氨磷汀在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用研究(1)

1、    氨磷汀在骨髓增生異常綜合征治療中的應(yīng)用研究(1)    】 本研究探討氨磷汀(amifostine, AMF)對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效及副作用。采用單用AMF或聯(lián)合紅細(xì)胞生成素(rhEPO)治療12例MDS患者，其中8位高齡患者采用AMF聯(lián)合rhEPO治療，4 例單用AMF治療。治療方案為AMF 0.4 g靜脈滴注，5天為1療程，休息2天，連續(xù)3療程為1個(gè)治療周期；rhEPO 6 000 U，皮下注射，1周3次。結(jié)果顯示：12例MDS患者的血液學(xué)指標(biāo)均有改善，顯效11例（91.7%），微效1

2、例（8.3%）， 其中血紅蛋白有效率為100%， 白細(xì)胞有效率為75%， 血小板有效率為58.3%。2例長(zhǎng)期依靠輸血的患者在氨磷汀治療后輸血間隔逐漸延長(zhǎng)，輸血量明顯減少。AMF的副作用主表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，但所有患者均可耐受。結(jié)論：氨磷汀是骨髓增生異常綜合征治療中一種較有潛力的藥物，對(duì)同時(shí)伴有多器官基礎(chǔ)疾病的高齡患者更是一種安全、有效的藥物，其療效隨維持時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著提高。 【關(guān)鍵詞】 氨磷汀 紅細(xì)胞生成素 骨髓增生異常綜合征    Amifostine Used in the Treatment of Patients with Myelodyspla

3、stic Syndrome    Abstract    The study was aimed to investigate the curative effects and adverse effects of amifostine in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome（MDS）. Amifostine(AMF) was used alone（4/12）or combined with recombinant human eryth

4、ropoietin (rhEPO)（8/12）in 12 MDS patients. The therapeutic regimen was adopted with AMF 0.4 g/day for 5 days, then took a break of 2 days and then went on for 3 weeks consecutively, that was reputed as one treatment cycle. rhEPO 6 000 U was used for 3 days per week. The results showed that 12 patien

5、ts all attained hematological improvement in peripheral blood. 11 cases showed major effective response rate (91.7%), while 1 case showed minor response rate (8.3%). The effective response rate of hemoglobin, leukocytes and platelets was 100%, 75% and 58.3% respectively. The intervals of red cell tr

6、ansfusions (RCT) in 2 cases living on red cell transfusion before AMF treatment were prolonged after AMF treatments, and the amount of each RCT was decreased obviously. The side effect was usually discomfort of digestive system, but all patients can endure. In conclusion, Amifostine is a potential d

7、rug in the treatment of MDS patients with safety especially to those elder patients who often suffered from other multiple organ disfunctions, and the curative effect will be improved by more treatment cycles.    Key words    amifostine; rhEPO; myelodysplastic

8、 syndrome    骨髓增生異常綜合征是一種造血干細(xì)胞異常克隆性疾病，多發(fā)于老年人，其主特征是骨髓無效造血，外周血細(xì)胞減少，對(duì)治療反應(yīng)較差，有明顯向急性白血病轉(zhuǎn)化傾向。目前，治療方法主是應(yīng)用免疫抑制劑、造血生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)分化劑、雄激素、化療、抗血管生成等藥物以及異基因造血干細(xì)胞移植等1，2，但除了少數(shù)可以進(jìn)行移植的患者能夠取得痊愈外，多數(shù)患者的療效欠佳或患者因治療藥物的毒副作用較大而無法耐受，加之老年患者存在多種基礎(chǔ)疾病，這些都給治療帶來相當(dāng)大的困難。長(zhǎng)期以來，如何提高老年MDS患者治療的療效、降低病死率、延長(zhǎng)生存期及改善患者生存質(zhì)量一直是研究的重

