地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征研究的最新資料以及療效相關(guān)

1、地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征研究的最新資料以及療效相關(guān)預(yù)后因素的分析背景 低甲基化藥物，例如地西他濱和5-氮雜胞苷治療骨髓增生異常綜合征（MDS）已取得可喜的療效。本文作者進(jìn)一步更新了地西他濱治療MDS患者的實(shí)驗(yàn)資料，以及分析了細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)模式和地西他濱治療相關(guān)的預(yù)后因素。方法 115例高危MDS患者接受地西他濱治療，前文已綜述。地西他濱每4周一療程，每療程100mg/m2，有三種不同用藥方案：（1）20mg/m2每天靜脈注射*5天；（2）20mg/m2每天皮下注射*5天；（3）10mg/m2每天靜脈注射*10天。地西他濱中位治療7療程（范圍為1-23療程）。結(jié)果 根據(jù)修訂的國(guó)際工作組

2、標(biāo)準(zhǔn)（IWG），共80例（70%）患者產(chǎn)生療效：完全緩解（CR）為40例（35%）；部分緩解2例（2%）；骨髓CR伴或不伴有血液學(xué)改善（HI）26例（23%）；其它HI為12例（10%）；50%患者細(xì)胞減少好轉(zhuǎn)。中位緩解時(shí)間為20，中位生存為22月。6周死亡率為3%，3月死亡率為7%。多因素分析，對(duì)達(dá)到IWG CR的不良預(yù)后因素為：慢性粒單核細(xì)胞白血病、MDS病程長(zhǎng)、早期曾有MDS治療。對(duì)于生存，其獨(dú)立的不良預(yù)后因素為：5號(hào)和或/7號(hào)染色體異常、老年、早期曾有MDS治療（除外生長(zhǎng)因子）。結(jié)論 地西他濱治療MDS的長(zhǎng)期療效是可喜的。治療前的預(yù)后因素或許可以預(yù)測(cè)地西他濱治療MDS的療效結(jié)果。關(guān)鍵詞

3、：染色體異常， 國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)，骨髓增生異常綜合征，地西他濱骨髓增生異常綜合征（MDS）是一類以骨髓增生活躍伴有病態(tài)造血和外周血細(xì)胞減少的疾病1,2。預(yù)后模型，包括國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS），說(shuō)明了MDS的異質(zhì)性3-5。預(yù)后因素包括骨髓原始細(xì)胞比例、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、外周血細(xì)胞數(shù)減少程度（IPSS已說(shuō)明）和其它包括2微球蛋白6。高危MDS患者的骨髓原始細(xì)胞常5%或IPSS為中危至高危組，其生存差5,7，常應(yīng)用低甲基化藥物、高強(qiáng)度化療、異基因干細(xì)胞移植（SCT）和調(diào)查研究治療8-12。低甲基化藥物，例如地西他濱和5-氮雜胞苷對(duì)MDS和慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）有效10-12。美國(guó)食品藥物

4、管理部門(mén)已批準(zhǔn)這些藥物用于治療MDS及CMML。這類藥物為低強(qiáng)度治療，其治療相關(guān)的骨髓抑制死亡率低。本文將進(jìn)一步更新地西他濱治療115例MDS和CMML患者的實(shí)驗(yàn)資料，詳細(xì)分析治療療效和細(xì)胞遺傳學(xué)的反應(yīng)模式，評(píng)估療效和生存相關(guān)的預(yù)后因素。材料和方法地西他濱研究組2003年11月至2006年7月期間，得克薩斯大學(xué)M. D.Anderson腫瘤中心應(yīng)用地西他濱治療成人MDS或CMML的研究，根據(jù)制度規(guī)定已取得患者的知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡16歲；（2）MDS（IPSS中危或高危）；（3）器官功能正常，包括肌酐2mg/dL，膽2紅素2mg/dL。曾接受過(guò)阿糖胞苷1g/m高強(qiáng)度化療的患者不能

5、入組。CMML主要根據(jù)典型的細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷，包括不能解釋的白細(xì)胞增多12*109/L，持續(xù)時(shí)間3個(gè)月，排除其它的骨髓增殖性疾病，且單核細(xì)胞1*109/L?；颊唠S機(jī)接受三種地西他濱方案中的一種：（1）20mg/m2每天靜脈注射超過(guò)1小時(shí)，共5天；（2）20mg/m2每天分兩次皮下注射，共5天；（3）10mg/m2每天靜脈注射超過(guò)1小時(shí)，共10天。所有患者每療程地西他濱的治療總量相同，100mg/m2。治療45例患者后優(yōu)先隨機(jī)選擇完全緩解（CR）率高的組。地西他濱每4周一療程，治療至少持續(xù)3個(gè)療程，不考慮外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，只要（1）沒(méi)有明顯的骨髓抑制，危及生命的副作用，例如肺炎、嚴(yán)重感染或出血、嚴(yán)重

