中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、指導(dǎo)原則編號(hào):中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿）二七年三月第 1 頁 共 23 頁目 錄一、概述二、試驗(yàn)?zāi)康模ㄒ唬┎煌制跊Q定不同試驗(yàn)?zāi)康模ǘ┎煌R床定位決定不同試驗(yàn)?zāi)康娜?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）受試者的選擇（三）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)（四）對(duì)照藥的選擇（五）療程設(shè)計(jì)的考慮（六）觀察時(shí)點(diǎn)的設(shè)計(jì)（七）有效性評(píng)價(jià)（八）安全性評(píng)價(jià)（九）合并用藥（十）試驗(yàn)的質(zhì)量控制 （十一）統(tǒng)計(jì)方法（十二）隨訪四、名詞解釋五、參考文獻(xiàn)六、附錄（一）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)第 2 頁 共 23 頁（二）分度、分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（三）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（四）運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)的判定標(biāo)準(zhǔn)（五）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)（

2、六）治療心絞痛速效藥物評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)七、著者起草說明（另附）第 3 頁 共 23 頁中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述冠心病心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)導(dǎo)致心肌暫時(shí)性缺血缺氧而引起的發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。通常分為穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，亦有按照勞累性心絞痛和自發(fā)性心絞痛分類。中醫(yī)認(rèn)為，冠心病心絞痛按其癥狀表現(xiàn)當(dāng)屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常由于年老、飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩，長(zhǎng)期起居不當(dāng)，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛引起心脈閉阻，胸陽不振出現(xiàn)胸悶、胸痛等證。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證、陰寒凝滯證、氣陰

3、兩虛證、心腎陰虛證、陽氣虛衰證等。本指導(dǎo)原則用于指導(dǎo)中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。從中醫(yī)學(xué)角度，其適用范圍包括胸痹心痛，但不包括真心痛的范疇。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，適用于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的中藥、天然藥物的臨床研究。該指導(dǎo)原則提倡研究者應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合中藥、天然藥物的臨床組方特點(diǎn)、臨床前研究結(jié)果，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康摹８鶕?jù)試驗(yàn)?zāi)康?，依?jù)臨床研究一般原則,結(jié)合研究藥物及冠心病心絞痛的適應(yīng)癥特點(diǎn)，確定藥物的有效性、安全性觀察重點(diǎn)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。應(yīng)以有效性和安全性為綱，貫穿整個(gè)適應(yīng)癥研究的始終，使新藥的研究整體性增強(qiáng)，使藥品研發(fā)的綜合理念得以充分體現(xiàn)。第 4 頁 共 23

4、 頁二、試驗(yàn)?zāi)康闹兴?、天然藥物新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是通過臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)新藥在一個(gè)或幾個(gè)方面的作用。但是，由于不同藥物藥理特點(diǎn)的不同，研究基礎(chǔ)、研究背景（如有無臨床資料）、研究階段、研究分期的不同，臨床試驗(yàn)?zāi)康氖遣煌?。為了解決不同試驗(yàn)?zāi)康男杌卮鸬膯栴}，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也應(yīng)有所不同。因此，臨床試驗(yàn)前，充分了解藥物處方特點(diǎn)、研究基礎(chǔ)、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點(diǎn)和臨床實(shí)際，在充分考慮臨床試驗(yàn)難易程度和臨床可操作性的基礎(chǔ)上，確定合理的臨床試驗(yàn)?zāi)康?。然后根?jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定科學(xué)、合理和可行的臨床試驗(yàn)方案。通常，一個(gè)好的新藥臨床試驗(yàn)方案多是由多個(gè)不同試驗(yàn)?zāi)康牡呐R床試驗(yàn)組成，不同的臨床試驗(yàn)回答不同的