9、點(diǎn)。氨磷汀（amifostine， AMF）作為一種泛細(xì)胞保護(hù)劑，其體外促造血祖細(xì)胞生長(zhǎng)的作用已獲得肯定，并已被應(yīng)用到MDS治療的研究中3-9。我科從2004年開始應(yīng)用氨磷汀治療MDS和特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）的研究10,11, 現(xiàn)將我科及協(xié)作小組12例MDS患者應(yīng)用氨磷汀治療情況報(bào)告如下。    病例資料    12例患者中男性11例，女性1例，中位年齡為83.5（19-91）歲。8例高齡患者在診斷MDS的同時(shí)合并其他多種重臟器疾病?；颊進(jìn)DS的診斷主依據(jù)外周血象、骨髓和染色體檢查并排除其他疾病，其中MD

10、SRA 5例，MDSRAS 2例，MDSRCMD 5例。在進(jìn)行本治療前，所有患者都曾接受過大劑量維生素B6、雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、輸血等治療，多數(shù)患者治療效果不佳或無效，其中2位患者長(zhǎng)期依靠輸注紅細(xì)胞。8例行染色體檢查全部正常。患者一般情況及8例高齡患者主伴隨疾病見表1。    治療方案    氨磷汀(AMF,阿米福汀，0.4 克/支，大連美羅大藥廠，國藥準(zhǔn)字H20010403)。重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO, 羅可曼，6 000 單位/支，上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20040070)。具體用

11、藥方案：AMF 0.4 g溶于100 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，每周5天為1療程，休息2天，每一療程結(jié)束后復(fù)查血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能等指標(biāo)。3療程為1個(gè)治療周期，連續(xù)2個(gè)周期結(jié)束后復(fù)查血象、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能以及骨髓涂片和活檢，有條件者行染色體檢查，評(píng)價(jià)患者療效并觀察主存在的不良反應(yīng)。若血細(xì)胞無明顯改善可改用其他方案，或繼續(xù)觀察1-2個(gè)周期。    評(píng)價(jià)指標(biāo)    療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括Hb，WBC和Plt 數(shù)量，RC比例, 輸血次數(shù)，輸血量，骨髓涂片和病理檢查。   

12、60;MDS療效判定標(biāo)準(zhǔn)    根據(jù)MDS國際工作組療效判定標(biāo)準(zhǔn)，改變疾病自然病程方面(在不應(yīng)用細(xì)胞毒藥物治療的情況下改善必需至少持續(xù)2月) 分為: 完全緩解(complete remission , CR) :骨髓原始細(xì)胞量少于5 %, 3系無病態(tài)造血。外周血3系正常；部分緩解(partial remission, PR) :外周血同CR,骨髓則是原始細(xì)胞較治療前減少50%,或FAB 分型較前好轉(zhuǎn),但細(xì)胞和形態(tài)學(xué)無改變；穩(wěn)定:未達(dá)到PR,未進(jìn)一步惡化；失敗:死亡或惡化；緩解后復(fù)發(fā):骨髓原始細(xì)胞增加到治療前水平,或外周血細(xì)胞下降(Plt、ANC數(shù)下降50

13、% ,或Hb 下降20 g/L)；進(jìn)展:骨髓原始細(xì)胞增加> 50%;外周血細(xì)胞減少；轉(zhuǎn)白:轉(zhuǎn)為急性白血病。血液學(xué)指標(biāo)改善方面：紅細(xì)胞反應(yīng)（erythroid response, HIE):顯效（major response MaR）為Hb水平升高>20 g/L,或者原來依賴輸注者治療后不再輸血；微效（minor response，MiR）為Hb升高>10-20 g/L,或者原來依賴輸注紅細(xì)胞者治療后輸血量減少50%；血小板反應(yīng)（platelet response, HIP)：顯效為 Plt 量升高 >30×109/L， 或者原來依賴輸注血小板者治療后血小板穩(wěn)定

14、不再輸血小板。微效為Plt量升高50%以上，實(shí)際Plt升高（10-30）×109/L；中性粒細(xì)胞反應(yīng)(neutropil response, HIN):顯效為絕對(duì)中性粒細(xì)胞（ANC）至少增加100%,或者絕對(duì)增加>0.5×109/L；微效為ANC至少增加100%，但絕對(duì)增加<0.5×109/L。            【摘】本研究探討氨磷汀(amifostine, AMF)對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效及副作用。采用單用AM

