肺癌個(gè)體化治療-2014

1、肺癌個(gè)體化治療肺癌個(gè)體化治療個(gè)體化診斷個(gè)體化診斷個(gè)體化治療個(gè)體化治療在檢測(cè)個(gè)體在檢測(cè)個(gè)體基因差別的基因差別的基礎(chǔ)上，預(yù)測(cè)疾病的基礎(chǔ)上，預(yù)測(cè)疾病的易感性易感性，對(duì)，對(duì)疾病進(jìn)行疾病進(jìn)行特異性診斷特異性診斷，評(píng)估藥物的，評(píng)估藥物的反應(yīng)性反應(yīng)性，并依此為患，并依此為患病個(gè)體制定特異性治療方案，真正做到病個(gè)體制定特異性治療方案，真正做到因人施治。因人施治。 表皮生長(zhǎng)因子受體表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是是HER/ErbB 家族成員之一家族成員

2、之一 該家族包括該家族包括EGFR （HER1）、）、HER2、HER3 和和HER4 研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，在腫瘤惡性生長(zhǎng)上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，在腫瘤惡性生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用中發(fā)揮重要作用N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，厄洛替尼）（吉非替尼，厄洛替尼

3、）mAb (Cetuximab，西妥昔單抗，愛(ài)必，西妥昔單抗，愛(ài)必妥妥 )凋亡凋亡增殖增殖 EGFR信號(hào)通路與惡性腫瘤靶向藥物治療信號(hào)通路與惡性腫瘤靶向藥物治療EGFREGFR靶向藥物分類靶向藥物分類19號(hào)外顯子不同突變類型號(hào)外顯子不同突變類型TKI療效不同療效不同2011年年NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南非小細(xì)胞肺癌治療指南 (中文版中文版)NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)2011年第一版.IPASS：吉非替尼對(duì)照卡鉑吉非替尼對(duì)照卡鉑/紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不紫杉醇一線治療泛亞洲腺癌不/少吸煙晚期少吸煙晚期NSCLC患者的患者的III期研究期研究 IIIB/IV期NSCLC 既往未

4、接受化療 腺癌 不吸煙或少吸煙* 生存預(yù)期12周 PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 主要終點(diǎn)PFS（非劣效性）次要終點(diǎn)緩解率總生存生活質(zhì)量疾病相關(guān)癥狀安全性和耐受性探索性終點(diǎn)生物標(biāo)記物R1:1新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 2009年全文發(fā)表*不吸煙指100支煙；少吸煙指戒煙15年和吸煙10包年*最大6個(gè)周期；吉非替尼進(jìn)展的患者給予卡鉑/紫杉醇治療Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.EGFR 突變陽(yáng)性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗(yàn) p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36,

5、0.64) p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5個(gè)月卡鉑/紫杉醇(n=129)：中位6.3個(gè)月HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5個(gè)月卡鉑/紫杉醇(n=85)：中位5.5個(gè)月月月IPASS：EGFR突變陽(yáng)性與陰性患者的突變陽(yáng)性與陰性患者的PFSMok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.無(wú)進(jìn)展生存率 EGFR突變患者一線治療策略：EGFR-TKI

6、與化療在EGFR敏感突變患者一線治療的博弈以TKI全面獲勝而告一段落（盡管OS沒(méi)有差異，但ORR、PFS及生活質(zhì)量方面的明顯優(yōu)勢(shì)奠定了TKI的一線地位） 化療靶向交替治療策略：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，化療-TKI交替模式不能為EGFR野生型患者帶來(lái)更多獲益；對(duì)EGFR敏感突變患者是否優(yōu)于一線TKI單藥模式仍需頭對(duì)頭III期臨床研究證實(shí) 二線治療策略： EGFR野生型患者二線TKI劣于標(biāo)準(zhǔn)方案化療共識(shí)共識(shí)肺癌化療肺癌化療 化療是除手術(shù)、放療外，癌癥治療的主要手段之一。 化療是挽救和延長(zhǎng)患者生命最有效的治療方法，也是惟一的全身性治療手段。一般在手術(shù)切除腫瘤后，輔助化療。特別是對(duì)那些不能手術(shù)和放療的中晚期癌癥