5、問題，最終得出藥物對(duì)擬選適應(yīng)癥有效性和安全性的證據(jù)。（一）不同分期決定不同試驗(yàn)?zāi)康呐R床研究是一個(gè)認(rèn)知未知事物的過程，分期研究的基本目的就是分階段的探索和驗(yàn)證藥物的藥理特性，因此不同的試驗(yàn)分期，試驗(yàn)?zāi)康牟煌?。試?yàn)設(shè)計(jì)要充分利用已知的信息，結(jié)合不同分期的基本目的，探索、發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證藥物安全性、有效性信息，體現(xiàn)藥品研發(fā)的整體思路和規(guī)律。I期臨床試驗(yàn)：該類藥物預(yù)期用于冠心病患者，故一般認(rèn)為可能具有心血管活性。在進(jìn)行一般項(xiàng)目觀察的同時(shí)，建議重點(diǎn)進(jìn)行心血管系統(tǒng)活性的觀察。若試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)難以解釋的現(xiàn)象，必要時(shí)，在符合第 5 頁 共 23 頁倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，增加安慰劑對(duì)照，采用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行比較性試

6、驗(yàn)，以獲得更準(zhǔn)確的信息。應(yīng)詳細(xì)觀察心率、血壓、心電圖，必要時(shí)可考慮心臟超聲圖以及凝血時(shí)間、血流動(dòng)力學(xué)等各項(xiàng)指標(biāo)的觀察。并與臨床試驗(yàn)前數(shù)據(jù)相對(duì)照，以明確試驗(yàn)藥物的藥理學(xué)特性。期臨床試驗(yàn)：作為探索性試驗(yàn)階段，可有多個(gè)研究目的，進(jìn)行不同的臨床試驗(yàn)。由于藥物研究背景、研究基礎(chǔ)及類別等不同，期臨床試驗(yàn)的目的可能不同，如可以進(jìn)行中醫(yī)證候探索性研究，劑量探索性研究等。臨床試驗(yàn)的有效性研究應(yīng)遵循由易到難的原則，在對(duì)試驗(yàn)藥物的具體臨床療效不明確的情況下，參照其臨床前研究背景和資料，遵循方證一致的原則，可以首先考慮觀察病情較輕的患者，對(duì)藥物療效有初步認(rèn)知后，再納入病情較重的患者。期探索性試驗(yàn)的合理設(shè)計(jì)對(duì)于期驗(yàn)證試

7、驗(yàn)是否成功具有重要影響，并為期驗(yàn)證性試驗(yàn)納入合理的患者、應(yīng)用合理的劑量提供合理的依據(jù)。尤其是對(duì)于缺乏中醫(yī)理論以及人用史支持的天然藥物，期的量效關(guān)系研究、藥物作用特點(diǎn)的探索研究對(duì)后期確證性研究起到至關(guān)重要的作用。期臨床試驗(yàn)：期臨床確證性研究，應(yīng)根據(jù)臨床前的用藥經(jīng)驗(yàn)或期臨床試驗(yàn)的探索性研究結(jié)果，確定用法用量、人群、證候等關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行藥物的有效性和安全性的研究，在適應(yīng)癥范圍確定的基礎(chǔ)上，可以適當(dāng)擴(kuò)大人群的年齡、合并癥等試驗(yàn)范圍。（二）不同臨床定位決定不同試驗(yàn)?zāi)康牟煌幬锏难芯勘尘安煌?，臨床定位也不同。就冠心病心絞痛而言，其臨床治療和用藥的主要目的包括以下幾個(gè)方面：迅速緩解心絞第 6 頁 共 23 頁

