常用抗高血壓藥物

1、430070)匡長春，湯韌，王平 ( 廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科武漢 摘要：目的： 綜述介紹近年來醫(yī)院常用的抗高血壓藥物， 為此類藥物的臨床合理 應(yīng)用提供幫助。 方法：廣泛查閱近年的相關(guān)文獻(xiàn)報道， 了解抗高血壓藥物的應(yīng)用 現(xiàn)狀。結(jié)果與結(jié)論： 各類抗高血壓藥物擁有自身的特點(diǎn)， 適用于不同并發(fā)癥的高 血壓，高血壓藥物具有廣泛的應(yīng)用前景。文獻(xiàn)標(biāo)識碼： B文章編號： 1006-0111(2000)03-0139-04高血壓的發(fā)病率近年來呈上升趨勢，高血壓會引起患者心、腦、腎等器官損害， 并與糖、脂質(zhì)代謝紊亂和糖尿病有密切關(guān)系， 明顯降低患者生活質(zhì)量， 嚴(yán)重時甚 至危及生命。 高血壓發(fā)病機(jī)理及治療藥物的研

2、究一直受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。 從 現(xiàn)階段抗高血壓藥物的應(yīng)用來看， 已不再僅僅局限于簡單的降壓， 還須考慮降低 血壓波動性 (BPV)、增強(qiáng)壓力感受反射敏感性 (BRS)、改善心率變異性 (HRV)及血 壓晝夜節(jié)律等等 1 ，從而防治高血壓并發(fā)癥，提高高血壓患者生活質(zhì)量，消退 高血壓病危險因素。 本文對目前醫(yī)院常用抗高血壓藥物作個概述， 為此類藥物的 臨床應(yīng)用提供幫助。1 抗高血壓藥物的分類 根據(jù)各種藥物在血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的主要影響及作用部 位，目前一般將抗高血壓藥物分為 5類(表1)：表 1抗高血壓藥物的分類類別代表藥物利尿降壓藥物氫氯噻嗪干擾腎上腺素能神經(jīng)藥物中樞性降壓藥可樂定、甲基多巴、噻美

3、尼定神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明、咪噻芬影響交感神經(jīng)遞質(zhì)藥利血平、胍乙啶腎上腺受體阻斷藥哌唑嗪、阿呋唑嗪、普奈洛爾鈣拮抗劑藥物硝苯地平、維拉帕米、硫氮卓酮血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管素受體拮抗 劑卡托普利、洛沙坦血管擴(kuò)張藥肼苯噠嗪、硝普鈉2 各類抗高血壓藥物2.1 利尿降壓藥物 噻嗪類利尿劑是 50 年代后期引進(jìn)的第一大類抗高血壓藥物， 它與 阻滯劑被建議作為治療高血壓的首選藥物。因為這兩類藥物在長期對 照試驗中被長期試驗過， 并能減少心血管并發(fā)癥， 其降壓作用溫和、 確切、持久。 噻嗪類利尿劑能減輕其它降壓藥物引起的水鈉潴留， 增加它們的降壓效力， 還可 減少左心室肥大， 其效果比其它常用抗高血壓藥更

4、明顯， 它們是治療老年高血壓 的選擇藥物。 近期一些長期臨床研究表明， 在降低冠心病發(fā)作方面， 小劑量噻嗪 利尿劑優(yōu)于較大劑量利尿劑。 短期治療期間，噻嗪利尿劑會增加血清膽固醇水平， 而長期治療期間 （6mo1a） ，其水平恢復(fù)到治療前水平。 90 年代，美國高血壓委 員會及 WH/ISH的指導(dǎo)原則中仍把利尿劑列為首選降壓藥物之一，但建議應(yīng)用劑 量應(yīng)小。2.2 干擾腎上腺素能神經(jīng)藥物 影響腎上腺素能神經(jīng)的藥物中，除 阻滯劑 外，其它幾類藥物應(yīng)用相對較少，而 阻滯劑經(jīng)過長期臨床應(yīng)用與對照試驗， 證明該類藥物有效、安全，在臨床上應(yīng)用較多，且不斷有此類新藥問世。 脂溶 性 阻滯劑 （ 普奈洛爾、美托