7、患者，化療是非常有效的治療手段。 肺癌中一線化療方案很多，到底哪種對(duì)患者更有效，以前都是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)確定，這就導(dǎo)致部分患者錯(cuò)失了個(gè)體化治療機(jī)會(huì)。肺癌一線化療方案肺癌一線化療方案 NSCLC NP：Vinorelbine+ Cisplatin PC： Paclitaxel + Cisplatin PCb： Paclitaxel + Carboplatin DC： Docetaxel+Cisplatin GC：Gemcitabine+Cisplatin EP：Etoposide+Cisplatin DG：DocetaxelGemcitabine SCLC PE方案：Cisplatin+ Etopo

8、side CE方案：Carboplatin + EtoposideNSCLC一線化療四種不同方案療效比較一線化療四種不同方案療效比較Schiller et al. NEJM. 2002;346:92Overall survival proportion（%）標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（標(biāo)準(zhǔn)療法和不作分子選擇（1 1線）的治療進(jìn)展緩慢線）的治療進(jìn)展緩慢組組ORR客觀緩解率客觀緩解率OS總生存期總生存期CALGB 97301P17%6.7 月月PCb30%8.8月月ECOG 15942PC21%7.8月月GC22%8.1月月DC17%7.4月月PCb17%8.1月月ECOG 45993*PCb15%1

9、0.3月月貝伐單抗貝伐單抗/ PCb35%12.3月月*非鱗非小細(xì)胞肺癌C = 順鉑; Cb = 卡鉑D = 多西他賽; G = 吉西他濱P = 紫杉醇1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550 個(gè)體化治療的基礎(chǔ)是藥物相關(guān)的基因靶標(biāo)檢測(cè)，根據(jù)藥物基因組學(xué)研究確定具有臨床檢測(cè)意義的靶標(biāo)檢測(cè)，通過(guò)靶標(biāo)檢測(cè)預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后，藥物的療效和生存獲

10、益和藥物毒副作用等臨床指標(biāo)，從而根據(jù)檢測(cè)結(jié)果為醫(yī)生制定最適合的化療方案提供參考依據(jù)。 針對(duì)常用的化療藥物都有對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)基因靶標(biāo)： ERCC1、BRCA1與鉑類， RRM1與吉西他濱， TUBB3與抗微管類藥物 TYMS與培美曲塞 TOP2A與蒽環(huán)類藥物肺癌化療敏感基因的研究進(jìn)展ERCC1基因與鉑類基因與鉑類ERCC1 mRNA表達(dá)與鉑類療效負(fù)相關(guān)表達(dá)與鉑類療效負(fù)相關(guān)ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見(jiàn)于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大鉑類鉑類藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表達(dá)的NSCL

11、C接受含鉑類方案生存期延長(zhǎng)對(duì)對(duì) NSCLC患者而言，患者而言，ERCC1陰陰性的患者能夠從含鉑輔化中獲益性的患者能夠從含鉑輔化中獲益。N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.ERCC1陰性的NSCLC接受含鉑類治療獲益顯著根據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平確定順鉑用藥可改善晚期NSCLC患者的臨床治療有效率J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.主要研究終點(diǎn)：總體客觀緩解率Control（n=141）Genotypic（n=225）Low Genotypic（n=129）High Genotypic（n=96）Ove

12、rall Response Rate39.3% *#51.2% *53.2% #47.2%Survival 1 year39 %40.8 %44 %32 %Median PFS(mo)5.19 6.1 6.74 4.74 * Control vs Genotypic p=0.02 # Control vs Low Genotypic p=0.03J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.根據(jù)ERCC1 mRNA表達(dá)水平確定順鉑用藥可改善NSCLC患者的臨床治療有效率RRM1與吉西他濱負(fù)相關(guān)與吉西他濱負(fù)相關(guān)核糖核苷酸核糖核苷酸 吉西他濱吉西他濱還原酶還原酶D