6、的器官功能損害；（2）仍有疾病存在依據(jù)。因此每療程前需行骨髓抽吸及活檢（如治療前有細(xì)胞遺傳學(xué)異常的也需行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查）以判定是否進(jìn)行下一個(gè)療程，當(dāng)達(dá)到CR或已行3個(gè)療程化療，則每2-3個(gè)療程檢查骨髓?；颊咧挥性诮邮?個(gè)療程治療后，才可以考慮停止治療，除非嚴(yán)重毒副作用、明確向急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）進(jìn)展或患者要求停止治療。因此，地西他濱每4周一療程（而不是以前研究報(bào)道的6-8周）定時(shí)循環(huán)治療至少三個(gè)療程，是本研究中地西他濱給藥方案的重要特征。不考慮增加劑量。當(dāng)出現(xiàn)3或4級(jí)非骨髓抑制毒性作用、嚴(yán)重骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染、出血）和骨髓抑制期延長(zhǎng)（骨髓增生減低5%，開(kāi)始治療后6周仍未發(fā)現(xiàn)疾病存在

7、依據(jù)）的情況時(shí)，藥物減量25%-30%，大概15 mg/m2、10 mg/m2、7.5 mg/m2、5 mg/m2。出于患者安全方面考慮，當(dāng)突發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)也可調(diào)整劑量（如減少50%）。根據(jù)臨床情況可以使用促紅細(xì)胞生成素和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）。根據(jù)指南可以應(yīng)用抗生素防治感染性發(fā)熱。一般而言，如患者輸血依賴或血紅蛋白水平低于10g/dL時(shí)，可以每周一次使用促紅細(xì)胞生成素40000U皮下注射。如患者中性粒細(xì)胞小于1*109/L且有發(fā)熱或明顯感染灶、或患者雖然達(dá)到CR但中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1*109/L并且需要行下一療程地西他濱化療時(shí)，可皮下注射粒細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子300-480g。具體

8、情況前文已有報(bào)道12。本研究共115例患者，具體情況見(jiàn)表1。表1 地西他濱組資料特征 病例數(shù)（%）病例數(shù)型 115年齡60歲 80(70)中位年齡（范圍），歲 64(37-89)IPSS危險(xiǎn)度中位1 20(17)中位2 34(30)高危 16(14)未分類 45(39)治療前核型5號(hào)/7號(hào)染色體異常 38(33)二倍體 46(40)其它 31(27)MDS病程6月 42(37)中位時(shí)間(范圍),月 3(0-102)骨髓原始細(xì)胞比例5-10 41(36)11-19 43(37)20-29 7(6)中位(范圍),% 9(0-26)血紅蛋白10g/dL 87(76)中位(范圍), g/dL 9.2(

9、4.3-13.7)血小板50*109/L 54(47)中位(范圍), *109/L 56(4.5-419)中性粒細(xì)胞5%但減少50%，余標(biāo)準(zhǔn)與CR相似。骨髓CR指的是骨髓原始細(xì)胞5%但外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有恢復(fù)正常16。血液學(xué)改善（HI）根據(jù)修訂的IWG標(biāo)準(zhǔn)：HI-E指的是血紅蛋白上升1.5g/dL或不依賴輸血；HI-P指血小板絕對(duì)計(jì)數(shù)從20*109/L，至少上升了100%，如治療前血小板20*109/L則絕對(duì)計(jì)數(shù)上升30*109/L；HI-N指中性粒細(xì)胞至少上升了100%，其絕對(duì)計(jì)數(shù)上升0.5*109/L。HIs要求至少持續(xù)2個(gè)月。CR患者中可以殘留病態(tài)造血16。細(xì)胞遺傳學(xué)療效先前已有報(bào)道16：