8、痛的急性發(fā)作；減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)和發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候；防止病情的進(jìn)一步加重，防止心肌梗死和死亡等心血管事件發(fā)生（或血運(yùn)重建）?；蛘哚槍?duì)重癥患者驗(yàn)證中藥在基礎(chǔ)治療下加載治療見名詞解釋1的輔助治療作用。其根本的目的為提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期、提高生存率。作為用于冠心病心絞痛的中藥、天然藥物的臨床試驗(yàn)，根據(jù)其研究背景、研究分期和試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌话阈枰幸韵驴紤]：1、對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康亩榫徑庑慕g痛急性發(fā)作，縮短心絞痛的持續(xù)時(shí)間的試驗(yàn)，應(yīng)在具有相應(yīng)急救措施，保證安全的條件下進(jìn)行。由于該類試驗(yàn)?zāi)康膶儆诰徑庑慕g痛的急性發(fā)作，因此，需要藥物有足夠的作用強(qiáng)度。由于疾病的嚴(yán)重性，如果試驗(yàn)藥物不

9、能在較短的時(shí)間起效，需及時(shí)退出臨床試驗(yàn)，改用合理的救治措施。本類試驗(yàn)一般應(yīng)以速效硝酸酯類藥物為對(duì)照。該類試驗(yàn)應(yīng)特別注意觀察指標(biāo)、觀察時(shí)點(diǎn)和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的合理設(shè)計(jì)，觀察指標(biāo)應(yīng)以心絞痛的緩解時(shí)間為主，觀察時(shí)點(diǎn)應(yīng)相對(duì)密集，但療程設(shè)計(jì)可相對(duì)縮短。2、對(duì)于將試驗(yàn)?zāi)康亩闇p少心絞痛的發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候的試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)處方藥物的特點(diǎn)及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發(fā)作頻率的不同，設(shè)計(jì)足以支持其療效評(píng)價(jià)的試驗(yàn)療程。在早期的探索性研究中，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，可考慮采用安慰劑對(duì)照。3、若針對(duì)減少心血管事件或血運(yùn)重建等終點(diǎn)指標(biāo)，需要有足夠多的病例數(shù)和較長(zhǎng)的試驗(yàn)療程。穩(wěn)定

10、型心絞痛若進(jìn)行以降低病死率為第 7 頁 共 23 頁主要終點(diǎn)的臨床研究，病例數(shù)應(yīng)更多，療程應(yīng)更長(zhǎng)。4、對(duì)于某些需要合并用藥治療的重癥患者，可采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法。申報(bào)中藥制劑的有效部位或有效成分制劑，建議進(jìn)行證候探索性試驗(yàn)；對(duì)于不符合中醫(yī)理論以及缺乏人用史，沒有臨床用藥量經(jīng)驗(yàn)支持的藥物，建議進(jìn)行劑量、適應(yīng)癥、療程等探索性研究。三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)需要結(jié)合病史、典型的心絞痛癥狀、典型的心電圖ST-T缺血型改變者可確定冠心病診斷。若沒有典型的心電圖ST-T缺血型改變則需要進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)或冠脈造影。冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病的患者，既往無心肌梗死史，亦可診斷為冠心病。需明

11、確疾病分型、分級(jí)和分度。選擇的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要權(quán)威、公正?？蓞⒖紘?guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)見附錄（一）。分度分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)可參考全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病心絞痛、心律失常研究座談會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（1979年9月，上海）見附錄（二）。2、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中藥新藥應(yīng)有明確的中醫(yī)證候觀察。中醫(yī)證候的選擇應(yīng)符合方證合一的基本原則。按照權(quán)威、公認(rèn)的原則選擇。亦可根據(jù)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥特點(diǎn)，依據(jù)中醫(yī)理論自行制定，但應(yīng)提供科學(xué)性、合理性依據(jù)，第 8 頁 共 23 頁并具有臨床實(shí)際可操作性。一般情況下，目前中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)仍可參考2002年中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則

