注射劑無菌保證工藝研究及評價的原則要求(SFDA藥審中心)

1、注射劑無菌保證工藝研究及評價的原則要求注射劑無菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗(yàn)證后的滅菌（無菌）生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種：1.終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。2.無菌生產(chǎn)工藝：在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來保證無菌水平。一般來說，由于本方法對環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要但

2、不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。由此，終端滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結(jié)果。評價無菌保證工藝是否有效曾一度主要通過對終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無菌檢驗(yàn)來判斷；由于微生物在產(chǎn)品中的分布是不均勻的，且抽檢樣品的數(shù)量有限，故抽檢的結(jié)果不能真實(shí)代表整批產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。國際上更為注重?zé)o菌保證工藝的設(shè)計是否合理、所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的驗(yàn)證，在此基礎(chǔ)上，切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，這樣才能保證滅菌（無菌）工藝的可靠性。在業(yè)界，常用“無菌保證水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念來評價滅菌（無菌）工藝的效果，SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/

3、除菌后微生物殘存的概率。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無菌安全性，國際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL不得大于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一；而采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其SAL一般只能達(dá)到10-3，故僅限于臨床必需注射給藥而確實(shí)無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。無菌生產(chǎn)工藝只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。一、注射劑劑型選擇的原則注射劑包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會影響產(chǎn)品的SAL，因此在評價無菌保證工藝時，需首先評價劑型選擇的合理性。在遵循劑型選擇一般原則的

4、基礎(chǔ)上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑劑型選擇的一般原則如下：1首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F08），以保證SAL10-6。2對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。3注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。二、無菌保證工藝的技術(shù)要求1大容量注射劑（1） 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采

5、用殘存概率法(8F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。（2） 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。（3） 工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)： 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性D值的測定； 熱穿透試驗(yàn)； 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。2粉針劑采用無

6、菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。（1）凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括： 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：最少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見附表。除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試。（2）無菌分裝粉針劑無菌

7、分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見附表。對于同時申報無菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級環(huán)境下進(jìn)行。如涉及無菌分裝用輔料，技術(shù)要求同前。 3小容量注射劑（1）應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。（2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。（3） 對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。對于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。三、其它相關(guān)要求1在劑型選擇的研究中，為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對比的研究，且應(yīng)注意考察條件和方法的合理性，考察項目需全面，相關(guān)分析方法需驗(yàn)證。同時研究用樣品應(yīng)具有代表性。2.容器的密封性對于無菌產(chǎn)品在有效