1305.43700原料車間除菌過(guò)濾系統(tǒng)清洗驗(yàn)證方案

1、廣東省大日生物化學(xué)藥業(yè)有限公司1305·437-00頁(yè)碼：5/ 5驗(yàn)證方案編號(hào)：1305·437-00化學(xué)原料車間除菌過(guò)濾系統(tǒng)清潔驗(yàn)證方案起草人： 日期： 年 月 日審核人： 日期： 年 月 日批準(zhǔn)人： 日期： 年 月 日 廣東省大日生物化學(xué)藥業(yè)有限公司1 驗(yàn)證范圍本方案適用于化學(xué)原料車間除菌過(guò)濾系統(tǒng)用于阿德福韋酯生產(chǎn)后的清洗驗(yàn)證。2 驗(yàn)證小組成員及職責(zé)人員名單所屬部門職 責(zé)陸海寧生產(chǎn)工程部驗(yàn)證方案和報(bào)告起草，并組織實(shí)施胡小俠等生產(chǎn)工程部負(fù)責(zé)驗(yàn)證實(shí)施陳宗路等質(zhì)量部驗(yàn)證過(guò)程監(jiān)控韋佩珊等質(zhì)量部驗(yàn)證過(guò)程樣品檢驗(yàn)，確保檢驗(yàn)結(jié)論正確可靠。陳家鵬質(zhì)量部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案及報(bào)告的審核鄧?yán)蚱假|(zhì)量

2、副總負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案及報(bào)告的批準(zhǔn)3 內(nèi)容3.1 概述阿德福韋酯層析分離的洗脫液需經(jīng)平板過(guò)濾系統(tǒng)過(guò)濾后進(jìn)行蒸發(fā)干燥，為保證生產(chǎn)中產(chǎn)品與產(chǎn)品、批與批之間不產(chǎn)生交叉污染，我們需對(duì)用于阿德福韋酯層析液過(guò)濾后的過(guò)濾系統(tǒng)各組件按相應(yīng)清潔規(guī)程清洗的效果進(jìn)行驗(yàn)證。執(zhí)行的清潔程序：平板過(guò)濾器清潔、消毒SOP1304·015-00硅膠管清潔、滅菌SOP1304·005-003.2 驗(yàn)證目的確認(rèn)當(dāng)系統(tǒng)各組件按制訂的清潔規(guī)程進(jìn)行清洗后，可將器具上殘留物的量清除到規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求。3.3 驗(yàn)證方法本驗(yàn)證方案以阿德福韋酯原料藥為驗(yàn)證產(chǎn)品，生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)各組件按清潔規(guī)程清潔，在滅菌前先用肉眼觀察不得

3、有可見異物，然后按正常使用要求組裝、過(guò)濾，對(duì)濾液進(jìn)行取樣，進(jìn)行活性物質(zhì)殘留和微生物殘留檢測(cè)，以阿德福韋酯的無(wú)可見影響量及將要生產(chǎn)產(chǎn)品的最小批量、最大日用劑量，確定阿德福韋酯殘留量可接受限度，將各取樣點(diǎn)檢驗(yàn)結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物可接受限度，則可證實(shí)清潔規(guī)程有效可行。3.4 取樣點(diǎn)確定取經(jīng)系統(tǒng)過(guò)濾進(jìn)入緩沖瓶的樣品。3.5 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定3.5.1 肉眼觀察限度不得有可見異物3.5.2 活性物質(zhì)殘留：按照要去除產(chǎn)品（A）的無(wú)可見影響量（NOEL）及將要生產(chǎn)產(chǎn)品（B）的最小批量、最大日用劑量計(jì)算清潔后設(shè)備上阿德福韋酯的最大允許殘留量（MAR）。1 最小批產(chǎn)量（B）MAR（mg）=NOEL

4、60kg（A）× 最大日用劑量（B）LADNOEL60kg（A）× 40NOEL60kg（A）產(chǎn)品A（也即阿德福韋酯）對(duì)60kg體重的無(wú)可見影響量。LAD產(chǎn)品A（也即阿德福韋酯）對(duì)60kg體重的最小有效劑量。40安全因子。原料車間現(xiàn)有產(chǎn)品炎琥寧、鹽酸艾司洛爾和烏拉地爾的生產(chǎn)過(guò)程均需使用混合機(jī)，其最大日用劑量分別為0.8g、26g和0.3g，在此選最大日用劑為26g的鹽酸艾司洛爾作為計(jì)算MAR的將要生產(chǎn)的產(chǎn)品（B）,其最小批產(chǎn)量為1kg。阿德福韋酯的LAD為10mg。最小批產(chǎn)量（B） 10mg 1×1000×1000mgMAR（mg）=NOEL60kg（A

5、） = ×=9.6mg 最大日用劑量（B） 40 26×1000 MAR×66%（mg） 9.6洗液含量限度= = =0.0106mg/ml =10.6g/ml洗液用量（ml） 6003.5.3 微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)：每100ml淋洗水不得過(guò)5cfu。3.6 取樣和檢測(cè)3.6.1 肉眼觀察限度取樣和檢測(cè)方法：清潔后直接用肉眼觀察，不得有可見異物。3.6.2 微生物控制取樣和檢測(cè)方法：3.6.2.1 設(shè)備清潔后，將濾膜用乙醇潤(rùn)濕，按正常使用組裝過(guò)濾器系統(tǒng)，將200ml無(wú)菌生理鹽水過(guò)濾至緩沖瓶，將緩沖瓶?jī)?nèi)濾液按微生物限度檢查法（薄膜過(guò)濾）檢查。3.6.3 活性物質(zhì)殘留取

6、樣和檢測(cè)方法：3.6.3.1 淋洗法取樣：在設(shè)備清潔，微生物樣品取樣后，將600ml乙醇過(guò)濾至緩沖瓶?jī)?nèi)，在緩沖瓶?jī)?nèi)取經(jīng)過(guò)濾的樣品檢測(cè)。3.6.3.2 檢測(cè)方法：取阿德福韋酯對(duì)照品適量，用乙醇制成10g/ml的溶液，作為對(duì)照液。在260nm處，測(cè)定濾液和對(duì)照液的吸收值，濾液的吸收值不得大于對(duì)照液的吸收值。3.7 驗(yàn)證次數(shù)：連續(xù)三次4 驗(yàn)證記錄空白樣張：見表一、二、三。5 參考資料：1藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)，589。表一除菌過(guò)濾系統(tǒng)清潔驗(yàn)證記錄（外觀檢查）驗(yàn)證產(chǎn)品：阿德福韋酯批 號(hào)合格標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)部位及結(jié)果檢測(cè)時(shí)間肉眼觀察，無(wú)可見異物結(jié)論檢測(cè)人： 復(fù)核人：表二除菌過(guò)濾系統(tǒng)清潔驗(yàn)證記錄（微生物殘留） 批 號(hào)樣品編號(hào)合格標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果檢測(cè)時(shí)間5cfu/100ml結(jié)論檢測(cè)人