角膜堿燒傷及新生淋巴管的研究進展

1、角膜堿燒傷及新生淋巴管的研究進展         11-01-19 15:31:00     作者：劉彥紅 高莉莉    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  角膜堿燒傷角膜堿燒傷是臨床上復(fù)雜而難以治愈的眼病之一,堿性物質(zhì)既溶于水又溶于脂肪,因而進入細胞后,能迅速與細胞結(jié)構(gòu)中的脂類發(fā)生皂化反應(yīng),其形成的化合物具有雙相溶解性,既能很快穿透具有親脂性的結(jié)膜、角膜上皮和內(nèi)皮,又可穿透具有親水性的角膜基質(zhì)和鞏膜組織,故極易滲入眼組織深層,

2、破壞眼內(nèi)組織。1  角膜堿燒傷的發(fā)病機制與治療1.1  角膜堿燒傷發(fā)病機制1.2  治療  嚴重眼前段堿燒傷早期前房穿刺治療具有積極意義。堿燒傷后局部及全身應(yīng)用大量維生素C、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑GM6001、重組組織金屬蛋白酶抑制劑型、鹽酸強力霉素及轉(zhuǎn)化生長因子-、超氧化物歧化酶(SOD)等用于治療角膜堿燒傷具有較好療效。此外血小板活化因子拮抗劑阻止角膜組織的破壞和潰瘍的形成7。利用羊膜重建瘢痕期陳舊性化學(xué)傷引起瞼球粘連的眼表,達到真正結(jié)膜及角膜眼表的重建，目前羊膜移植治療角膜堿燒傷已成為熱點。IL-1ra作為IL-1s的競爭性拮抗劑,能夠抑制炎性角膜新

3、生血管的生長。姜浩等8的研究證實了高壓氧治療能降低角膜血管內(nèi)皮細胞生長因子蛋白的水平和血管內(nèi)皮細胞增殖水平,抑制角膜新生血管的形成。Foster等9在動物實驗中采用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺及選擇性去除炎性細胞的方法治療角膜堿燒傷,取得了較為理想的效果。    堿燒傷可使角膜缺氧、營養(yǎng)嚴重障礙,受損的角膜上皮不能再生,潰瘍經(jīng)久不愈,導(dǎo)致角膜血管化、嚴重的瞼球結(jié)膜粘連以及角膜潰瘍、穿孔、繼發(fā)細菌感染等嚴重并發(fā)癥,從而影響角膜透明度,使視力降低。以往對陳舊性化學(xué)傷后遺留血管性角膜白斑患者及藥物治療無效的角膜潰瘍患者,多行穿透性或板層角膜移植術(shù)。2  角膜堿燒傷后行角

4、膜移植    角膜堿燒傷后角膜融解或穿孔發(fā)生率很高，許多學(xué)者建議早期手術(shù)。早期板層角膜移植治療角膜堿燒傷在相當程度上阻斷了機體體液免疫反應(yīng)過程。堿燒傷常涉及角膜緣、結(jié)膜及淚液等問題，行角膜緣重建術(shù)解決角膜緣干細胞和淚液的問題后再行角膜移植手術(shù)。激光栓塞封閉角膜新生血管能進一步延長新生血管的開放，提示免疫療法具有良好的前景。通過人類白細胞抗原(HLA)配型來減少供受體之間抗原的差異，減少術(shù)后排斥反應(yīng)是有效的。環(huán)孢素A和FK506滴眼劑是目前防治角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的有效藥物。重視手術(shù)技巧并學(xué)會觀察并發(fā)癥，及時對前粘連虹膜的再分離是維持植片透明和減少排斥反應(yīng)的重要

5、保證。    當角膜堿燒傷時就會發(fā)生角膜血管化,有關(guān)角膜新生血管在實驗和臨床研究均已得到證實，而關(guān)于角膜新生淋巴管(corneal lymphangiogenesis,CL)的研究由于一直缺乏特異性淋巴管標記物而未能得到開展。3  角膜堿燒傷與新生淋巴管3.1  淋巴管的起源  1902年,Sabin提出淋巴管起源于已存在的靜脈,Wilting等10最近的研究證明淋巴管內(nèi)皮細胞起源于間葉淋巴母細胞。Rodriguez-Niedenfuhr等11研究發(fā)現(xiàn)淋巴管的生成并非主要起源于靜脈血管的出芽,早期中胚葉淺、深層可見淋巴母細胞的存在,并

