抗深部真菌感染藥物研究

1、作用于真菌細胞膜的抗真菌藥物此類藥物主要包括多烯類、陛類和烯丙胺類（如特比秦芬，臨床主要用于治療淺部真菌感染，本文不予討論）等。多烯類早在20世紀50年代，多烯類抗真菌藥物便已應用于臨床，其中應用最多的是兩性霉素B。兩性霉素B的親脂結構和真菌細胞膜的麥角固醇相結合，增加細胞膜的通透性，導致胞漿內的電解質、氨基酸等重要物質外漏，致真菌死亡。兩性霉素B具有抗菌譜廣、活性強的優(yōu)點，因此對大多數(shù)侵襲性真菌感染都是“金標準”用藥。然而該藥具有較多且嚴重的毒副作用（尤其是腎毒性），應用于腎移植術后真菌感染患者往往以損害移植腎功能為代價，而且用藥必須從小劑量開始遞增，不能迅速達到有效濃度，反而可能增加治療風

2、險，因此臨床應用較為局限。為了降低兩性霉素B的腎毒性并減少不良反應，近年開發(fā)的3種脂質體制劑：兩性霉素B脂質體包裹劑（L-AmB,商品名Ambisome）、兩T霉素B脂質體復合物（ABLG商品名Abelcet）和兩性霉素B膠體分散劑（ABCD,商品名Amphocil）,與兩性霉素B療效相似，特點是毒副作用尤其是腎毒性減少，其中以L-AmB腎毒性最小，但其發(fā)生率也有14.6%;與輸液有關的不良反應仍可出現(xiàn)，但發(fā)生率比兩性霉素B低。兩，f霉素B脂質體昂貴的價格和相對較高的腎毒性發(fā)生率限制了其在腎移植術后真菌感染患者中的應用。嚏類嚏類抗真菌藥物主要包括咪嚏類和三嚏類，后者包括氟康嚏、伊曲康嚏、伏立康

3、嚏以及尚未獲FDA批準上市的泊沙康陛和尚處于臨床研究階段的雷夫康陛等。本類藥物主要的作用機制是選擇性抑制真菌細胞色素P450依賴的C4-a-去甲基酶，導致真菌細胞中14-甲基固醇的堆積和麥角固醇合成減少，使細胞膜通透性增加，胞內重要物質外漏，最終致真菌死亡。(1)氟康口坐(fluconazole)氟康陛口服吸收迅速且接近完全，可達到與靜脈給藥相似的血藥濃度。進入血液后與血槳蛋白的結合率在10%左右，非結合性藥物廣泛分布于體液和各組織中。氟康陛主要以原形隨尿液排出。氟康陛是一種抑菌劑，對大部分念珠菌屬和隱球菌屬有抗菌活性。在Hibberd等主持的一項研究中，74例移植后真菌感染患者接受氟康陛治療

4、，治愈率達71%,另有15%勺患者有所改善。Strahilevitz等的綜述提出，氟康陛可以作為非危及生命的念珠菌感染患者的一線用藥。氟康陛的廣泛應用明顯降低了念珠菌感染率，然而卻使得耐藥菌株大大增多。氟康陛的不良反應主要有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭痛、皮疹，偶見剝脫性皮炎，常伴肝功能損害。(2)伊曲康口坐(itraconazole)伊曲康陛有膠囊劑、口服液、注射劑三種劑型，膠囊劑吸收不甚穩(wěn)定，隨餐或餐后即服吸收較好，口服液吸收快速而完全。血漿蛋白結合率約為99.8%,在易受真菌侵犯的組織中廣泛分布。伊曲康陛在肝臟內代謝成多種代謝產物，分別只有3%18%和不到1%的藥物原形隨糞便和尿液排出。伊

5、曲康陛對念珠菌屬、皮膚癬菌和曲霉菌、隱球菌、袍子絲菌、組織胞漿菌、芽生菌及黃色酵母菌等致病性真菌具有廣譜抗真菌活性。臨床經(jīng)驗性治療的療效與兩性霉素B相似。但膠囊劑由于吸收不甚穩(wěn)定，長期以來僅用于感染已控制后的維持治療。不過伊曲康陛口服液和注射劑的生物利用度已大大提高，因此其抗菌效果也得到改善，為嚴重深部真菌感染的治療又添一個廣譜而強效的備選藥物。伊曲康陛不良反應較輕，患者多能耐受。最常見的不良反應是胃腸道反應，如惡心、腹部不適和便秘等。較少見的不良反應有頭痛、頭暈、紅斑、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、可逆性的肝酶升高及肝損害等。(3)伏立康口坐(voriconazole)伏立康陛是氟康口的衍生物，20

6、01年12月獲美國FDA批準用于臨床，有口服和靜脈兩種劑型。口服吸收迅速，生物利用度達到96%但是高脂飲食會影響其吸收。進入血液后廣泛分布于身體組織和體液中，血漿蛋白結合率約58%。伏立康陛通過肝細胞色素P450酶系統(tǒng)進行代謝，代謝產物主要隨尿液排出。伏立康陛的藥理作用機制與氟康陛相同，大大拓寬了氟康陛的抗菌譜。體外試驗顯示，伏立康陛對引起機會性感染的絕大部分酵母菌、曲霉菌、絲狀真菌等具有抗菌活性。對曲霉菌具有殺菌作用，對念珠菌的抗菌活性是氟康陛的60100倍，對耐氟康陛的白色念珠菌亦有極好的抗菌活性，對莢膜組織胞槳菌、皮炎芽生菌、足分支菌屬、毛抱子菌屬、鐮抱菌屬等真菌也有抗菌活性，但是對接合