5、洛爾、拉貝洛爾等 ）在肝臟中代謝、降解，并能 穿透血腦屏障，此類藥物被認(rèn)為可有效降低猝死發(fā)生率 2 。水溶性 - 阻滯劑 以原形在腎臟中消除，血漿濃度更穩(wěn)定。新一代的 - 阻滯劑比索洛爾、貝凡洛 爾、塞利洛爾等對 1 受體具有高度選擇性。資料顯示 3 ，塞利洛爾是一種長 效的 -阻滯劑，具有直接擴(kuò)血管作用，同時還兼有部分 2 受體阻滯和內(nèi)源性 擬交感活性，其減慢心率作用較輕，對老年及心率偏慢的高血壓患者較為合適。 每日服一次，降壓效應(yīng)谷 / 峰比值，均達(dá)到 FDA提出的對長效降壓藥物的要求。 塞利洛爾 4 還能擴(kuò)張支氣管，降低呼吸道阻力，這可能與其部分激動 2 受體 有關(guān)。2.3 鈣拮抗劑藥物

6、 鈣拮抗劑按化學(xué)性質(zhì)可將其分為 4個大的亞類， 根據(jù)藥代動 力學(xué)及藥效學(xué)特性不同， 每個亞類又可分為第一代、 第二代和第三代藥物 5（ 表 2）。2 鈣拮抗劑的分類類別（組織選擇性 ）第一代第二代第三代新劑型 （ a）新化合物 （ b）二氫吡啶類硝苯地硝苯地平緩 釋劑貝尼地平、伊拉地平氨氯地尼卡地平尼卡地平緩 釋劑馬尼地平、尼伐地平拉西地平非洛地平緩 釋劑尼莫地平、 尼索地平、 尼群 地平苯二氮卓類地爾硫地爾硫卓緩 釋劑現(xiàn)階段國內(nèi)最常用的此類藥物仍是第一代鈣拮抗劑， 但越來越多的資料顯示： 短 效鈣拮抗劑會加重傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用， 使高血壓患者心臟病發(fā)作的危險 增高，還可引起反射性交感神

7、經(jīng)興奮， 增加心肌耗氧增加和強(qiáng)化心律失常， 并不 能有效降低發(fā)病率和死亡率，改善病人生活質(zhì)量方面也不令人滿意。美國 FDA 已對短效硝苯地平的使用作了限制。 還有報道認(rèn)為鈣拮抗劑會引起牙齦增生 6 ； 增加老年高血壓病人發(fā)生胃腸出血的危險 7 ；甚至還可能造成老年人癌發(fā)生率 增加 8 。這些都使鈣拮抗劑的安全性、有效性越來越受到懷疑，此類藥物的銷 售與使用呈逐年下降趨勢。但引類藥物價格便宜，與第二代、第三代藥物相比， 在費(fèi)用/ 藥效比上，占有較大優(yōu)勢。所以，在嚴(yán)格的、大規(guī)模前瞻性試驗結(jié)果得 出前，不可能因一些病例的報道而退出臨床。分為兩個亞類， a 類基本上為第一代鈣抗劑的緩釋、控釋 劑型；而

8、 b 類則為新的化合物，具有改進(jìn)的藥效學(xué)與藥動學(xué)特性。第二代、第三 代鈣拮抗劑每日用藥次數(shù)少，血濃較為平穩(wěn)， Messerli 認(rèn)為 9 鈣拮抗劑僅在極 高血藥濃度時才成為毒物，這僅發(fā)生在速釋劑型。因此，他認(rèn)為二代、三代鈣拮 抗劑是安全、有效的。研究顯示 10 ，硝苯地平緩釋片可使平均血壓 的病人，下降至 ，對輕、中度高血壓療效滿意， 并可改善心肌缺血。高血壓合并有心絞痛的病人，與服藥前對比心電圖， ST-T 有不同程度改善。b 類藥物與第一代相比，作用持久，降壓作用也強(qiáng)于第一代。第三代鈣拮抗劑具有與鈣通道復(fù)合物特異的高親合性結(jié)合位點(diǎn)作用， 本身具有長效作用。 氨 氯地平半衰期達(dá) 3550h5

9、 。其一個重要特征是沒有因血壓突然下降而引起心 臟和外周交感神經(jīng)激活，而這種激活通常認(rèn)為是第二代鈣拮抗劑引起的副作用。 氨氯地平治療重度高血壓患者，血壓平均下降 3.3/2.3kPa 。氨氯地平 11 能 夠劑量依賴性地抑制缺氧心肌細(xì)胞的 濃度上升，而細(xì)胞缺氧時，細(xì)胞內(nèi) 游離 濃度上升是導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷的主要原因。氨氯地平還能抑制缺 氧損傷的心肌細(xì)胞硬化趨勢， 因而從另一方面對缺氧損傷的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作 用。其對損傷后的細(xì)胞內(nèi)游離濃度、 pH值無明顯影響，提示用氨氯地平來防治心肌缺血及再灌注損傷應(yīng)早期應(yīng)用，可取得較好療效。研究還顯示 12 ， 氨氯地平在治療由于心臟收縮功能障礙而引起的充血

