嚴(yán)重?zé)齻澳摱狙Y骨骼肌蛋白高分解代謝防治ppt課件

1、嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y骨骼肌蛋白高分解代嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y骨骼肌蛋白高分解代謝的發(fā)活力制與防治研討謝的發(fā)活力制與防治研討課程導(dǎo)讀 燒傷、膿毒癥在外科臨床比較常見，繼續(xù)的高燒傷、膿毒癥在外科臨床比較常見，繼續(xù)的高代謝反映對病人的生命呵斥嚴(yán)重的要挾。代謝反映對病人的生命呵斥嚴(yán)重的要挾。 本課從分析繼續(xù)高代謝的機(jī)制入手，經(jīng)過一系本課從分析繼續(xù)高代謝的機(jī)制入手，經(jīng)過一系列研討和實驗結(jié)果，闡明了嚴(yán)重?zé)齻麜r骨骼肌蛋列研討和實驗結(jié)果，闡明了嚴(yán)重?zé)齻麜r骨骼肌蛋白的代謝途徑、降解規(guī)律，以及體內(nèi)激素和炎性白的代謝途徑、降解規(guī)律，以及體內(nèi)激素和炎性介質(zhì)的變化，明確了骨骼肌泛素蛋白酶體途徑變介質(zhì)的變化，明確了骨骼肌泛素蛋白酶

2、體途徑變化、與炎癥、蛋白質(zhì)降解之間的關(guān)系；在治療中化、與炎癥、蛋白質(zhì)降解之間的關(guān)系；在治療中更注重對機(jī)體代謝的調(diào)理，經(jīng)過引見對更注重對機(jī)體代謝的調(diào)理，經(jīng)過引見對7種常用藥種常用藥的運(yùn)用與察看，收獲了諸多科學(xué)數(shù)據(jù)，為改善病的運(yùn)用與察看，收獲了諸多科學(xué)數(shù)據(jù)，為改善病人病癥與危象，提高對燒傷病人的救治程度提供人病癥與危象，提高對燒傷病人的救治程度提供了科學(xué)根據(jù)了科學(xué)根據(jù) 骨骼肌蛋白高分解代謝的發(fā)活力制嚴(yán)重?zé)齻麆?chuàng)面的存在 內(nèi)源性感染免疫功能低下 炎性反響失控繼續(xù)的高代謝反響B(tài)MR可達(dá)正常的23倍骨骼肌蛋白高分解代謝的發(fā)活力制為什么說膿毒癥比嚴(yán)重?zé)齻鼑?yán)重更猛烈膿毒癥與耗能途經(jīng)的異常耗能途徑異常：糖利用

3、妨礙 高血糖有氧糖酵解 乳酸酸中毒本身蛋白分解機(jī)體免疫力感染時機(jī)創(chuàng)面愈合延遲咳嗽反射抑制活動延遲并發(fā)癥繼續(xù)的高代謝反響膿毒癥、MODS對外源性營養(yǎng)物質(zhì)反響差單純補(bǔ)充不能有效阻止其耗費骨骼肌蛋白高分解代謝發(fā)活力制體重與體內(nèi)蛋白質(zhì)及骨骼肌的關(guān)系是怎樣的？臨床上研討骨骼肌高蛋白的分解代謝有什么重要意義？骨骼肌占機(jī)體細(xì)胞干重50%左右，是機(jī)體最大的氮庫體重下降10%易發(fā)生感染體重下降40%以上、蛋白質(zhì)喪失1/4危及生命骨骼肌分解代謝的發(fā)活力制研討燒傷后骨骼肌蛋白高分解代謝發(fā)活力制和防治措施對闡明燒傷后膿毒癥和MODS的發(fā)活力理，提高危重?zé)齻闹委煶潭扔兄匾囊饬x骨骼肌蛋白的分解代謝途徑嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y

4、骨骼肌蛋白高降解尋覓措施深究機(jī)制分析緣由討論規(guī)律圍繞“泛素蛋白酶體途徑嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y骨骼肌總蛋白和肌纖維蛋白降解顯著加強(qiáng)隨著傷情的加重，骨骼肌蛋白降解率添加更明顯繼續(xù)時間長傷后912個月骨骼肌蛋白高分解代謝具有“自噬性和“強(qiáng)迫性不同的肌纖維類型骨骼肌蛋白降解不同肌纖維蛋白降解率的添加更顯著特殊肌群呼吸肌、心肌特點：1.燒傷/膿毒癥骨骼肌蛋白降解規(guī)律為么說泛素蛋白酶體途徑與骨骼肌蛋白酶降解率是正相關(guān)關(guān)系2.嚴(yán)重?zé)齻?膿毒癥骨骼肌泛素蛋白酶體途徑變化嚴(yán)重?zé)齻?、膿毒癥時，泛素蛋白酶體基因與蛋白表 達(dá)明顯加強(qiáng)，且與骨骼肌蛋白降解關(guān)系親密 泛素 E2-14KB、MuRF1、MAFbx 蛋白酶體亞基 R