13、NA合成合成RRM1RRM1低表達(dá)的NSCLC接受吉西他濱治療獲益顯著J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4731-7.ORR達(dá)到 44%. 1年生存率為59%，無(wú)進(jìn)展生存率為14%，生存期和無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.3月和6.6月。J Clin Oncol 25:2741-6, 2007根據(jù)根據(jù)ERCC1和和RRM1表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組ORR，PFS和和OS有優(yōu)勢(shì)有優(yōu)勢(shì)個(gè)體化治療組和標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療方案相比有顯著性的生存獲益， ORR：44% vs 22% ，中位OS: 13.3 月vs 8.9 月， 中位PFS: 7.0 月v

14、s 4.3 月。 Cancer 118:2525-31, 2012根據(jù)根據(jù)ERCC1和和RRM1表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組表達(dá)進(jìn)行個(gè)體化治療分組，研究組ORR，PFS和和OS有優(yōu)勢(shì)有優(yōu)勢(shì)32個(gè)有效研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)手術(shù)的患者人群中ERCC1高表達(dá)預(yù)后較好，在晚期NSCLC中ERCC1高表達(dá)患者接受鉑類藥物化療生存期較短，反應(yīng)率也較低，而在輔助化療的人群中ERCC1表達(dá)水平不影響輔助化療的生存獲益Mol Biol Rep 39:6933-42, 2012分子學(xué)分析指導(dǎo)下分子學(xué)分析指導(dǎo)下治療治療晚期晚期NSCLC全球全球III期研究期研究Bepler G, et al. 2013 ASCO

15、 Abstract 8001.Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)分層因素：PS、性別、既往(新)輔助治療治療：6周期、無(wú)維持治療、無(wú)貝伐單抗主要入組條件：IIIB(濕性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可測(cè)量疾病，F(xiàn)FPE組織塊并有蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)計(jì)劃入組：267例 (254個(gè)事件)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.招募：運(yùn)輸組織塊，篩選符合條件受試者招募：運(yùn)輸組織塊，篩選符合條件受試者主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存AQUA測(cè)定測(cè)定RRM1及及ERCC1 隨機(jī)分組隨機(jī)分組低低

16、RRM140.5高高RRM1低低RRM140.5高高RRM1低低ERCC166.0健擇健擇+卡鉑卡鉑多西他賽多西他賽+卡鉑卡鉑低低ERCC166.0健擇健擇+卡鉑卡鉑高高ERCC1健擇健擇+多西他賽多西他賽多西他賽多西他賽+長(zhǎng)春瑞濱長(zhǎng)春瑞濱高高ERCC12 : 1N=275研究結(jié)果：研究結(jié)果：PFSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 421.00.80.60.40.20.00612 18 24 30 36 42時(shí)間 (月)PFSN=183中位PFS：6.1個(gè)月6個(gè)月PFS：52.

17、0%PFS對(duì)照組 (n=92)中位PFS：6.9個(gè)月6個(gè)月PFS：56.5%研究組 (n=183)中位PFS：6.1個(gè)月6個(gè)月PFS：52.0%Log-rank P=0.181PFS時(shí)間 (月)研究組研究結(jié)果：研究結(jié)果：OSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612182430364248對(duì)照組 (n=92)中位OS：11.3個(gè)月12個(gè)月OS：46.6%研究組 (n=183)中位OS：11.0個(gè)月12個(gè)月OS：46.1%Log-rank P=0.656時(shí)間 (月)OS研究結(jié)果：研究結(jié)果：PFS (RRM降低降低

18、/ERCC1降低亞組降低亞組)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.2006121824303642對(duì)照組 (n=33)中位PFS：8.1個(gè)月6個(gè)月PFS：66.7%研究組 (n=56)中位PFS：5.0個(gè)月6個(gè)月PFS：44.6%Log-rank P=0.018(均為G/Cb組)時(shí)間 (月)OS1970 1980 1990 2000 2005 2010 2015BRCA1基因基因（乳腺癌易感基因乳腺癌易感基因1）與鉑類）與鉑類BRCA1表達(dá)水平與鉑類藥物療效負(fù)相關(guān)表達(dá)水平與鉑類藥物療效負(fù)相關(guān)Hum Mol Genet 1