12、的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)見附錄（三）。（二）受試者的選擇1、納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模幏教攸c(diǎn)及臨床前試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的納入病例標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病的分型、分級(jí)和分度、中醫(yī)證候。所有的病例選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求。應(yīng)注意患者的年齡要求，冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學(xué)的情況下，期臨床試驗(yàn)適當(dāng)向老年放寬年齡限制也是允許的。由于穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛的病理機(jī)制有很大區(qū)別，癥狀表現(xiàn)、病情、治療原則、預(yù)后也均有很大區(qū)別，故臨床試驗(yàn)應(yīng)分別觀察。如臨床試驗(yàn)?zāi)康氖茄芯糠€(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛，出于對(duì)安全性的考慮，建議首先研究試驗(yàn)藥物對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的療效，可在期臨床試驗(yàn)的初期進(jìn)行研究。穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛的嚴(yán)

13、重程度與患者活動(dòng)量有密切關(guān)系，若試驗(yàn)前與試驗(yàn)時(shí)患者活動(dòng)量有較大的變化，則可影響對(duì)患者病情的客觀判斷。同時(shí)該類患者通常在試驗(yàn)前服用其他治療冠心病心絞痛的藥物。故在符合納入標(biāo)準(zhǔn)后，建議設(shè)計(jì)導(dǎo)入期見名詞解釋2，以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達(dá)到穩(wěn)定基線水平的目的。2、排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、適應(yīng)癥的情況，考慮有效性、安全第 9 頁 共 23 頁性及倫理學(xué)等因素的合理制定。若以穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛作為研究對(duì)象，下列幾類病人應(yīng)排除于研究之外:在實(shí)驗(yàn)前數(shù)月有過心肌梗塞(至少三個(gè)月);有梗塞前癥狀;靜息時(shí)有心絞痛發(fā)生;有冠狀動(dòng)脈疾病以外的病變引起的胸痛;任何可能使研究結(jié)果無效的疾患存在；

14、經(jīng)檢查證實(shí)為其他心臟疾病、神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、甲亢、頸椎病、膽心綜合癥、胃及食管反流、食道裂孔疝、主動(dòng)脈夾層等所致胸痛者。不穩(wěn)定型心絞痛除排除以上人群外，尤其應(yīng)鑒別心肌梗死前期的癥狀。（三）中止/退出標(biāo)準(zhǔn)由于冠心病心絞痛疾病特點(diǎn)，如果藥物療效過低也是造成臨床研究不安全的重要因素，應(yīng)制定嚴(yán)格的試驗(yàn)中止標(biāo)準(zhǔn)和緊急處理措施。急性心絞痛一般在應(yīng)用硝酸酯類制劑后35分鐘內(nèi)緩解。在緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究中，應(yīng)密切觀察患者服藥后的反應(yīng)，如不能及時(shí)緩解，應(yīng)考慮是否為藥物的療效不佳，或者為心肌梗死前期癥狀。必要時(shí)退出試驗(yàn)，并進(jìn)行相應(yīng)的緊急處理，保證受試者安全。在這段時(shí)間是否可以重復(fù)給藥以及藥物的劑量

15、是否恰當(dāng)，需要根據(jù)藥物的研究資料進(jìn)行判斷。如為穩(wěn)定型心絞痛藥物的研究，也應(yīng)設(shè)計(jì)無效退出或出現(xiàn)安全性退出的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)臨床試驗(yàn)觀察病例的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理原則。（四）對(duì)照藥的選擇根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康慕Y(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，可選擇安慰劑或陽性藥對(duì)照。使用安慰劑應(yīng)符合倫理學(xué)的要求。不同的試驗(yàn)?zāi)康幕蚍制诳梢缘?10 頁 共 23 頁采用不同的對(duì)照類型。對(duì)于緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究，需要以硝酸酯類制劑作為陽性對(duì)照藥。陽性對(duì)照藥應(yīng)為已知的有效藥物，可在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)所收載的同類病證藥物中擇優(yōu)選用。建議選擇經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的藥物。（五）療程設(shè)計(jì)的考慮應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康模幬锾幏教攸c(diǎn)和給藥途

