密切相關(guān)。美國杜克人類基因組變異研究中心的等通過對(duì)例受試者進(jìn)行發(fā)現(xiàn)（位于號(hào)染色體基因的上游處）的與治療應(yīng)答的關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)囊粋€(gè)堿基被堿基替換時(shí)，患者接受丙型肝炎治療后的可有倍的提高。如在歐洲裔的美國患者中基因型比基因型經(jīng)治療后可取得更高的，分別為和×，比值比（，），相對(duì)危險(xiǎn)度（，的略高型類（×，）和（×，）。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)在東亞裔、歐洲裔、西班牙裔、非洲裔人群中，前者等位基因出現(xiàn)的頻率最高約，其他分別為、，而對(duì)應(yīng)的則分別為、。等在另一項(xiàng)隨機(jī)多種族人群（個(gè)國家地區(qū)名受試者）的抽樣調(diào)查也發(fā)現(xiàn)類似的等位基因頻率分布規(guī)律，如等位基因在東亞人

8、群中占，歐洲人為，非洲人為。而這和其他學(xué)者在臨床治療中所發(fā)現(xiàn)的不同種族人群的差異表現(xiàn)出驚人的一致性，。幾乎與此同時(shí)，另外兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)位于基因附近的與的與或無病毒學(xué)應(yīng)答率（，）也有類似的密切關(guān)系，這兩個(gè)位點(diǎn)的應(yīng)答型等位基因分別為和，非應(yīng)答型均為。其中等在例基因型的日本患者中發(fā)現(xiàn)和的與密切相關(guān)（，×，和，×，），而其與的聯(lián)系也密切（：×，和：×，）。等在例基因型的澳大利亞患者的研究中發(fā)現(xiàn)的與的關(guān)系密切（×，為）。從上述研究中我們還可以看出，與歐洲裔或非洲裔人群相比，亞裔人群的值更顯著，說明基因附近的對(duì)亞裔人群的影響可能更明顯。目前這種等位基因的

9、對(duì)治療應(yīng)答影響的具體機(jī)制尚不清楚。不過等和等發(fā)現(xiàn)攜帶應(yīng)答型等位基因的人群中，血液中的濃度更高，表明其的差異會(huì)影響其基因的表達(dá)，從而影響治療效果。等還發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象，患者基線低病毒載量與高等位基因頻率相關(guān)，這也證實(shí)了在無干擾素治療的情況下，本身在抑制病毒的復(fù)制中也充當(dāng)了重要角色。在以上研究中不難看出基因多態(tài)性不但強(qiáng)烈影響在人群的治療反應(yīng)，還可以解釋不同人群對(duì)治療反應(yīng)的差異。最后，還值得指出的是，非洲裔美國人位點(diǎn)的基因型的（）比擁有基因型歐洲裔仍然要高得多（，），說體種因素更能測療，華西醫(yī)學(xué)，（）結(jié)語以上根據(jù)的研究結(jié)果表明位于宿主等位基因附近的是與聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林對(duì)治療反應(yīng)密切相關(guān)。這解釋了不同種族患者治療反應(yīng)差異很大的原因。通過對(duì)的基因多態(tài)性相關(guān)的功能機(jī)制的研究，可以幫助我們通過宿主的基因型識(shí)別哪一類患者更可能從治療中獲益，并采取更合適更經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化治療方案，也可以幫助我們啟發(fā)一種更有效治療方案，即聯(lián)合和的療法，或許還可以降低治療引起的不良反應(yīng)。但需要指出的是，關(guān)于其它相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的鑒定