影響葛根總黃酮生物粘附片體外釋放度的因素研究

1、影響葛根總黃酮生物粘附片體外釋放度的因素研究影響葛根總黃酮生物粘附片體外釋放度的因素研究六向大雄,李煥德,羅杰英.,袁紅波,張杰.,孫銀香(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室,長沙市410011;2.湖南中醫(yī)學(xué)院,長沙市410007;3.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院藥劑科,長沙市410013)中圖分類號R943文獻標(biāo)識碼A文章編號10010408(2004)08046503摘要目的:探討影響葛根總黃酮生物粘附片釋放度的主要因素.方法:以羥丙基甲基纖維素(HPMC)與卡波姆(cP)為生物粘附材料和骨架材料,乳糖為致孔劑制備葛根總黃酮生物粘附片;采用轉(zhuǎn)籃法測定釋放度,以0.1mol/LHCI為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)

2、速為100r/min,測定累積釋放度,同時考察HPMC用量,CP用量,致孔劑種類,乳糖用量,壓片顆粒大小,介質(zhì)pH等因素對釋放度的影響.結(jié)果與結(jié)論:HPMC用量,cP用量,致孔劑種類,乳糖用量,壓片時顆粒大小,介質(zhì)pH等因素對生物粘附片溶出均有明顯影響.關(guān)鍵詞葛根總黃酮;生物粘附片;釋放度;影響因素ExperimentalStudyontheFactorsAffectinginVitroDissolubilityofTotalPuerariaeFlavonesBioadhesiveTabletsXIANGDaxiong,LIHuande,YUANHongbo,SUNYinxiang(TheSe

3、condXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410011)LUOJieying(HunanCollegeofTraditionalChineseMedicine,Changsha410007)ZHANGJie(TheThirdXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410013)ABSTRACTOBJECTIVE:Tostudythemainfactorsaffectinginvitrodissolubilityoftotalpuerariaeflavones(TPF)bioad

4、hesivetablets.METHODS:UsingHPMC,Carbopol(CP934NP)asbioadhesiveandbasematerials,lactoseasporogenicagenttopreparebioadhesivetablets:Baskerrotatingmethodwasadoptedtodeterminethedissolubilitywhile0.1mol/LHClwasusedasdissolutionmedium.Rotationalspeedwas100r/min.Theaccumulateddissolutionwasdetectedandthei

5、nfluenceoftheamountofHPMC,CP,kindofporogenicagent.amountoflactose,sizeofgranulesinpressedtabletsandmediumpHondissolubilitywasobserved.RESULTS&CoNCLUSIoN:TheamountofHPMC,CPandlactose,kindofporogenicagent,sizeofgranulesintabletsandmediumPHcanaffectthedissolubilityofbioadhesivetablets.KEYWoRDSt

6、otalpuerariaeflavones:bioadhesivetablet;dissolubility;affectingfactor胃腸道生物粘附制劑是近年來研究較多的新型給藥系統(tǒng),它不僅能延長藥物在胃腸道的滯留時間】,還能增加藥物經(jīng)粘膜吸收的接觸面積,改變細胞膜的流動性】,增加藥物在小腸上皮細胞的穿透力.因此,該給藥系統(tǒng)具有促進藥物的吸收,提高生物利用度【3的特點.葛根黃酮類成分在體內(nèi)吸收不完全,有50%以上以原形藥物從糞便排出,生物利用度低,一般在眼用2wk3wk甚至2mo3mo后才起效】.為了提高其生物利用度,筆者以羥丙基甲基纖維素(HPMC)和卡波姆(CP)為生物粘附材料,制備了

7、葛根總黃酮生物粘附片,并對影響片劑體外釋放度的因素如HPMC用量,CP用量,致孔劑種類,乳糖用量,壓片顆粒大小,介質(zhì)pH等進行了考察,以為葛根總黃酮生物粘片的處方設(shè)計與篩選提供依據(jù).1儀器與試藥1.1儀器uV一1200紫外可見分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);RC一3B型藥物溶出儀(天津大學(xué)無線電廠);THP型花籃式單沖壓片機(上海三利制藥裝備有限公司);AVE一200型電子天平(湘儀天平儀器廠);pHS一3C型pH計(上海雷磁儀器廠).女湖南省科技廳基金資助項目(101228)中國藥房2004年第15卷第8期1.2試藥葛根素對照品(中國藥品生物制品檢定所);HPMC(HPMCK15M,上海

8、卡樂康包衣技術(shù)有限公司);CP(CP934P,北京Carbopol公司);聚維酮(PVPK.,中國醫(yī)藥集團上?；瘜W(xué)試劑公司);乙醇(工業(yè)用);葛根總黃酮生物粘附片(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院制備);其它輔料分別為藥用級和分析純.2方法與結(jié)果2.1葛根總黃酮骨架片的制備以處方量取主藥及各輔料過80目篩,混勻,噴霧加入適量5%PVP乙醇溶液,制軟材,過16目篩制粒,50干燥1h,整粒,加入0.5%硬脂酸鎂,混勻,用單沖壓片機壓成片重約為0.ag的藥片(沖頭為直徑10mm的淺凹沖,上沖7mm9nlm).2.2體外釋放度試驗采用轉(zhuǎn)籃法,以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為100r/min,溫