16、徑，設(shè)定合理的療程。對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康亩榫徑庑慕g痛急性發(fā)作，縮短心絞痛緩解時(shí)間的試驗(yàn)，可以考慮短期研究。對(duì)于將試驗(yàn)?zāi)康亩闇p少心絞痛的發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候和/或改善生活質(zhì)量的試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)心絞痛發(fā)作次數(shù)、頻率選擇合理的療程，一般研究可持續(xù)數(shù)周。若針對(duì)減少心血管事件發(fā)生等終點(diǎn)指標(biāo)，應(yīng)有足夠長(zhǎng)的療程。（六）觀察時(shí)點(diǎn)的設(shè)計(jì)冠心病心絞痛為發(fā)作性的疾病，故觀察時(shí)點(diǎn)的合理設(shè)計(jì)對(duì)于評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥品的有效性和安全性至關(guān)重要。如緩解急性心絞痛發(fā)作的藥物研究，一般應(yīng)用硝酸酯類制劑后應(yīng)在35分鐘內(nèi)緩解，評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)應(yīng)在發(fā)作開始的5分鐘內(nèi)以分鐘為單位作為觀察時(shí)點(diǎn)。對(duì)于評(píng)價(jià)穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作頻率，一般以周為單位作為

17、觀察時(shí)第 11 頁 共 23 頁點(diǎn)。（七）有效性評(píng)價(jià)應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的確定臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康亩榫徑庑慕g痛急性發(fā)作，縮短心絞痛的持續(xù)時(shí)間的藥物，一般應(yīng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)用藥后心絞痛緩解時(shí)間，并配合心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、心絞痛疼痛程度、心電圖改善情況等觀察。對(duì)于將試驗(yàn)?zāi)康亩闇p少心絞痛的發(fā)作頻率，緩解心絞痛癥狀和改善中醫(yī)證候的試驗(yàn)，冠心病心絞痛發(fā)作頻率和誘發(fā)心絞痛的強(qiáng)度可以作為有效性的主要指標(biāo)。具體可包括心絞痛發(fā)作的頻率，疼痛的次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間。其余為心電圖的改善，誘發(fā)因素，體力活動(dòng)的大小、程度，速效硝酸酯類制劑的用量等相關(guān)癥狀或指標(biāo)。疾病分度分級(jí)的變化亦可作為療效標(biāo)準(zhǔn)

18、。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，通過運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的多項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，如運(yùn)動(dòng)時(shí)間、最大代謝當(dāng)量（METs）、ST段壓低持續(xù)時(shí)間等結(jié)果可以初步推測(cè)冠心病病變程度。以穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛為適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)耐受量及抗心肌缺血效果的評(píng)價(jià)。運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽性或假陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)可參考附錄（四）。病例數(shù)應(yīng)達(dá)到符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)可能出現(xiàn)一定的假陽性或假陰性，在分析結(jié)果時(shí)應(yīng)注意除外可能的影響因素。申報(bào)中藥制劑的復(fù)方、有效部位或有效成分的臨床研究，應(yīng)對(duì)中第 12 頁 共 23 頁醫(yī)證候療效進(jìn)行評(píng)價(jià)?；谥嗅t(yī)理論，通?？蛇x擇能用證候代表的一系列癥狀、體征進(jìn)行評(píng)價(jià)，這類癥狀和體征通常包括了冠心病心絞痛疾

19、病概念下的一組具有關(guān)聯(lián)性的亞組。這種對(duì)納入人群的選擇體現(xiàn)了合理用藥的理念。因此，應(yīng)進(jìn)行中醫(yī)證候的療效評(píng)價(jià)，這也是中醫(yī)特色的體現(xiàn)。提倡根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康?，進(jìn)行中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)方法學(xué)的研究。目前中醫(yī)證候的研究多采用量表的方式進(jìn)行。這種研究方法在中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)方面具有積極的作用。但是由于中醫(yī)證候研究的復(fù)雜性以及量表學(xué)的基本要求，建議盡量選擇經(jīng)過信度、效度驗(yàn)證的中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表。癥狀、體征的療效可采用積分或程度等級(jí)的組間或組內(nèi)前后比較來評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍可采用2002年中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見附錄（五）。速效藥物的療效評(píng)價(jià)可采用2002年中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則的療效評(píng)價(jià)標(biāo)