19、3:2443-9, 2004PLoS One 4:e5133, 2009在17個(gè)鉑類研究中BRCA1低表達(dá)患者ORR、OS、EFS（無(wú)事件生存）占優(yōu)，4個(gè)紫杉醇類研究中BRCA1高表達(dá)患者ORR占優(yōu)，J Exp Clin Cancer Res 32:15, 2013TYMS與抗代謝類負(fù)相關(guān)與抗代謝類負(fù)相關(guān)TYMS胸苷酸合酶胸苷酸合酶DNA合成合成5-FU/卡培他濱卡培他濱/培美曲賽培美曲賽TYMS低表達(dá)患者接受低表達(dá)患者接受Pemetrexed與卡鉑治療反應(yīng)率和生與卡鉑治療反應(yīng)率和生存期更長(zhǎng)，優(yōu)于接受紫杉醇與卡鉑治療的患者。存期更長(zhǎng)，優(yōu)于接受紫杉醇與卡鉑治療的患者。Lung Cancer 73

20、:103-9, 201111個(gè)研究薈萃分析個(gè)研究薈萃分析798例中例中TYMS低表達(dá)患者低表達(dá)患者RR、PFS和和OS優(yōu)于高表達(dá)組優(yōu)于高表達(dá)組PLoS One 8:e74284, 2013TUBB3與抗微管類藥物療效負(fù)相關(guān)與抗微管類藥物療效負(fù)相關(guān)微管蛋白微管蛋白 抗微管類抗微管類細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂TUBB3TUBB3低表達(dá)的NSCLC接受長(zhǎng)春瑞濱治療獲益顯著Clin Cancer Res. 2005 Aug 1;11(15):5481-6.TUBB3陰性組的陰性組的PFS和和OS都高于陽(yáng)性組，多因素分析都高于陽(yáng)性組，多因素分析TUBB3陽(yáng)性組的風(fēng)險(xiǎn)更高陽(yáng)性組的風(fēng)險(xiǎn)更高Clin Cancer Re

21、s 17:5205-14, 2011TUBB3低表達(dá)患者與患者經(jīng)抗微管類藥物治療后的良好預(yù)低表達(dá)患者與患者經(jīng)抗微管類藥物治療后的良好預(yù)后密切相關(guān)后密切相關(guān)Lung Cancer 77:9-15, 2012化療耐藥相關(guān)生物標(biāo)志物化療耐藥相關(guān)生物標(biāo)志物化療藥物耐藥性化療藥物耐藥性ERCC1 順鉑 RRM1吉西他濱紫杉醇類BRCA1順鉑 紫杉醇類和長(zhǎng)春瑞濱XRCC1 順鉑 HER-2 順鉑、 VP-16MRP紫杉醇類、長(zhǎng)春瑞濱、VP-16-tubulin紫杉醇類Stathmin紫杉醇類TS培美曲塞dck吉西他濱TopoTopo抑制劑（VP-16、替尼泊苷）EGFR順鉑、VP-16C-erbB-2順鉑

22、、VP-16、紫杉醇類P53突變/缺失順鉑、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇類GST-順鉑、VP-162013 ASCO NSCLC驅(qū)動(dòng)基因圖譜驅(qū)動(dòng)基因圖譜非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)基因非小細(xì)胞肺癌的致癌驅(qū)動(dòng)基因 某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異常基因的激活。某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢?這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1 1 識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)基因已有初步研究結(jié)果報(bào)道。識(shí)別可用藥的致癌驅(qū)動(dòng)基因已有初步研究結(jié)果報(bào)道。2,32,3*Amplification only1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2

23、011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌腺癌)2The Cancer Genome Atlas project(鱗癌鱗癌)3Frequency of amplification or mutation2013 ASCO NSCLC驅(qū)動(dòng)基因突變譜驅(qū)動(dòng)基因突變譜迄今晚期NSCLC患者中開(kāi)展的規(guī)模最大的生物標(biāo)志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract

24、8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.首個(gè)評(píng)估生物標(biāo)志物配對(duì)治療療效的前瞻性臨床研究140例日本肺腺癌370例中國(guó)肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al.