15、F或聯(lián)合         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。副作用 在治療開始后新出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)。    結(jié)    果    疾病自然病程改變    12例患者治療前骨髓檢查均表現(xiàn)為一系或多系增生不良或欠

16、佳，病態(tài)造血明顯。AMF治療后對(duì)3例MDSRA患者進(jìn)行了骨髓復(fù)查，結(jié)果顯示這些患者骨髓紅系所占比例均較治療前明顯上升，病態(tài)造血減輕。12例患者在改變疾病自然病程方面主表現(xiàn)為穩(wěn)定，無1例治療失敗或進(jìn)展（圖1、2）。    血液學(xué)指標(biāo)改善    12例患者中有4例和8例分別接受1-10個(gè)周期的AMF單用或聯(lián)合rhEPO治療，血液學(xué)指標(biāo)改善方面顯效11例（91.67%），微效1例（8.33%）。顯效者中3系細(xì)胞顯效2例，2系細(xì)胞顯效3例，1系細(xì)胞顯效6例，1例微效者表現(xiàn)為3系細(xì)胞微效。Hb不同程度的升高在所有患者治療后都

17、可見到，其中顯效8例，微效4例。紅細(xì)胞反應(yīng)率為100%；中性粒細(xì)胞反應(yīng)率為75%, 其中有效9例，無效3例；血小板反應(yīng)中有效7例，無效5例，反應(yīng)率為58.3%。所有12例患者的網(wǎng)織紅細(xì)胞在治療后均有不同程度上升（表2）。        病例2患者為MDSRA, 91歲，同時(shí)有冠心病、糖尿病、膀胱癌、前列腺癌、慢性腎功能不全等病史，發(fā)病初期表現(xiàn)為重度貧血，但血小板和白細(xì)胞數(shù)量正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞為0.1%左右。骨髓檢查提示紅系增生不良，粒系和巨核系呈現(xiàn)病態(tài)，染色體檢查未發(fā)現(xiàn)異常核型。診斷為MDSRA。由于患者高齡，存在多

18、臟器疾病，限制了一些藥物的使用，同時(shí)也無法耐受化療藥物的毒副作用，因此曾給予大劑量維生素B6沖擊治療以及造血刺激因子等治療，但療效一般，長(zhǎng)期依靠輸血，血紅蛋白維持在80 g/L左右。在AMF聯(lián)合rhEPO治療1個(gè)周期后，血紅蛋白達(dá)到98 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞上升并保持在1.1%左右。骨髓復(fù)查提示骨髓增生由低下變?yōu)榛钴S，骨髓小粒內(nèi)的造血細(xì)胞明顯增多。在此后治療周期中患者網(wǎng)織紅細(xì)胞始終維持在正常水平，血紅蛋白基本維持在120 g/L以上，治療間隔時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，其中第5療程和第6療程之間相隔4月之久，第6療程治療后患者血紅蛋白上升到140 g/L，此后半年內(nèi)患者未行治療，極大地改善了患者的生活質(zhì)量（圖

19、3）。    Figure 3. Changes of hemoglobin and reticulocytes after amifostine treatment in a case of MDSRA.    病例12患者發(fā)病初期即表現(xiàn)為3系細(xì)胞減少，WBC 3.2×109/L， Hb 107g/L， Plt 80×109/L，RC 4.6%，單核細(xì)胞占18%。骨髓檢查提示骨髓增生活躍，少數(shù)細(xì)胞核漿發(fā)育失衡，可見幼單變分裂相。染色體檢查未見異常核型。診斷為MDSRCMD, 同時(shí)有高血壓、冠心

20、病、慢性腎功能不全、帕金森病等病史，年老體弱，治療難度大。在造血刺激因子和大劑量維生素B6沖擊治療下，每周輸血800 ml才能使血紅蛋白維持在80 g/L。隨病程延長(zhǎng)，患者3系細(xì)胞進(jìn)行性下降，最低時(shí)WBC 1.2×109/L，Plt 32×109/L。在AMF聯(lián)合rhEPO治療1周期后，患者的3系細(xì)胞均有不同程度的上升，但由于患者拒絕骨穿，因此對(duì)其骨髓反應(yīng)情況不明。隨治療周期的逐漸延長(zhǎng)，患者的3系細(xì)胞較治療前有明顯的好轉(zhuǎn)，血紅蛋白在不輸血的情況下維持在90-100 g/L，白細(xì)胞基本維持在2.5×109/L以上，血小板穩(wěn)定在60×109/L以上，患者抗感