10、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解指異常的細(xì)胞遺傳學(xué)改變消失；部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解指異常細(xì)胞遺傳學(xué)改變減少50%。IWG定義的緩解持續(xù)時(shí)間指有證據(jù)表明達(dá)到緩解的第一天起直到疾病進(jìn)展。生存期從開(kāi)始治療的第一天算起。疾病轉(zhuǎn)化時(shí)間從治療第一天直到骨髓原始細(xì)胞30%。統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)參照Berry的貝葉斯定理的隨機(jī)抽樣原則14，先前曾有報(bào)道12。最初共計(jì)劃入組95例患者，治療65例患者后，發(fā)現(xiàn)5天靜脈治療組療效好，剩余的30例都選用此方案治療。出于方案效應(yīng)考慮，入組患者增加到120例。根據(jù)國(guó)立癌癥研究所/常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)指南（第3版）對(duì)不良反應(yīng)分級(jí)。應(yīng)用Kaplan-Meier分析統(tǒng)計(jì)生存和療效持續(xù)時(shí)間。根據(jù)臨床分類各亞型的治療前

11、特征和治療方法，比較各組CR率及生存的差異。卡方檢驗(yàn)比較CR率差異，log-rank檢驗(yàn)比較生存差異17。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P10%，47%-76%的患者存在不同程度的血細(xì)胞減少。60%的患者曾接受過(guò)治療。30%的患者為繼發(fā)MDS。因?yàn)椴糠只颊邽槔^發(fā)MDS或CMML（n=35例），或CMML的白細(xì)胞計(jì)數(shù)12*109/L（n=10例），45/115例患者無(wú)法用IPSS危險(xiǎn)度分類。值得注意的是最初的IPSS分析研究主要針對(duì)初診原發(fā)MDS。雖然在研究中有65/816例患者（8%）曾接受小劑量前期的治療，但這種與先前治療的聯(lián)系仍是不被允許的。根據(jù)修訂的IWG標(biāo)準(zhǔn)判斷地西他濱的總體有效率根據(jù)修訂的

12、IWG標(biāo)準(zhǔn)判斷地西他濱的療效總結(jié)見(jiàn)表2。40例（35%）患者達(dá)到CR，80例（70%）患者可以觀察到療效。地西他濱方案治療的療效率見(jiàn)表2。65例患者治療后，應(yīng)用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)抽樣設(shè)計(jì)方法14，選擇20mg/m2每天靜脈注射*5天作為最佳方案，因?yàn)榇朔桨窩R率高。上文已討論，也曾經(jīng)報(bào)道12。表2 根據(jù)國(guó)際工作組療效修訂標(biāo)準(zhǔn)判斷的地西他濱療效資料療效 病例數(shù)(%)療效CR 40(35)PR 2(2)骨髓CR 12(10)骨髓CR和其它血液學(xué)改善 14(12)血液學(xué)改善1系 8(7)2系或3系 4(3)地西他濱方案:CRs數(shù)(%)20mg/m2每天靜脈用*5天(n=84例) 33(39)20mg/m2每

13、天皮下用*5天(n=14例) 3(21)10mg/m2每天靜脈用*10天(n=17例) 4(24)CR: 完全緩解地西他濱的中位隨訪時(shí)間14月（范圍1-32月），中位療程數(shù)7（范圍1-23療程）。74例入組時(shí)間6月的患者，中位療程數(shù)10（范圍2-23療程），其中只有兩例患者（3%）地西他濱治療少于三療程。中位生存為22個(gè)月，估計(jì)2年生存率為47%。向AML轉(zhuǎn)變的中位時(shí)間仍為達(dá)到（圖1）。老年患者（60歲）的2年生存率為40%，年輕患者為63%（圖2）。圖1 地西他濱治療患者的生存及向急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）轉(zhuǎn)變的時(shí)間圖2 地西他濱治療年齡60歲和60歲的生存比較87例有輸血依賴或血紅蛋白水平

14、10g/dL的患者，有40例（46%）提高血紅蛋白水平1g/dL或不再依賴輸血。血小板減少療效顯著。在83例治療前血小板100*109/L中，41例（49%）最終血小板100*109/L。特別注意的是其中5/19例（26%）治療前血小板100*109/L）中達(dá)88%，而在無(wú)血小板療效組中只有63%（P=0.001）。按照IWG療效標(biāo)準(zhǔn)，50/83例（60%）患者治療前血小板100*109/L達(dá)到HI-P，從20*109/L或至少上升100%（10/19；53%），或血小板絕對(duì)計(jì)數(shù)上升30*109/L（40/64例；62%），持續(xù)至少2個(gè)月。細(xì)胞遺傳學(xué)療效69/115例患者在接受地西他濱治療前存

