關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)的SOP示例(DOC)

1、關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)的 SOP示例1目的:定義關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)的選擇和評(píng)估程序，加 強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的理解和識(shí)別，便于日常操作。2范圍:總公司及分子公司原料藥線的中間體和原料藥產(chǎn)品的生產(chǎn)。所 有GMP條件下生產(chǎn)的中間體和原料藥必須對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行 確認(rèn)。3責(zé)任者:研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部、 QC QR QA3.1研發(fā)部、生產(chǎn)技術(shù)部-組織和領(lǐng)導(dǎo)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析評(píng)估 -起草確認(rèn)方案和報(bào)告 -具體實(shí)施確認(rèn)工作-在確認(rèn)工作結(jié)束后對(duì)工藝參數(shù)、關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行列-對(duì)工藝耐受性進(jìn)行分析提供支持 -對(duì)生產(chǎn)提供支持 -提供工藝確認(rèn)中相關(guān)的文件-對(duì)工藝執(zhí)行情況進(jìn)行評(píng)估，并確保任何必要的、額外的工藝確認(rèn)工作

2、的實(shí)施3.2生產(chǎn)部門-組織和領(lǐng)導(dǎo)工藝耐受性分析工作 -對(duì)工藝耐受性分析進(jìn)行文件記錄-按照工藝規(guī)程中的工藝參數(shù)執(zhí)行生產(chǎn)3.3化驗(yàn)室-在工藝確認(rèn)的過程中提供分析支持 -對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行驗(yàn)證3.4質(zhì)量管理部-對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析提供支持 -批準(zhǔn)確認(rèn)方案和報(bào)告 -對(duì)工藝耐受性分析工作提供支持 -審核和批準(zhǔn)的工藝參數(shù)列表 -對(duì)工藝規(guī)程中所列的工藝參數(shù)的正確實(shí)施進(jìn)行審核-對(duì)工藝驗(yàn)證后工藝的實(shí)施情況進(jìn)行評(píng)估（產(chǎn)品年度回顧）3.5產(chǎn)品經(jīng)理或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人-根據(jù)產(chǎn)品的需求和客戶要求，開始工藝確認(rèn)工作-審核和批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝參數(shù)列表-在產(chǎn)品的生命周期內(nèi)，對(duì)進(jìn)一步的確認(rèn)工作的申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)估4程序4.1名詞解釋關(guān)鍵的用來描述為了確保

3、原料藥符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，必須控制在預(yù)定范圍內(nèi)的工藝步驟、工藝條件測(cè)試要求或其它有關(guān)參 數(shù)或項(xiàng)目。（來自ICH Q7A）過程控制生產(chǎn)過程中進(jìn)行檢查，用以監(jiān)測(cè)或并在適當(dāng)時(shí)候調(diào)整 工藝，確保中間或 API符合其規(guī)格。生命周期一個(gè)產(chǎn)品從最初的研發(fā)、 進(jìn)入市場(chǎng)到產(chǎn)品的廢止的全 過程。工藝參數(shù)確定工藝運(yùn)行中某個(gè)條件的單一的參數(shù)。例如：溫度、 壓力、時(shí)間、攪拌速度、pH值、投料量等?？山邮芊秶诒淮_認(rèn)過的范圍內(nèi)的工藝參數(shù)下進(jìn)行操作，同時(shí)保持其他參數(shù)不變，能生產(chǎn)出符合其相應(yīng)質(zhì)量特性的物料。操作范圍在操作范圍內(nèi)的進(jìn)行操作，應(yīng)當(dāng)能生產(chǎn)出最高的產(chǎn)量 和最優(yōu)品質(zhì)的產(chǎn)品。操作范圍一般都比可接受范圍的范圍 更窄，因此超出操作