9、度為(37.0±1),分別于0.5,l,1.5,2,4,6,8,10(或12)h時取溶液5ml,經(jīng)0.45>m微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液3ml,測定吸收度(必要時稀釋),并立即補充同溫度新制介質(zhì)5ml.依照分光光度法,在250nm波長處測定吸收度,計算標(biāo)準(zhǔn)曲線方程及每一樣片在不同時間里的累積釋放百分率.2.3影響藥物釋放的因素ChinaPharmacy2004Vol,15No.8?465?2.3.1HPMC用量對釋放度的影響:處方中主藥及其它輔料用量不變,分別加入15%,23%,30%的HPMC,制備葛根總黃酮片劑,測定釋放度.結(jié)果表明,隨著HPMC用量增加,藥物釋放度減少

10、,但在前2h內(nèi)影響并不明顯,這是因為緩釋片在剛接觸介質(zhì)時,親水凝膠水化速度慢,還未形成凝膠層,藥物釋放主要以表面藥物脫落溶解為主;隨著時間延長,HPMC的加入量對釋放度影響逐漸明顯,因此時凝膠層已形成.隨著HPMC的加入量增加,則形成的凝膠層增厚,藥物穿透困難,故釋藥緩慢,釋藥曲線詳見圖CP用量對釋放度的影響:處方中主藥和其它輔料用量不變,分別加入3.4%,6.7%,9.7%的CP,制備葛根總黃酮骨架片,測定釋放度.結(jié)果表明,CP加入量對藥物釋放有一定影響,但差別并不明顯,可能因為加入大量CP后形成的凝膠層太厚,致使不能顯示3種處方的釋藥差異詳見圖2.方的釋藥曲線一&lt

11、;>一15%HPMC;一(:>一23%HPMC:一一30%HPMCFig1ThereleasecurveswithdifferentamountofHPMC一<>一15%HPMC;一()一23%HPMC;一一30%HPMC釋藥曲線一一3.4%CP;一口一6.7%CP:一一9.7%CPFig2ThereleasecurveswithdifferentamountofCP一一3.4%CP;一口一6.7%CP:一一9.7%CP2.3.3致孑L劑種類對釋放度的影響:處方中主藥和其它輔料用量不變,分別加入32%的淀粉和32%的乳糖,制備葛根總黃酮骨

12、架片,測定釋放度.結(jié)果表明,兩種處方釋放度差別非常明顯.加入親水性的乳糖后,由于其在水中能較快溶解,形成孑L道,有益于介質(zhì)進入,進而加快難溶性的葛根總黃酮的釋放,釋藥曲線詳見圖乳糖用量對釋放度的影響:處方中主藥和其它輔料用量不變,分別加入24%,32%,39%的乳糖,制備葛根總黃酮骨架片,測定釋放度,釋藥曲線見圖4.由圖4可知,乳糖用量對釋放影響不明顯.0246810h圖3不同致子L劑處方的釋藥曲線一.一乳糖;一口一淀粉Fig3Thereleasecurveswithdifferentporogenica-gentsolactose;一口一starch0246810h圖4不同用量

13、乳糖處方的釋藥曲線一一24%乳糖;一口一32%乳糖;一一39%乳糖Fig4Thereleasecurveswithdifferentamountoflactose一一24%lactose:一口一32%lactose:一一39%lactose2.3.5壓片顆粒大小對釋放度的影響:按處方稱取已過80466ChinaPharmacy2004Vo1.15No.8目篩的主藥以及7.1%HPMC,7.1%CP,32.1%乳糖,混勻,噴以5%PVP乙醇液為粘合劑制備軟材,分別過12目,16目,20目篩,制備濕顆粒,50干燥1h,整粒,制片,分別測定溶出度.結(jié)果過16目篩顆粒制成片劑后其釋藥量較過20目篩的大

14、,其原因可能是顆粒粒徑大,壓出的藥片空隙大,水分易滲透,溶蝕較快.但當(dāng)顆粒大到過12目篩時,可能由于顆粒間間隙過大,大量水滲透進去后HPMC,CP等發(fā)生快速溶脹,形成凝膠層阻礙了藥物溶出通道,反而減少了藥物溶出,釋藥曲線詳見圖5:2.3.6壓力對釋放度的影響:按處方稱取已過80目篩的主藥及33%HPMC,6.7%CP,10%乳糖,混勻,噴以5%PVP乙醇液為粘合劑,制軟材,過16目篩制粒,50干燥1h,整粒,以上沖8ram,9ram分別壓片,測定累積釋放百分率,釋藥曲線詳見圖6.由圖6可知,以HPMC和CP為骨架材料的緩釋片可0246810h圖5壓片顆粒大小不同的釋藥曲線一一12目篩;一口一1