5、C23.嚴(yán)重?zé)齻摱景Y血內(nèi)激素和炎性介量變化 嚴(yán)重?zé)齻⒛摱景Y時血內(nèi)分解激素程度顯著升高、炎性介質(zhì)含量添加、合成激素作用抵抗皮質(zhì)醇、腎上腺素TNF-胰素分泌相對缺乏3.嚴(yán)重?zé)齻摱景Y血內(nèi)激素和炎性介量變化蛋白降解泛素系統(tǒng)激素/炎癥?問 題 嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y：嚴(yán)重?zé)齻澳摱景Y：伴隨關(guān)系？ 因果關(guān)系？緣由與機(jī)制分析 1 嚴(yán)重?zé)齻摱景Y模型糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑蛋白酶體拮抗劑NF-B抑制劑蛋白降解率泛素系統(tǒng)蛋白降解激素/炎癥泛素系統(tǒng)嚴(yán)重?zé)齻c膿毒癥模型緣由與機(jī)制分析 2蛋白降解率泛素系統(tǒng)IGF-1信號糖皮質(zhì)激素TNF-泛素系統(tǒng)抑制劑蛋白降解激素/炎癥泛素系統(tǒng)正常動物與體外培育骨骼肌細(xì)胞導(dǎo)讀經(jīng)過前面的學(xué)

6、習(xí)，我們知道伴隨關(guān)系不一定是因果關(guān)系，但值得思索的是嚴(yán)重?zé)齻摱景Y發(fā)生時，激素/炎癥與泛素系統(tǒng)構(gòu)成的什么關(guān)系？與骨骼肌總蛋白和肌纖維蛋白降解加強(qiáng)又有什么關(guān)系？假設(shè)阻斷炎癥及介質(zhì)等要素，蛋白的降解能下降嗎？那么我們可以用那些藥物來防治和調(diào)理呢嚴(yán)重?zé)齻澳摱緡?yán)重?zé)齻澳摱景Y：癥：結(jié) 論蛋白降解激素/炎癥泛素系統(tǒng)伴隨關(guān)系 + 因果關(guān)系伴隨關(guān)系不一定是因果關(guān)系，但在嚴(yán)重?zé)齻摱景Y發(fā)生時，由于激素/炎癥激活了泛素系統(tǒng)呵斥骨骼肌總蛋白和肌纖維蛋白降解加強(qiáng)，假設(shè)阻斷炎癥及介質(zhì)等，蛋白的降解就能下降。嚴(yán)重?zé)齻澳摱緡?yán)重?zé)齻澳摱景Y：癥：干涉措施蛋白降解激素/炎癥泛素系統(tǒng)代謝調(diào)理調(diào)控炎癥反響平衡激素作用營養(yǎng)支持

7、谷氨酰胺等代謝調(diào)理一、生長激素二、胰島素五、胰高血糖素樣肽 GLP-1四、胰島素樣生長因子 IGF-1三、雄激素六、谷氨酰胺七、受體阻滯劑一、代謝調(diào)理-生長激素機(jī)制：促合成代謝激素，其作用機(jī)制是促進(jìn)IGF-1 的產(chǎn)生從而促進(jìn)骨骼肌蛋白的合成。副作用：水鈉潴留，升高血糖F重組生長激素一、代謝調(diào)理-生長激素作用： 促進(jìn)蛋白合成，添加瘦體重 糾正燒傷后高代謝引起的負(fù)氮平衡 修復(fù)腸粘膜屏障 加速燒傷創(chuàng)面和供皮區(qū)愈合 縮短療程，減少住院時間F重組生長激素經(jīng)過抑制高代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)合成二、代謝調(diào)理胰島素+ 生長激素胰島素強(qiáng)化治療，能有效抑制嚴(yán)重燙傷/膿毒癥時骨骼肌細(xì)胞內(nèi)泛素-蛋白酶體途徑活性的加強(qiáng)以及骨骼肌

8、蛋白高降解。胰島素強(qiáng)化治療，能有效控制生長激素治療導(dǎo)致的糖利用妨礙高血糖，減少并發(fā)癥。留意防治低血糖、低血鉀。低血鉀一旦發(fā)生，很難治療低血鉀一旦發(fā)生，很難治療F生長激素結(jié)合胰島素強(qiáng)化治療調(diào)控炎癥反響的其它措施：調(diào)控炎癥反響的其它措施：1. 及時/搶切感染創(chuàng)面2. 抗炎制劑 烏司他丁血必凈3. 載基因納米粒三、代謝調(diào)理雄激素F雄激素：一種類固醇類促合成代謝激素。具有明顯地拮抗骨骼肌蛋白分解代謝的作用機(jī)制： 拮抗糖皮質(zhì)激素，抑制蛋白分解 上調(diào)IGF-1表達(dá)，促進(jìn)蛋白合成四、代謝調(diào)理IGF-1 機(jī)制：其促進(jìn)骨骼肌蛋白合成的作用主要是經(jīng)過IGF-1/PI3K/Akt通路實現(xiàn)的F胰島素樣生長因子IGF-