4、范圍并不 定影響產(chǎn)品質(zhì)量。4.2基本原則及內(nèi)容421在產(chǎn)品小試開發(fā)結(jié)束后，應(yīng)初步確定關(guān)鍵工藝參數(shù)并將其列入開發(fā)報(bào)告中4.2.2關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)應(yīng)該包括: -確定可能影響API質(zhì)量的工藝參數(shù)的關(guān)鍵屬性 -確定每個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍 4.3.先決條件 4.3.1關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)明確界定（最低限度的要求是在實(shí)驗(yàn)室條件下的定義），然后確認(rèn)工作才可以開始4.3.2關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置，應(yīng)該經(jīng)過技術(shù)人員組織相關(guān)人員組織討論后，以書面的形式確認(rèn)。4.3.3確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)之前，成品的標(biāo)準(zhǔn)很分析方法要提前進(jìn)行確認(rèn)。4.3.4起始原料、中間體和最后中間體應(yīng)該已經(jīng)確定。4.3.5對(duì)整個(gè)反應(yīng)過程用到的關(guān)鍵原料、中間體

5、的來源已經(jīng)確認(rèn)。4.3.6中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置應(yīng)該要確保由這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)下的中間體可以得到合格的最終產(chǎn)品。中間體的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的時(shí)候， 應(yīng)該考慮到可能影響的成品的全部標(biāo)準(zhǔn)。437當(dāng)中間體有明確驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可以作為設(shè)置關(guān)鍵工藝參 數(shù)的參考標(biāo)準(zhǔn)。4.3.8涉及到工藝變更的時(shí)候，必須重新評(píng)估關(guān)鍵工藝參數(shù) 的設(shè)置。4.4.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估14.4.1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是確定這些參數(shù)對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。因此要考慮設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)的全過程，包括從研發(fā)開始到 放大生產(chǎn)的整個(gè)過程。4.4.2對(duì)這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估的時(shí)候，應(yīng)該是由技術(shù)人員組織 各相關(guān)人員進(jìn)行評(píng)估。最后由 QA對(duì)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。4.4.3進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的時(shí)候可按照如下

6、程序進(jìn)行:4.4.3.1為何設(shè)置這個(gè)參數(shù)，設(shè)置這個(gè)參數(shù)的目的是什么，如何實(shí)現(xiàn)這個(gè)參數(shù)的單元操作。4.4.3.2設(shè)置這個(gè)參數(shù)，有4.4.3.5放大時(shí)可能產(chǎn)生的放大效應(yīng)是否已經(jīng)考慮在內(nèi)4.4.3.6過程中是否可以設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)無數(shù)據(jù)支持4.4.3.3這個(gè)參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況4.4.3.4是否存在可能由于操作原因或分析原因?qū)е碌钠?.4.3.5偏差發(fā)生時(shí)會(huì)造成多大的風(fēng)險(xiǎn)443.7設(shè)備的特性是否會(huì)對(duì)這個(gè)參數(shù)的設(shè)置造成影響443.8中間監(jiān)控是合理，是否有代表性4.4.4雖然強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的，但是要同時(shí)考慮 產(chǎn)品的質(zhì)量不是孤立的，應(yīng)該是和其他方面都有緊密的相連的。比如實(shí)際的操作情況、生產(chǎn)能力、三

7、廢的處理能力、安全、環(huán)境、 健康等其它因素。4.4.5如果有充分的理由證明參數(shù)不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和收率 造成關(guān)鍵影響，參數(shù)可以不設(shè)置為關(guān)鍵參數(shù)， 但是必須要形成書 面的確認(rèn)材料，并且要由 QA進(jìn)行確認(rèn)。4.4.6所有的非關(guān)鍵工藝參數(shù)均為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)，在 實(shí)際生產(chǎn)中需要繼續(xù)保持跟蹤， 確認(rèn)它們對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和收率造 成的影響程度。4.4.7質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的確認(rèn)過程應(yīng)該由技術(shù)人員提出，并擬 定相應(yīng)的文件，最后由 QA確認(rèn)。4.4.8質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的確認(rèn)文件應(yīng)包括以下資料-工藝簡(jiǎn)介 -所有的原材料以及供應(yīng)商 -原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法 -可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn) -評(píng)估的理由-參數(shù)的設(shè)置范圍、設(shè)置的依據(jù)44