20、準(zhǔn)見附錄（六）。速效硝酸酯類制劑停減率的評(píng)價(jià)可根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行比較。 生活質(zhì)量是一個(gè)全面反映藥物作用的綜合指標(biāo)?？筛鶕?jù)研究目的的不同，采取不同的量表。但是目前冠心病心絞痛治療領(lǐng)域尚缺乏適合中國(guó)國(guó)情的生活質(zhì)量評(píng)定量表。根據(jù)文獻(xiàn)資料，西雅圖心絞痛調(diào)查量表（Seattle Angina Questionnaire ,SAQ）是冠心病心絞痛特異性功能狀態(tài)及生活質(zhì)量自測(cè)量表，此量表已進(jìn)行了信度、效度、反映第 13 頁 共 23 頁度的評(píng)價(jià)，目前已廣泛應(yīng)用于冠心病心絞痛生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)研究。其內(nèi)容主要包括軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定程度、心絞痛發(fā)作頻率、治療滿意程度和疾病主觀感受等5方面。此量表在中國(guó)也

21、曾進(jìn)行過信度、效度和反映度的研究，初步表明在中國(guó)也具有一定的適用性，因此可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x用。提倡可根據(jù)不同的試驗(yàn)?zāi)康?，進(jìn)行中醫(yī)生活質(zhì)量量表的研制、驗(yàn)證和應(yīng)用。（八）安全性評(píng)價(jià)除血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)處方特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、適應(yīng)癥特點(diǎn)等選擇具有針對(duì)性的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。如處方中含有活血化瘀的藥物，應(yīng)設(shè)計(jì)有對(duì)凝血機(jī)制影響的指標(biāo)；如臨床前研究提示對(duì)某個(gè)臟器有損害，則應(yīng)注意設(shè)計(jì)具有針對(duì)性的安全性指標(biāo)；同時(shí)，考慮到心血管藥物的特點(diǎn)，也應(yīng)設(shè)計(jì)針對(duì)性強(qiáng)的安全性檢測(cè)指標(biāo)。特殊劑型應(yīng)設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目，如中藥注射劑尤其應(yīng)注意觀察過敏反應(yīng)和局部刺激性等。建議運(yùn)用中醫(yī)理

22、論指導(dǎo)中藥的安全性評(píng)價(jià)研究，著重觀察可預(yù)期的不良反應(yīng)。由于冠心病心絞痛有發(fā)生急性心肌梗死和猝死等嚴(yán)重不良事件的可能，故需密切觀察病情，及時(shí)妥善處理并上報(bào)有關(guān)部門。雖然運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)作為一項(xiàng)可靠、易行的輔助檢查手段對(duì)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度具有重要的指導(dǎo)意義。但是，運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)也具有較第 14 頁 共 23 頁高的風(fēng)險(xiǎn)性，可能誘發(fā)急性心肌梗死，甚至發(fā)生心臟性猝死。因此，必須認(rèn)真評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的適應(yīng)證，特別要注意運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)的禁忌癥，以免發(fā)生意外。試驗(yàn)過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)。試驗(yàn)過程中出現(xiàn)不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常后，應(yīng)及時(shí)觀察患者伴隨癥狀，并及時(shí)復(fù)查、跟蹤，分析原因。注重合理地報(bào)告不良反應(yīng)。報(bào)告