7、菌屬無效。伏立康陛可作為兩性霉素B的替代品治療侵襲性肺部曲霉菌病。Herbrecht等主持的一項研究對比了伏立康陛和兩性霉素B對免疫損害患者侵襲性曲霉菌病的療效。結果顯示，本品治療侵襲性曲霉病的療效優(yōu)于兩性霉素B:治療12周后伏立康陛組(144例)痊愈率達20.8%，總有效率為52.8,而兩性霉素B(133例)組分別為16.5%和31.6%;存活率方面，伏立康陛組為70.8%,兩性霉素B組為57.9%。伏立康陛耐受性明顯優(yōu)于兩性霉素B,雖然發(fā)生視覺障礙較常見，但均是暫時性的，而且在兩性霉素B組常見的腎功能損害在伏立康陛組并沒有觀察到。伏立康陛對持續(xù)發(fā)熱伴中性粒細胞減少患者白經(jīng)驗性治療也取得了與

8、兩性霉素B脂質體相似的臨床效果，而耐受性尤其是腎毒性明顯好于兩性霉素B脂質體。伏立康陛是一種相對安全的抗真菌藥物，與兩性霉素B和兩性霉素B脂質體相比,耐受性良好，值得注意的不良反應是皮疹、視覺障礙和肝功能異常。視覺障礙是伏立康陛常見的不良反應，停藥后可恢復，而且只有不足1%的患者需要停藥。肌配清除率v50mL/min的患者靜脈應用伏立康陛時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD兩蓄積，因此此類患者宜選用口服用藥，因為SBECDT在胃腸道代謝，而無需調整劑量。作用于真菌細胞壁的抗真菌藥物本類藥物主要是棘白菌素類的卡泊芬凈以及尚處于臨床研究階段的米卡芬凈和阿尼芬凈。其作用機制均是特異性抑制3(

9、1,3)-D-葡聚糖合成酶，干擾真菌細胞壁3(1,3)-D-葡聚糖的合成，導致細胞壁結構異常，細胞破裂，重要內容物滲漏，最終引起真菌細胞死亡?？ú捶覂?caspofungin)卡泊芬凈是來自Glarealozoyensis發(fā)酵產物的半合成脂膚化合物?？诜詹?，目前采用靜脈給藥。卡泊芬凈的血漿蛋白結合率約為96%,體內分布廣泛，在肝、腎和結腸直腸中含量高，小腸、肺和脾中含量較低，腦組織中含量最低?？ú捶覂糁饕窃诟闻K通過水解和乙?；饔眠M行代謝，放射性標記的卡泊芬凈給藥27天后，35%的代謝產物經(jīng)膽汁分泌后隨糞便排出，41%的代謝產物隨尿液排出，其中僅有大約1.4%的藥物以原形隨尿液排泄。卡泊

10、芬凈是一種廣譜抗真菌藥物。體外試驗顯示，卡泊芬凈對念珠菌屬包括對嚏類抗真菌藥及兩性霉素B耐藥的念珠菌株均有抗菌活性，第36屆國際抗生素和化療大會報道顯示，其對曲霉菌屬包括煙曲霉、黃曲霉、土曲霉和黑曲霉等以及對曲霉菌以外的幾種絲狀真菌和二型真菌也有抗菌活性；對于梭霉菌屬、足放線菌屬、接合菌、假性阿利什利菌、暗色菌抗菌活性稍差；對不含3(1,3)-D-葡聚糖的新型隱球菌則沒有抗菌作用?？ú捶覂魪姶蟮目拐婢饔迷谂R床應用中得到了證實。Jorge等224例念珠菌屬感染患者分為兩組，一組患者接受卡泊芬凈治療，另一組患者接受兩性霉素B治療，結果，兩組總有效率分別為73.4和61.7%。另一項多中心隨機雙盲

11、臨床研究顯示，卡泊芬凈對白色念珠菌和非白色念珠菌引起的侵襲性感染均有明顯的療效，且療效稍高于兩性霉素B,同時，不良反應也明顯少于后者?？ú捶覂粼谇忠u性曲霉菌感染的治療中也收到了良好效果。第42屆國際抗生素和化療大會報道的多中心標簽開放性研究，對90例其它藥物(如兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、伊曲康陛等)治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌感染患者給予卡泊芬凈治療，總有效率達45%,對不能耐受其它藥物的患者有效率達75%然而不少侵襲性曲霉病感染病例由于病情發(fā)展迅速且嚴重，在入選前即死亡而無法進入研究，因此研究獲得的卡泊芬凈療效可能被高估。第43屆國際抗生素和化療大會報道顯示，在持續(xù)發(fā)熱伴中性粒細胞減少患者的經(jīng)驗性治療中，卡泊芬凈的臨床效果和兩性霉素B相似(存活率分別為93%F口89%),且不良反應發(fā)生率更低(腎毒性分別為3嗨口12%)o卡泊芬凈對其它一些少見的真菌感染的治療，如暗色枝抱霉病、內臟毛霉菌病、明色絲菌病等，目前僅見某些個案報道?？ú捶覂魧@些少見真菌感染的療效尚有待進一步的臨床觀察?？ú捶覂籼禺愋砸种?(1,3)-D-葡聚糖合成酶，干擾3(1,3)-D-葡聚糖的合成，而哺乳動物細胞中無3(1,3)-D-葡聚糖，所以理論上其對人體無毒性。Sable等將