8、9關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)置應(yīng)該盡可能在實(shí)驗(yàn)室階段確認(rèn)，然后根據(jù)具體情況確認(rèn)放大后的參數(shù)。實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)階段需要有詳 細(xì)的數(shù)據(jù)支持。4.4.10實(shí)驗(yàn)室不能確認(rèn)的參數(shù)，可以轉(zhuǎn)移至放大過程中進(jìn) 行確認(rèn)。4.4.11在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的時(shí)候，所有的原材料的規(guī)格應(yīng)該盡 可能和放大生產(chǎn)中用到的保持一致。 原料的供應(yīng)商和質(zhì)量情況應(yīng) 該有詳細(xì)記錄。由于特殊原因不能使用同樣級(jí)別的原料的時(shí)候應(yīng) 該有充分的理由確認(rèn)不是由于原料級(jí)別的原因?qū)е庐a(chǎn)品的質(zhì)量或收率出現(xiàn)異常。4.4.12所有的分析方法，包括原料、中控過程、4.4.15參數(shù)設(shè)置的目的是提供一個(gè)可供操作的空間，保證成品的分析方法應(yīng)該是經(jīng)過確認(rèn)的，并證明是合理的。4.4.13應(yīng)該

9、對(duì)產(chǎn)品的物理、化學(xué)和微生物等方面的質(zhì)量特 性進(jìn)行確認(rèn)研究4.4.14參數(shù)范圍制定的意圖是給生產(chǎn)提供一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶?以減少可控的異常發(fā)生，但是它們并不是一定要延伸到失敗的邊緣。在選擇的時(shí)候通常要包括至少兩次的預(yù)期范圍內(nèi)的運(yùn)行數(shù)據(jù)。參數(shù)范圍的制定可參考附錄1。產(chǎn)品的質(zhì)量。4416產(chǎn)品在放大的時(shí)候要關(guān)注由于放大效應(yīng)引起的參數(shù)4417操作的時(shí)候，合理的中斷操作，要制定相應(yīng)的時(shí)間 點(diǎn)和時(shí)間限。4.5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估24.5.1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2的目的是為了確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)存在 的風(fēng)險(xiǎn)。在確認(rèn)之前，這些參數(shù)都應(yīng)該被視為潛在的關(guān)鍵工藝參 數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果應(yīng)該形成書面報(bào)告。4.5.2參數(shù)列為非關(guān)鍵，應(yīng)該有足夠的理

10、由證明它對(duì)中間體、 成品沒有重大的質(zhì)量或收率影響。4.5.3經(jīng)過確認(rèn)的可接受范圍比較窄的工藝參數(shù)，也應(yīng)該被 列為潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。4.5.4參數(shù)列為關(guān)鍵或非關(guān)鍵，如果有非常明確的科學(xué)理論 依據(jù)的時(shí)候，可以沒有數(shù)據(jù)支持。4.6.關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)報(bào)告4.6.1根據(jù)生產(chǎn)的過程和結(jié)果，由技術(shù)人員組織相關(guān)人員對(duì)全過程進(jìn)行評(píng)估，形成書面文件，并且由QA進(jìn)行確認(rèn)。確保由 這些參數(shù)范圍內(nèi)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品在質(zhì)量上和收率上都可以達(dá)到 預(yù)期的水平。-質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估1、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2 -確認(rèn)方案 -確認(rèn)方案的變更 -實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的索引 -所有結(jié)果的總結(jié) -工藝參數(shù)的列表 -所有確認(rèn)的供應(yīng)商的列表 -對(duì)未解決問題的討論46