15、在細(xì)胞遺傳學(xué)異常(表3)。24/69例（35%）患者治療后達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。其中包括14/21例患者達(dá)到形態(tài)學(xué)CR，8/28例達(dá)到其它緩解，2例患者沒(méi)有任何IWG規(guī)定的療效。此外有11例（16%）達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)PR。最初達(dá)到形態(tài)學(xué)CR的21例患者中有11例仍然存在染色體異常；繼續(xù)應(yīng)用地西他濱治療，11例中有4例染色體異常消失（36%；或4/21例，19%）。不同染色體異?；颊叩募?xì)胞遺傳學(xué)療效和生存估計(jì)見(jiàn)表3。按照IWG標(biāo)準(zhǔn)判斷的細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)療效見(jiàn)表4。表3 MDS患者的異常核型及地西他濱治療療效病例數(shù)(%) 預(yù)期存活 形態(tài)學(xué)緩解(CR+PR+核型 細(xì)胞遺傳學(xué)CR 骨髓CR+HI

16、):修訂IWG標(biāo)準(zhǔn) 中位(月) 1年(%) 18月(%) 二倍體(n=46) - 19CR+12其它=31(67) NR 78 72 5號(hào)或7號(hào)染色體異常伴或不伴其它(n=13) 6(46) 6CR+4其它=10(77) 10.5 33 NA 5號(hào)染色體異常伴或不伴其它(n=7) 5(71) 2CR+3其它=5(71) NR 100 54 7號(hào)染色體異常伴或不伴其它(n=18) 3(17) 2CR+9其它=11(61) 7.7 37 19 三體8(伴或不伴1個(gè)其它異常) 4(40) 4CR+3其它=7(70) 18.3 77 62 20q異常(伴或不伴1個(gè)其它異常) 1(33) 1CR+2其它

17、=3(100) NR 100 100 復(fù)雜(3種異常)(n=10)* 4(40) 3CR+5其它=8(80) 26.8 79 79 其它(n=8) 1(13) 3CR+2其它=5(63) 20.5 75 50 CR:完全緩解; PR:部分緩解; HI:血液學(xué)改善; IWG:國(guó)際工作組; NR:未達(dá)到中位生存; NA:未達(dá)到隨訪時(shí)間 *復(fù)雜核型異常: 3種異常(伴或不伴有三體8/或伴或不伴有20q異常)表4 細(xì)胞形態(tài)學(xué)療效和細(xì)胞遺傳學(xué)療效(治療前細(xì)胞遺傳學(xué)異?；颊遪=69)細(xì)胞遺傳學(xué)療效國(guó)際工作組判定療效 CR PR 無(wú)CR(n=21) 14 6 1PR(n=0)骨髓CR(n=11) 4 1 6

18、骨髓CR和血液學(xué)改善(n=9) 2 1 6血液學(xué)改善(n=8) 2 3 38周內(nèi)死亡(n=2) NA NA NA疾病穩(wěn)定/進(jìn)展(n=18) 2 1 15總數(shù)(n=69) 24 12 31(+2例死亡)CR : 完全緩解 ; PR : 部分緩解 ; NA : 無(wú)適用地西他濱療效和生存的預(yù)后因素為了研究經(jīng)選擇的患者是否優(yōu)先從地西他濱治療受益，我們應(yīng)用單因素（表5）和多因素（表6）分析與地西他濱治療的CR率和生存相關(guān)的預(yù)后因素。在IPSS中危-1患者中有更高的CR率，但是認(rèn)為在這一小部分患者中的差異無(wú)顯著意義。正如所預(yù)期的，中?；颊叩纳孑^高危患者好（圖3）。在多因素分析中，對(duì)于IWG CR所選擇的

19、、獨(dú)立的、差的預(yù)后因素需要優(yōu)先治療MDS（P=0.02），而不是CMML（P=0.02），和病程長(zhǎng)的MDS（P=0.03）。患者沒(méi)有或只有1個(gè)不良預(yù)后因素，或2個(gè)、3個(gè)不良預(yù)后因素CR率分別為53%、16%、7%（表6）。表5 地西他濱治療達(dá)完全緩解和生存的預(yù)后因素因素* 病例數(shù) CRs(%) P 估計(jì)MS,月/18月(%) P 年齡60歲 35 11(31) 0.62 NR/72 0.08 60歲 80 29(36) 18/52 血紅蛋白8 g/dL 12 1(8) 0.09 9/24 0.01 8-10.9 g/dL 88 32(36) 21/6011 g/dL 15 7(47) NR/7