6、能夠獨立生成Prox-1表達陽性的淋巴管。3.2  淋巴管內(nèi)皮特異性標記物  轉(zhuǎn)錄因子Prox-1（Homeobox transcription factors Prox-1，Prox-1）：Wilting等12,采用免疫熒光技術(shù)證實了Prox-1是一種特異性高于VEGFR-3的淋巴管內(nèi)皮細胞標志物。Petrova等13在研究中發(fā)現(xiàn)，在淋巴管內(nèi)皮細胞的生成中Prox-1起到了淋巴內(nèi)皮細胞增殖之誘導(dǎo)因素和決定性因子的作用。Podoplanin（平足蛋白）選擇性地表達于淋巴管內(nèi)皮的依據(jù)是:（1）Podoplanin抗體特異地標記于與血管特異性標志物PLA-E標記的不同管道內(nèi)皮上

7、14;（2）Podoplanin陽性細胞也選擇性地表達VEDFR-3;（3）超微結(jié)構(gòu)確認的真皮毛細淋巴管內(nèi)皮特異地表達Podoplanin;（4）在已確認為淋巴內(nèi)皮來源的良性腫瘤(如淋巴管瘤、水囊瘤),Podoplanin表達于瘤內(nèi)皮細胞。VEGFR-3又稱FLT4（fins like tyrosine kinase 4）,是血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)和血管內(nèi)皮生長因子D(VEGF-D)的特異性受體。VEGFR-3是第一個被發(fā)現(xiàn)的淋巴管特異性標記物。Kaipainen等15發(fā)現(xiàn)在胚胎時期，VEGFR-3主要表達于胚胎靜脈發(fā)芽處，而在成人則高度嚴格地表達于淋巴內(nèi)皮細胞。曹敏等16應(yīng)用免疫

8、組化檢測鼠角膜堿燒傷后VEGFR-3的表達，認為角膜堿燒傷后有新生淋巴管長入17。LYVE-1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1）即淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸鹽受體1，是淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標記物。LYVE-1可能作為HA轉(zhuǎn)運體,與細胞黏附有關(guān)，與HA相互作用中發(fā)揮著重要的作用。在淋巴管內(nèi)促進或阻斷白細胞、腫瘤的黏附、遷移等作用。LYVE一1是目前特異性最強的淋巴管內(nèi)皮標志物之一,作為淋巴管內(nèi)皮標志物的發(fā)現(xiàn)，最有價值的是檢測和特征化正常組織、腫瘤組織淋巴管Desmoplakin:是一種表達于細胞間連接處的橋粒蛋白,又稱為橋粒相關(guān)轉(zhuǎn)膜糖

9、蛋白。1992年,Virata等發(fā)現(xiàn)Desmoplakin只表達于淋巴管內(nèi)皮細胞而不表達于血管內(nèi)皮細胞。3.3  重要的淋巴管生長因子  (1)VEGF:VEGF家族包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,PlGF。受體有VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3。最近研究表明VEGF-A同樣能促進淋巴管生成。VEGF-C是一個特異性的淋巴管生長因子,它可選擇性地促進淋巴管增生,增強淋巴管的通透性18。VEGFR-3是VEGF-C、VEGF-D的特異性受體,介導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細胞增殖、分化和移行。目前認為VEGF-C和VEGF-D是重要的淋巴生長因子,VEGF-C和VEGF-D與VEGFR-3結(jié)合信號途徑在角膜新生淋巴管的形成中起重要作用。(2)成纖維細胞生長因子：成纖維細胞生長因子在角膜損傷后其表達明顯上升，Kubo等19證實FGF-2是一個多效性因子,具有同時促進角膜血管和淋巴管增生的功能。但Chang等20在鼠角膜上觀察到,淋巴管比血管對FGF-2更敏感,淋巴管的增生對FGF-2有劑量依賴性。(3)血管生成素