11、3參數(shù)列表應(yīng)該包含一個(gè)簡(jiǎn)要的對(duì)所有參數(shù)進(jìn)行測(cè)試的結(jié)果，包括制定它們的依據(jù)、可以接受的范圍和簡(jiǎn)短的評(píng)估意見。任何潛在的影響（影響質(zhì)量，影響收率，影響操作等）都應(yīng)該提到。應(yīng)注意潛在的關(guān)鍵工藝參數(shù)。4.6.4對(duì)提供關(guān)鍵原料的供應(yīng)商應(yīng)該進(jìn)行審計(jì)，確保它們的質(zhì)量體系在華海許可的范圍內(nèi)。4.6.5確認(rèn)報(bào)告由技術(shù)人員完成，最后由QA批匕準(zhǔn)后歸檔保存。4.7關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)過程 4.7.1在對(duì)工藝進(jìn)行確認(rèn)前，首先要對(duì)車間、設(shè)備等進(jìn)行確認(rèn)。確認(rèn)所用到的設(shè)備能符合工藝的要求。4.7.2應(yīng)該根據(jù)預(yù)先指定的方案對(duì)工藝進(jìn)行確認(rèn)。分析人員對(duì)各中間體、中控、成品進(jìn)行檢測(cè)。4.7.3由生產(chǎn)技術(shù)人員組織項(xiàng)目組對(duì)整個(gè)過程進(jìn)行確認(rèn)

12、。確認(rèn)包括生產(chǎn)的確認(rèn)和分析的確認(rèn)，整個(gè)確認(rèn)過程需要由QA人員 同時(shí)跟進(jìn)。4.7.4合理的工藝參數(shù)范圍的建立應(yīng)該同時(shí)考慮到設(shè)備的性能和過程控制系統(tǒng)的使用范圍，同時(shí)還要考慮可操作性、安全性和生產(chǎn)能力等問題。4.7.5在放大的過程中，要考慮到放大效應(yīng)和由于設(shè)備原因造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。在放大過程中應(yīng)該也是一個(gè)優(yōu)化的過程， 進(jìn)行確認(rèn)的過程中要同時(shí)找出有效的糾正措施。4.7.6生產(chǎn)的時(shí)候要考慮到實(shí)際存在的固有的偏差。工藝參數(shù)的制定要考慮到這一點(diǎn)，通常情況下應(yīng)該設(shè)置 / - 3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差的儀器測(cè)量偏差。4.7.7由其它因素確立的關(guān)鍵工藝參數(shù)（科學(xué)推理、生產(chǎn)能力等）也應(yīng)該有詳細(xì)的列表。在注冊(cè)中需要體現(xiàn)出來。4.7

13、.8所有的偏差應(yīng)該記錄在案。并且由技術(shù)人員組織相應(yīng)的人員進(jìn)行調(diào)查。發(fā)生重大偏差的時(shí)候，整個(gè)過程需要調(diào)查清楚，并形成詳細(xì)的調(diào)查報(bào)告，根據(jù)實(shí)際情況決定是否需要對(duì)工藝進(jìn)行重新評(píng)估。4.7.9如果在設(shè)置的參數(shù)范圍內(nèi)發(fā)生偏差，參數(shù)的范圍應(yīng)該縮小，直至證明該范圍內(nèi)的操作可以接受為止。4.8.正常生產(chǎn)過程中工藝參數(shù) 4.8.1整個(gè)生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)都應(yīng)該有詳細(xì)的記錄。4.8.2整個(gè)生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格控制。以確保它們存在的意義，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。4.8.3所有偏離關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的偏差都應(yīng)該被作為重大偏差進(jìn)行調(diào)查處理。4.8.4非關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍的偏離，應(yīng)該將原因徹底查清楚，通過最后產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)估確認(rèn)它是否應(yīng)該被列入關(guān)鍵工藝參數(shù)。4.8.5如果沒有超出相應(yīng)的參數(shù)范圍，如果在運(yùn)行過程中，總是偏離參數(shù)的中間值，應(yīng)該重新對(duì)參數(shù)的設(shè)置范圍進(jìn)行調(diào)查和評(píng)估，需要調(diào)整的時(shí)候，應(yīng)該要有書面的調(diào)查結(jié)果和處置意見，最后由QA確認(rèn)后進(jìn)行調(diào)整。4.9.再確認(rèn) 4.9.