20、7血小板20*109/L 19 3(16) 0.09 9/38 0.02 20-40*109/L 35 14(40) 22/6650-99*109/L 29 14(48) 16/48100*109/L 32 9(28) NR/70形態(tài)MDS 96 29(30) 0.02 22/59 0.89 CMML 19 11(58) 19/58IPSS中危1 20 10(50) 0.36 NR/74 0.04 中危2 34 9(26) 21/74高危 16 5(31) 16/34不適用 45 16(36) 14/46治療時(shí)核型異常二倍體 46 19(41) 0.52 NR/72 3月) 0.03 -0.4

21、82 MDS的早先治療,所有 0.02 -2.14 不良因數(shù)的數(shù)目0-1(n=62) 33(53)2(n=38) 6(16) 0.00013(n=15) 1(7)生存的不良預(yù)后因素5號(hào)/7號(hào)染色體異常 0.01 1.35 年齡70歲 0.04 0.332 除了生長(zhǎng)因子以外的早期MDS治療 0.03 0.719 不良反應(yīng)數(shù)目0 (n=41) 未達(dá)到/821(n=53) 20/50 0.00012-3(n=21) 11/33CR: 完全緩解; MS: 中位生存; MDS: 骨髓增生異常綜合征; CMML: 慢性粒單核細(xì)胞白血病圖3 根據(jù)國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險(xiǎn)度分組統(tǒng)計(jì)地西他濱的生存。In

22、t表示中危。多因素分析生存的預(yù)后因素所選擇的獨(dú)立的、差的預(yù)后因素如下：5號(hào)或7號(hào)染色體異常（P0.01）；老年（P=0.01）；先前接受除了生長(zhǎng)因子以外的治療（P12*109/L的CMML患者。因此這種IPSS模型用本研究效能有限，因?yàn)楸狙芯恐械拇蠖鄶?shù)患者曾接受過(guò)治療，并且30%為繼發(fā)MDS。修訂的IPSS模型用于說(shuō)明MDS的病程，早期接受治療的程度和繼發(fā)MDS。并且有助于估計(jì)所有MDS患者在疾病過(guò)程中的任何方面的預(yù)后因素。地西他濱的毒性作用適當(dāng)。髓外毒性不常見(jiàn)。骨髓抑制相關(guān)的不良反應(yīng)可以接受。發(fā)熱引起住院的發(fā)生率每療程為14%。每例患者住院的發(fā)生率隨著有效治療的循環(huán)而不斷增加。因此，中位療程

23、7，66%的患者有過(guò)一次住院。5-氮雜胞苷嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率據(jù)報(bào)道為60%（大多數(shù)為骨髓抑制相關(guān)），與本研究結(jié)果相似20。總體來(lái)講，本研究表明地西他濱作為治療高危MDS患者的低強(qiáng)度的低甲基化療法長(zhǎng)期療效良好。也可以通過(guò)預(yù)測(cè)達(dá)到CR的風(fēng)險(xiǎn)和生存來(lái)鑒別預(yù)后因素。參考文獻(xiàn)1. Faderl S, Kantarjian H. Novel therapies for myelodysplastic syndromes. Cancer. 2004;101:226241.2. Faderl S, Kantarjian H. Myelodysplastic syndromes. In: DeVita V,

24、Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21442154.3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1982;51:189199.4. Harris NJ,

25、 Jaffe ES, Diebold J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia, November 1977. J Clin Oncol. 1999;17:38353849.5. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. In

26、ternational Scoring System for evaluating prognosis inmyelodysplastic syndromes. Blood. 1997;89:20792088.6. Gatto S, Ball G, Onida F, Kantarjian HM, Estey EH, Beran M. Contribution of beta-2 microglobulin levels to the prognostic stratification of survival in patients with myelodysplastic syndrome (

27、MDS). Blood. 2003;102: 16221625.7. Estey E, Keating M, Pierce S, Beran M. Application of the International Scoring System for myelodysplasia to M. D. Anderson patients. Blood. 1997;90:28432844.8. Kantarjian H, Beran M, Cortes J, et al. Long-term follow-up results of the combination of topotecan and

28、cytarabine and other intensive chemotherapy regimens in myelodysplastic syndrome. Cancer. 2006;106: 10991109.9. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia

29、is associated with improved outcome. Blood. 2004;104:579585.10. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacytidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2002;20:24292440.11. Kantarjian H, Issa JP

30、, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplasticsyndromes: results of a Phase III randomized study. Cancer. 2006; 106:17941780.12. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized study of three schedules of low-dose decitabine in higher risk myelody

31、splastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. In press.13. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al. Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in AcuteMyeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2003;21:46424649.14. Berry DA. Bayesian clinical trials. Nat Rev Drug Discovery. 2006;5:2736.15. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an Intern