21、染能力增加，生活質(zhì)量提高(圖4) 。    Figure 4. Changes of hemoglobin,white blood cells, platelets and reticulocytes after amifostine treatment in a case of MDSRCMD.    輸血間隔時(shí)間和輸血量的變化    在進(jìn)行本治療前， 病例2、病例12患者長(zhǎng)期依靠輸血，輸血間隔時(shí)間基本為1周1次，需輸注800-1 000 ml才能維持血紅蛋白在90 g/L

22、，由于長(zhǎng)期輸血，病例2、病例12患者的血清鐵蛋白均>320 ng/ml，鐵負(fù)荷增加。給予AMF治療后2例患者的輸血間隔隨治療周期的延長(zhǎng)而逐漸延長(zhǎng)，輸血量也逐漸減少，其中病例2在治療1周期后輸血間隔延長(zhǎng)至1月，此后逐漸延長(zhǎng)，第5療程和第6療程之間患者4月內(nèi)未輸血，而第6療程之后半年內(nèi)患者未輸血。病例12患者在治療后輸血間隔延長(zhǎng)至2周1次、 1月1次，最長(zhǎng)間隔為2月1次。由于該患者年齡大，疾病進(jìn)展，療效不能維持更長(zhǎng)時(shí)間，需反復(fù)進(jìn)行AMF和輸血治療，這2例患者在治療后輸血量較治療前明顯減少，改善了患者的生存質(zhì)量(圖5、6) 。    不良反應(yīng) AMF的不

23、良反應(yīng)包括頭暈、惡心、嘔吐、乏力、一過性低血壓、輕度低血鈣、噴嚏、面部溫?zé)岣?、輕度嗜睡等。在本研究中患者表現(xiàn)的不良反應(yīng)主為惡心、嘔吐、胃部不適感，一過性腎功能受損，部分患者有面部潮紅感、打噴嚏、一過性低血壓等表現(xiàn)。所有患者均可耐受，無1例患者因AMF不良反應(yīng)而停藥，其中胃腸道反應(yīng)較明顯，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，而上述其它不良反應(yīng)在停藥后很快消失。研究中也發(fā)現(xiàn)，與高齡患者相比，年輕患者胃腸道反應(yīng)似乎更明顯。需注意的是由于本研究中患者年齡偏大，多數(shù)有便秘病史，在AMF治療中加用止吐藥，會(huì)加重患者的便秘情況，因此需格外重視，以便及時(shí)給予相應(yīng)處理。    討 &

24、#160;  論    由于MDS是一種廣義的惡性血液病，有較高的向急性白血病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)性，因而治療難度大，目前能肯定地改變自然病程的治療只有骨髓移植。雖然目前除骨髓移植外，尚有化療、抗血管生成藥物、造血刺激因子、誘導(dǎo)分化劑等方法，但由于MDS患者多數(shù)年齡較大，病程中會(huì)出現(xiàn)感染、出血、鐵負(fù)荷過多等，因此治療上可供選用的毒副作用較小的方案不多。尤其對(duì)于高齡患者，這類患者往往同時(shí)具有多種基礎(chǔ)疾病，重臟器功能處于邊緣狀態(tài)，無法采用常規(guī)的一些治療方案，因此目前支持治療仍然是主甚至唯一的方法。    AM