9、1 ：一種分泌型生長因子。骨骼肌蛋白合成代謝中起重要作用四、代謝調(diào)理IGF-1 四、代謝調(diào)理IGF-1 四、代謝調(diào)理 GLP-1胰高血糖素樣肽GLP)-1體內(nèi)半衰期短，約12min臨床治療糖尿病的新藥物采用其長效衍生物 百泌達(dá)四、代謝調(diào)理 GLP-1胰高血糖素樣肽GLP)-1嚴(yán)重?zé)齻?膿毒癥時分泌減少補(bǔ)充GLP-1能明顯改善葡萄糖代謝血糖依賴性不會發(fā)生低血糖與蛋白代謝的關(guān)系四、代謝調(diào)理谷氨酰胺谷氨酰胺腸上皮細(xì)胞主要的能量來源免疫細(xì)胞的能量來源對創(chuàng)面愈合有促進(jìn)作用進(jìn)入肝臟，進(jìn)展糖異生和急性期蛋白合成四、代謝調(diào)理受體阻滯劑受體阻滯劑 內(nèi)源性兒茶酚胺是嚴(yán)重?zé)齻懈叽x反響重要的調(diào)理因子 腎上腺素能阻

10、滯劑可降低心動過速，減少心臟作功，減輕靜息能量的耗費 腎上腺素能阻滯劑可經(jīng)過添加細(xì)胞內(nèi)氨基酸循環(huán)進(jìn)展蛋白合成，減輕負(fù)氮平衡、添加體重外科醫(yī)生要留意：運(yùn)用腎上腺素能阻滯劑降低心率，一定要在能量補(bǔ)充充足的前提下才是正確的 思考題思考題 這七種常用藥，都有不同的作用機(jī)制，臨床上我們?nèi)绾握{(diào)理用藥，使之更合理、更科學(xué)并能揚(yáng)長避短？代謝調(diào)理的藥物治療戰(zhàn)略生長激素高血糖強(qiáng)化胰島素治療嚴(yán)重?zé)齻摱景Y糖 : 胰島素比例微量泵給予胰島素12mmol/L , 2-4u/h8-12mmol/L , 1-2u/h1-2h復(fù)查, 8mmol/L添加1-2u, 接近正常調(diào)至0.1-0.5u/h , 4-6h復(fù)查TNF-炎癥

11、反響蛋白合成補(bǔ)鉀鉀創(chuàng)面喪失消化道吸收妨礙糖元合成GLP-1谷氨酰胺 雄激素蛋白降解蛋白合成創(chuàng)面愈合修復(fù)腸粘膜屏障巨噬細(xì)胞功能 感染 白細(xì)胞潛在溶血紅細(xì)胞生成神經(jīng)軸突病變等蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對膿毒癥骨骼肌代謝機(jī)制的研討 新新 探探 討討 我們利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)二維電泳與質(zhì)譜技術(shù)等研討了膿毒癥骨骼肌蛋白相關(guān)基因表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)了膿毒癥表達(dá)差別蛋白，有助于討論膿毒癥骨骼肌蛋白降解機(jī)制Contractile apparatusMicrofilament-associated protein Troponin C2Actin, alphaCofilin-2Myosin-HTroponin T Actin,

12、alpha 1Cofilin-2Metabolic enzymes(glycolytic enzymes)Similar to GAPDHTPIGPDHMetabolic enzymes(oxidative phosphorylation)MADBiological oxidationCKATP synthase,mitochondrial Fo complexredoxCA3-mercaptopyruvate sulfurtranferaseStress responseB-crystallinHsp 6 B-crystallin Hsp 27ApoptosisVDAC 2 ?膿毒病癥態(tài)下伸

13、趾長肌與比目魚肌差別蛋白的異同膿毒病癥態(tài)下伸趾長肌與比目魚肌差別蛋白的異同新討論 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)新討論 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)初步結(jié)論VDAC2電壓依賴性陰離子通道蛋白 2B-crystallinB晶狀體蛋白Cofilin-2絲切蛋白-2蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與膿毒癥骨骼肌蛋白降解相關(guān)的新候選蛋白有新討論 蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù) 機(jī)體存在反響調(diào)理機(jī)制機(jī)體存在反響調(diào)理機(jī)制(B-crystallin(B-crystallin、Cofilin-2)Cofilin-2)抑制蛋白降解抑制蛋白降解骨骼肌蛋白降解能夠與VDAC2介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑相關(guān)提示蛋白質(zhì)組學(xué)方法是對傳統(tǒng)手段的有力補(bǔ)充, 差別蛋白的發(fā)現(xiàn)，能夠為臨床防治燒傷膿毒癥骨骼肌蛋白高分解代謝提供藥物靶標(biāo)學(xué)習(xí)回想n 經(jīng)過本課程的學(xué)習(xí)，您首先了解嚴(yán)重?zé)齻梢饳C(jī)體的繼續(xù)高代謝反響，這種發(fā)應(yīng)在發(fā)生膿毒癥時更嚴(yán)重n 繼續(xù)的高代謝反映呵斥機(jī)體耗能途徑異常，經(jīng)過對其規(guī)律的研討與實驗，明確了激素/炎癥與泛素系統(tǒng)和蛋白降解之間的關(guān)