25、2011. 2013 ASCO: 非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜EGFR依然是亞裔腺癌最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因突變研究71肺鱗癌病人標(biāo)本NGS和定量PCR檢測(cè)突變和基因擴(kuò)增基因名稱突變頻率TP5359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4 %HRAS2.8%APC 1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%基因名稱變異類型頻率CDKN2A缺失/突變/甲基化72%PI3KCA突變16%PTEN突變/缺失15%FGFR1擴(kuò)增15%EGFR擴(kuò)增9%PDGFRA擴(kuò)增/

26、突變9%CCND1擴(kuò)增8%DDR2突變4%BRAF突變4%ERBB2擴(kuò)增4%FGFR2突變3%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Govindan R, et al. 2012 ASCO Abstract 7006.2013 ASCO 178例肺鱗癌標(biāo)本127例（75%）患者確認(rèn)潛在治療靶點(diǎn) 檢測(cè)基因拷貝數(shù)，外顯子突變，mRNA表達(dá)和啟動(dòng)子甲基化2012 ASCO40.9% 的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變，表明了鱗癌患者基因型的復(fù)雜性非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療分子分型非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療分子分型小細(xì)胞肺癌 (SCLC)(Small/18%)非小細(xì)胞肺癌 (N

27、SCLC)(Squam/30%, Large15%, Adeno40%)肺癌傳統(tǒng)病理分型肺癌傳統(tǒng)病理分型非小細(xì)胞肺癌分子病理分型非小細(xì)胞肺癌分子病理分型Cancer Cell March 20, 2012 KRAS基因因編碼基因因編碼21kD的的ras蛋白又名蛋白又名p21基因。是基因。是EGFR信號(hào)通路下信號(hào)通路下游的分子開(kāi)關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的路徑；發(fā)生異常時(shí)游的分子開(kāi)關(guān)：當(dāng)正常時(shí)能控制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的路徑；發(fā)生異常時(shí)，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，引發(fā)癌癥；，則導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，引發(fā)癌癥；KRAS突變普遍存在于胰腺癌（突變普遍存在于胰腺癌（70-90%）、結(jié)直腸癌（）、結(jié)直腸癌（35-45

28、%）和非小細(xì)胞肺癌（和非小細(xì)胞肺癌（15-30%）患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍）患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍較差，雖然早在較差，雖然早在1984年年KRAS基因就被發(fā)現(xiàn)，但迄今為止還沒(méi)有有效基因就被發(fā)現(xiàn)，但迄今為止還沒(méi)有有效的靶向治療方法；的靶向治療方法；發(fā)生發(fā)生KRAS突變的肺癌患者預(yù)后較差，且是導(dǎo)致突變的肺癌患者預(yù)后較差，且是導(dǎo)致EGFR-TKI原發(fā)耐原發(fā)耐藥的主要因素之一；藥的主要因素之一；KRAS基因突變基因突變NCCN，2012Lancet Oncol. 2012: 470-2045(12)70489-8.Selumetinib是最有前景的MEK抑制劑，其聯(lián)合化療治療KR

29、AS突變型NSCLC療效顯著，期臨床研究入組87例KRAS突變的晚期NSCLC，隨機(jī)分為兩組，接受（Selumetinib+多西紫杉醇）或（安慰劑+多西紫杉醇）治療，兩組中位總體生存時(shí)間分別為9.4個(gè)月和5.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.3個(gè)月和2.1個(gè)月，分別有16人（37%）和0人達(dá)到客觀緩解（P0.0001）。中國(guó)人群EGFR突變率比白種人高，而KRAS的突變率比白種人低EGFR與下游信號(hào)通路基因突變是相互獨(dú)立的事件，可同時(shí)于初治患者中發(fā)現(xiàn). EGFR敏感+EGFR耐藥：31.17%EGFR敏感+PI3K: 37.66%，EGFR敏感+KRAS :19.48%EGFR突變與不吸煙的女

30、腺癌相關(guān)；KRAS突變與吸煙的男性相關(guān)；PI3K突變與吸煙男性鱗癌相關(guān)；BRAF突變與不吸煙的女性腺癌相關(guān)；Cancer Cell 21, March 20, 2012ALK融合基因融合基因1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: 561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: 3389-3395.3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 4275-4283.4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: 4247-4253.5. K

31、wak EL, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.20072009EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC12011EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics4Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung cancer cell lines and xenografts2,320082010Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-month PFS of 72%5FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC62012 2nd generation ALK inhibitor TKIs a