23、的方式可參考臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告指導(dǎo)原則。應(yīng)根據(jù)不同分期的試驗(yàn)結(jié)果，不斷的增加和完善安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。關(guān)注臨床試驗(yàn)結(jié)束后，患者治療方案的合理設(shè)計(jì)，如應(yīng)關(guān)注后續(xù)的治療藥物和應(yīng)用劑量，了解試驗(yàn)藥物是否可突然停藥，以保證受試者安全。（九）合并用藥冠心病患者多合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等，應(yīng)注意評(píng)價(jià)合并用藥對(duì)試驗(yàn)藥物療效和安全性的影響。明確規(guī)定對(duì)有效性和安全性評(píng)價(jià)有影響的不能應(yīng)用的藥物。若應(yīng)用受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等，則應(yīng)有相應(yīng)依據(jù)（如應(yīng)用于加載試驗(yàn)），并分析合并藥物對(duì)試驗(yàn)藥物有效性和安全性的影響。通常試驗(yàn)過程中應(yīng)用短效硝酸酯類制劑，應(yīng)注意如實(shí)詳細(xì)進(jìn)行記錄，并考慮短效

24、硝酸酯類制劑對(duì)于療效評(píng)價(jià)的影響。試驗(yàn)中也可考慮服用統(tǒng)一來源的短效硝酸酯類制劑。（十）試驗(yàn)的質(zhì)量控制第 15 頁 共 23 頁如果適應(yīng)癥為穩(wěn)定型勞累性冠心病心絞痛，其發(fā)作頻率和發(fā)作程度通常與患者活動(dòng)量有密切關(guān)系。因此，在臨床試驗(yàn)過程中，應(yīng)嚴(yán)格運(yùn)動(dòng)量的控制，保證組間可比性，以避免活動(dòng)量的不同而影響療效評(píng)價(jià)。對(duì)于需要主觀評(píng)價(jià)的指標(biāo)，質(zhì)量控制至關(guān)重要。建議臨床試驗(yàn)前對(duì)評(píng)價(jià)者進(jìn)行一致性的培訓(xùn)。若在試驗(yàn)的某個(gè)階段（如探索性試驗(yàn)階段）未采取盲法設(shè)計(jì)，應(yīng)著重注意保證評(píng)價(jià)者與數(shù)據(jù)分析者均處于盲態(tài)，降低偏倚性。（十一）統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求。病例數(shù)的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求推算。（十二）隨訪根據(jù)試驗(yàn)?zāi)?/p>

25、的的不同，決定是否進(jìn)行隨訪以及隨訪的方式。若以心血管事件為主要療效指標(biāo)，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。四、名詞解釋（一）加載試驗(yàn)：在使用安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)中，設(shè)計(jì)方案為所有受試者在接受標(biāo)準(zhǔn)療法的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組加用試驗(yàn)藥物，對(duì)照組加用模擬試驗(yàn)藥的安慰劑。這種試驗(yàn)稱為加載試驗(yàn)（add-on）。（二）導(dǎo)入期：有些藥物研究，受試者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前需有一個(gè)導(dǎo)入期。其目的在于消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。導(dǎo)入期的長(zhǎng)短應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)藥物、適應(yīng)病癥或已進(jìn)行第 16 頁 共 23 頁藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物的半衰期來確定。導(dǎo)入期可使用安慰劑。五、參考文獻(xiàn)1.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則衛(wèi)生部 1993年2中藥新

26、藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 2002年3不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議.中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中華心血管病雜志2000;28(6)409412.5歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則6日本治療心絞痛藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則72002AHA慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南8Spertus JA，Winders JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coro