15、6目篩;一一20目篩Fig5Thereleasecurveswithdifferentsizeofgran-ulesinpressedtablets一一12holesieve;一口一16一holesieve:一一20一hole0Z4681012h圖6不同壓力制片的釋藥曲線一一上沖8mm;一一上沖9mmFig6Thereleasecurvesoftabletsmadebydifferentpressure一<>一upstroke8mm;一一up-str0ke9mm2.3.7HPMC/CP比例對釋放度的影響:按處方稱取主藥以及HPMC,CP,乳糖,過80目篩,保持HPM

16、C與CP總量不變,改變HPMC/CP的比例,混勻,噴以5%PvP乙醇液為粘合劑,制軟材,過16目篩制粒,50干燥1h,整粒,壓片,分別測定溶出度,釋藥曲線見圖7o由.100圖7可知,當(dāng)以HPMC為主要主80骨架時,初期釋藥較快,后期釋蘭藥較慢;當(dāng)以cP為主要骨架奏4.0囂時,初期和后期釋藥均減慢,說.P,呈圖0HPM2c,Plol=t,*例量,水化層.線璧更大,緩釋作用較HPMC一一CP(3:1);更明顯.一.一HPMcCP(1:1):3i-tii一一HPMCCP(1:3)中國藥房2004年第15卷第8期顯一明一成越一易一也一1(一下磐一力一壓一低一在一反相高效液相色譜法同時測定家兔血清中阿魏

17、酸和川芎嗪濃度宋金春,曾俊芬z,何宏宇,楊鶴(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部,武漢市430060;2.武漢大學(xué)藥學(xué)院,武漢市430060)中圖分類號R965文獻標(biāo)識碼A文章編號10010408(2004)08046703摘要目的:建立同時測定家免血清中阿魏酸和川芎嗪濃度的方法.方法:水浴法去蛋白后,采用反相高效液相色譜法,以甲醇一水(7:18,加入1%冰醋酸)為流動相,以O(shè)DSC不銹鋼柱(4.6mm×250mm)固定相,紫外檢測波長為280nm.結(jié)果:阿魏酸在30.270.8g/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9974);磷酸川芎嗪在10.150.7g/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r

18、一0.9922),二者色譜分離良好.結(jié)論:本方法具有快速,精確,簡便,不引入雜質(zhì)的優(yōu)點,可為人血清中中藥多種有效成分的浸q定提供實驗依據(jù).關(guān)鍵詞阿魏酸;川芎嗪;血藥濃度;反相高效液相色譜法;水浴法SimultaneousDeterminationofFerulicAcidandTetramethylpyrazineinRabbitSerumbyRPHPLCSONGJinchun(Dept.ofPharmacy,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060)ZENGJunfen,HEHongyu,YANGHe(CollegeofPharmacy,Wuha

19、nUniversity,Wuhan430060)ABSTRACTOBJECTIVE:Toestablishamethodforsimultaneousdeterminationofferulicacid(FA)andTMPinserumsample.METHODS:Afterdeproteinwithboilingwaterbath,RPHPLCwasperformedonODSC18column(250mm×4.6mm)withmethano卜water(containing0.1%aceticacid)一8:17asthemobilephaseandUVdetectionat28

20、0nm.RESULTS:ThecalibrationcurveofFAwaslinearwithintherangeof30.2-70.8g/ml,Y一57.51+413.12X,r=0.9974;thecurveofTMPwaslinearwithintherangeof10.150.7”g/ml,Y=41.32+308.64X,r=09922.CONCLUS10N:Comparedwiththetraditionalextraction.themethodissimple,rapidandsensitive,andcanbeusedforsimultaneousdeterminationo

21、fthecontentsofactivecompositionsinChinesemateriamedica.KEYWoRDSferulicacid:tetramethylpyrazine;serumconcentrationofdrug;RPHPLC;boilingwaterbath生化湯是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)補血調(diào)血的代表方劑,主要由當(dāng)歸,川芎,桃仁,干姜,甘草加工而成,具有活血化瘀,溫經(jīng)止痛之功效,用于補血活血,調(diào)經(jīng)止痛,虛寒腹痛等癥的治療.其中,當(dāng)歸,川芎的有效成分均含有阿魏酸(ferulicacid,FA),而川芎中還含有川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP).單獨測定血清中阿

22、魏酸或川芎嗪濃度的方法已有報道】Io筆者此次研究水浴法除去蛋白后,用反相高效液相色譜法同時測定家兔血清中阿魏酸和川芎嗪濃度.附力明顯大于普通片劑;而粘附力的存在可以延長藥物在胃腸道的停留時間,保證緩釋制劑藥物充分釋放.因此,這種生物粘附作用能增加藥物與吸收膜之間的接觸面積,促進藥物吸收,從而提高難溶性藥物的生物利用度.在本實驗中,筆者通過研究不同因素對葛根總黃酮生物粘附片釋放度的影響,為進一步研制葛根總黃酮高效長效口服制劑提供了依據(jù).參考文獻【1lSmartJU,KellawayIW.PharmaceuticalfactorsinfluencingtherateofgastrointestinaltransitinananimalmodelJ】.IntJPharlTl,1989,53(1):79.2】ParkK,RobinsonJT.BioadhesivepolymerasplaTFPormfororalcontro