10、性心衰的高血壓患者較維 拉帕米、地爾硫 、硝苯地平更具優(yōu)越性。- 阻滯劑或噻嗪類利尿劑療效不佳，或有腎功能障礙，或一種藥物治 療無效的嚴(yán)重高血壓病人， 拉西地平 13 是有效的，對非胰島素依賴性糖尿病人 無有害代謝作用，此外，拉西地平可能由于它的抗氧化作用或內(nèi)皮素拮抗作用。 在體內(nèi)有抗動脈粥樣硬化作用，且不會引起人體內(nèi)鈉、水潴留。2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑 此類藥物又可分為 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACE)與血管緊張素受體拮抗劑 (表 3)。表 3: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑類別藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利、依那普利、苯那普利、培哚普利、福

11、辛普利、雷米普利西拉普利、賴諾普利血管緊張素受體拮抗劑洛沙坦、纈沙坦、替米沙坦ACE被廣泛應(yīng)用于高血壓治療已有 10 余年，機(jī)制是此類藥物與血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶結(jié)合，從而抑制血管緊張素 (Ang) 生成，導(dǎo)致緩激肽分解減慢，結(jié)果血 管舒張，血壓下降。資料顯示，以 ACE為基礎(chǔ)的抗高壓治療方案所得益處等同 或超過以利尿劑和 - 阻滯劑或兩者同用為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)抗高血壓治療方案。有利于降低高血壓并發(fā)癥。長期臨床研究表明 14 ：對早期高血壓患者進(jìn)行的 ACE為基礎(chǔ)的抗高血壓治療能使心血管事件的發(fā)病率和死亡率的危險性降低。 新型的 ACE苯那普利 15 、培哚普利、賴諾普利等具有心肌修復(fù)作用，并防 止修復(fù)

12、性纖維化形成。其在反應(yīng)性纖維化階段，可有效降壓，逆轉(zhuǎn)左心室肥大 (LVH)，完全消退堆積的心肌膠原， 同時還恢復(fù)膠原比值。 其機(jī)制可能是：Ang 生成減少，從而減弱了 Ang 產(chǎn)生的膠原合成代謝增強(qiáng)的效應(yīng)；此 外， ACE活性的抑制，使緩激肽 - 前列腺素系統(tǒng)活性增高，抑制膠原合成。ACE16 可擴(kuò)張腎小球動脈，故能有效降低腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓，從 而降低腎臟高灌注，減少白蛋白排泄，與其它幾類抗高血壓藥物相比， 只有 ACE 能減少尿蛋白和改善腎功能。 也有人認(rèn)為， 這種對腎的保護(hù)作用， 可能不單純是 依賴于血壓降低，而是一種獨(dú)立的機(jī)制所產(chǎn)生。25%服用 ACE的病人會發(fā)生持續(xù)性干咳、有的甚至不

13、能耐受，被迫停藥，而 色甘酸鈉可有效克服這一不良反應(yīng) 17 。療效、耐受性良好。血管緊張素受體分為 、 兩種，其中 分 布于血管、心臟、腎臟、大腦、腎上腺皮質(zhì)激素， Ang 主要作用于此類受體， 使血管收縮，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，導(dǎo)致血壓升高。而 Ang 受體拮抗劑 就是與 Ang 競爭性爭奪 A 。 第 1 個較成熟的 Ang 受體拮抗劑洛沙坦 18 每次 50100mg,qd，與依那普利、阿替洛爾、非洛地平緩釋劑對輕、中高 血壓病人降壓幅度相同，試驗顯示病人對洛沙坦耐受性良好，不受劑量、年齡、 種族影響。對腎功能正?；虿蝗∪耍?伴或不伴非胰島素依賴性糖尿病的老年人， 洛沙坦還有減少蛋白尿的作用。 由于洛沙坦對 ACE無抑制作用， 因此不會提高緩 激肽水平，而緩激肽與 ACE抑制引起的咳嗽有關(guān)。 現(xiàn)有 20多個 Ang 受體拮 抗劑在臨床試驗中，顯示了此類藥物未來將在治療高血壓藥物中占有重要地位， 但在長期使用安全性、對生命質(zhì)量和費(fèi)用效益影響上，仍需進(jìn)一步研究。2.5 其它 除前所述幾類經(jīng)典藥物近年來不斷有新藥問世， 其他一些具有多重功 效抗高血壓藥物也有良好發(fā)展， 卡維地洛 19