25、F是一種氨基硫醇藥物，最初主是用來預(yù)防細(xì)胞毒藥物和放射治療引起的不良反應(yīng)。目前體外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AMF能夠刺激正常造血增殖5、抑制MDS患者造血祖細(xì)胞的凋亡并能夠促進(jìn)祖細(xì)胞增殖。1997年List等6首次應(yīng)用AMF治療18例MDS患者，其中6/14例血小板中度升高，5/15例輸血量減少半數(shù)以上。Grossi等7報(bào)告用AMF治療26例低危組MDS，對(duì)Hb和Plt的有效率分別為23%和34%，而對(duì)中性粒細(xì)胞水平改善的有效率為50%。Raza等8將AMF與抗造血負(fù)調(diào)控因子(pentoxifylline, ciprofloxacin)聯(lián)合應(yīng)用治療MDS，總有效率76%，約2/3患者的中性粒細(xì)胞數(shù)、1/

26、2患者的Hb水平和1/3患者的Plt量均有提高。但也有報(bào)道無效的9。目前為止已有大約200多例MDS患者進(jìn)行了此項(xiàng)觀察研究，療效不一的原因可能與病例選擇和治療方案不同有關(guān)。            【摘】本研究探討氨磷汀(amifostine, AMF)對(duì)骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效及副作用。采用單用AMF或聯(lián)合         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投

27、稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。    本研究采用每周5天的AMF單用或聯(lián)合rhEPO的治療方案治療12例MDS患者并進(jìn)行了臨床觀察。結(jié)果顯示，所有12例患者血液學(xué)指標(biāo)均獲得改善，其中血紅蛋白顯效8例，微效4例，有效率達(dá)到100%, 而白細(xì)胞和血小板的有效率分別達(dá)到75%和58.3%，顯示了較好的治療效果，其中紅細(xì)胞的反應(yīng)最好，這可能與rhEPO的使用有關(guān)。2例治療前長(zhǎng)期依靠輸血的患者在氨磷汀治療后輸血間隔逐漸延長(zhǎng)，輸血量較治療前明顯減少，患者抵抗力提高，生存質(zhì)

28、量改善，同時(shí)患者對(duì)于長(zhǎng)期輸血所產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)也減輕了。12例患者中使用AMF目前時(shí)間最長(zhǎng)的已達(dá)1年半，從治療之初到目前，隨著療程的逐漸增加，患者維持治療后的遠(yuǎn)期療效似乎更優(yōu)于近期療效。病例2患者在第6個(gè)療程之后至今尚未給予治療，同時(shí)也未輸血，血紅蛋白基本維持在130 g/L左右。而病例12患者在長(zhǎng)期治療后目前血紅蛋白維持在100 g/L左右，輸血間隔可以延長(zhǎng)至6周或8周，顯示了明顯的治療效果。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致6-8。同時(shí)也說明，如果AMF短療程治療后效果不理想，如條件許可，可繼續(xù)治療2-3個(gè)療程，也許會(huì)取得令人滿意的效果。遺憾的是，該12例患者中無MDSRAEB病例，對(duì)于此類患者A

29、MF治療效果尚需進(jìn)一步研究。    盡管目前的研究顯示，用AMF治療MDS具有較好的療效，減少了患者的血細(xì)胞輸注，提高了機(jī)體抵抗力，降低了感染機(jī)會(huì)，改善了患者的生存質(zhì)量。但由于其價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)等問題，限制了AMF的使用。我們的研究證實(shí)，在高齡MDS且合并多個(gè)系統(tǒng)疾病的患者中AMF是一種安全、有效的首選治療。當(dāng)然，AMF治療MDS的療效還需進(jìn)行長(zhǎng)期、大樣本的臨床研究，尋找最佳治療方案，以便更好地提高M(jìn)DS患者療效，減輕貧血、感染及出血等狀況，降低因此引起的病死率，改善患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1達(dá)萬明，裴雪濤. 現(xiàn)代血液病學(xué). 北京：人民

30、軍醫(yī)出版社. 2003:814-8262Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndrome. Blood, 2000; 96:3671-36743List AF，Heaton R, GlinsmannGibson B, et al. Amifostine stimulates formation of multipotent and erythroid bone marrow progenitors. Leukemia, 1998; 12: 1596-16024List AF，Brasfield F, Heaton R, et al. Stimulation of hematopoiesis by amifostine in patients with myelodysplastic syndrome. Blood, 1997; 90: 3364-44695Grossi A, Fabbri