27、nary artery disease. J AM Coll Cardiol, 1995, 25(2): 3333419劉同想，孔素平，廖忠友，等。西雅圖心絞痛調(diào)查量表對(duì)冠心病患者機(jī)體功能及生活質(zhì)量的評(píng)估研究【J】。中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，1997，6（2）：12712910劉靜，常改.西雅圖量表測(cè)量冠心病患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)。中國(guó)第 17 頁 共 23 頁公共衛(wèi)生，2004，20（5）：59411劉淑紅.西雅圖心絞痛量表（SAQ）中文譯本的信度、效度、反映度。天津醫(yī)科大學(xué)碩士研究生2003年學(xué)位論文12李郁金.冠心病運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)與冠狀動(dòng)脈造影的對(duì)比研究。青島大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文13. 王永炎.中醫(yī)

28、內(nèi)科學(xué)【M】，上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1997：108117六、附錄（一）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(參照國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn))1、勞累性心絞痛勞累性心絞痛的特征是由于運(yùn)動(dòng)或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā)的短暫胸痛發(fā)作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。勞累性心絞痛可分為3類：初發(fā)型勞累性心絞痛：勞累性心絞痛病程在1個(gè)月以內(nèi)。 穩(wěn)定型勞累性心絞痛：勞累性心絞痛病程穩(wěn)定1個(gè)月以上。 惡化型勞累性心絞痛：同等程度勞累所誘發(fā)的胸痛發(fā)作次數(shù)、嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間突然加重。2、自發(fā)性心絞痛自發(fā)性心絞痛的特征是胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明

29、顯關(guān)第 18 頁 共 23 頁系。與勞累性心絞痛相比，這種疼痛一般持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解。末見酶變化，心電圖常出現(xiàn)某些暫時(shí)性的ST段壓低或T波改變。自發(fā)性心絞痛可單獨(dú)發(fā)生或與勞累性心絞痛合并存在。自發(fā)性心絞痛患者的疼痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及疼痛程度可有不同的臨床表現(xiàn)，有時(shí)患者可有持續(xù)較長(zhǎng)的胸痛發(fā)作，類似心肌梗死，但沒有心電圖及酶的特征性變化。某些自發(fā)性心絞痛患者在發(fā)作時(shí)出現(xiàn)暫時(shí)性的ST段抬高，常稱為變異型心絞痛。但在心肌梗死早期記錄到這一心電圖圖型時(shí)，不能應(yīng)用這一名稱。初發(fā)型勞累性心絞痛、惡化型勞累性心絞痛及自發(fā)性心絞痛常統(tǒng)稱為“不穩(wěn)定型心絞痛”。（二）分度、分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)(

30、全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病、心絞痛、心律失常研究座談會(huì)修訂，1979年9月，上海)1、勞力型心絞痛I級(jí)：較日?；顒?dòng)重的體力活動(dòng)引起心絞痛，日?；顒?dòng)無癥狀，如平地小跑，快速或的持重物上三樓、上陡坡等引起心絞痛。級(jí)：日常體力活動(dòng)引起心絞痛，日常活動(dòng)稍受限制。如在正常條件下常速步行34站(34華里)，上三樓、上坡等引起心絞痛。第 19 頁 共 23 頁級(jí)：較日常活動(dòng)輕的體力活動(dòng)引起心絞痛，日?；顒?dòng)明顯受限。如在正常條件下常速步行12站(12華里)上二樓、小坡引起心絞痛。級(jí)：輕微體力活動(dòng)(如在室內(nèi)緩行)引起心絞痛，嚴(yán)重者休息時(shí)亦發(fā)生心絞痛。2、非勞力型心絞痛輕度：有較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘，每周疼痛至少發(fā)作23次，或每日發(fā)作13次，但疼痛不重，有時(shí)需口含硝酸甘油。中度：每天有數(shù)次較典型的心絞痛發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘到10分鐘左右，絞痛較重，一般都需要口含硝酸甘油。重度：每天有多次典型心絞痛發(fā)作，因而影響日常生活活動(dòng)(例如大便、穿衣等)，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，需多次口含硝酸甘油。（三）中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照GB中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分1997年3月4日發(fā)布及高等醫(yī)藥院校教材中醫(yī)內(nèi)科學(xué)上?？萍?/p>