常用抗生素耐藥性

1、第一部分、眼用抗生素的合理應用及細菌耐藥一、眼科細菌感染的流行病學謝立信院士山東省眼研所的抗生素銷量占全所藥品銷量的第一位?，F(xiàn)在做玻切、白內障手術等各種眼科常規(guī)手術術后一般都不靜脈注射、也不口服抗生素，而是使用抗菌滴眼劑預防感染。所有細菌感染性眼病的報道見于北京、廣東、山東、湖北、河南等十余個地區(qū)，其中大宗病例統(tǒng)計（50例以上）近20年來僅20余篇，大多為個案報道。主要分為結膜炎，角膜炎，眼內炎，淚囊炎等等。1細菌性結膜炎：從全國資料看十余年來，細菌性結膜炎主要以革蘭氏陽性球菌感染為主，特別是表皮葡萄球菌已經成為首要致病菌，金葡菌次之。革蘭氏陽性桿菌和革蘭氏陰性桿菌也占有一定的比例?？傮w上革蘭

2、氏陽性球菌的感染有下降的趨勢，革蘭氏陰性桿菌感染有上升的趨勢。細菌的分布狀況存在地域性差異。表皮葡萄球菌在結膜炎的檢出率明顯上升的原因是什么？這需要進一步研究。綠膿桿菌和金葡菌的檢出率呈下降趨勢可能和廣譜抗生素的應用及衛(wèi)生條件的改善有關。2，細菌性角膜炎：近20年中細菌性角膜炎主要致病菌為表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，致病菌譜呈現(xiàn)與結膜炎相似的變遷規(guī)律，即弱毒力的表皮葡萄球菌在角膜炎患者中的檢出率呈明顯上升趨勢，在部分地區(qū)成為角膜炎的首要致病菌，而以往認為致病性強的金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌檢出率有明顯下降趨勢。值得注意的是，不管是結膜炎還是角膜炎銅綠假單胞菌在南方地區(qū)的檢出率

3、比北方高，說明中國的結膜和角膜的細菌感染存在著地域性的差異。3，眼內炎：近10余年來細菌性眼內炎致病菌以革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陰性桿菌為主，主要菌為表皮葡萄球菌、金黃葡萄球菌、陰溝腸桿菌和銅綠假單孢菌；革蘭氏陽性桿菌如棒狀桿菌、枯草桿菌也占有一定比例。結膜炎、角膜炎主要致病菌是表皮葡萄球菌，同時也是眼內炎的主要致病菌，而且它的檢出率逐年在升高，銅綠假單孢菌的眼內炎檢出率有下降的趨勢。4，藥物敏感性：從藥敏統(tǒng)計學看，在氧氟沙星、環(huán)丙沙星、妥布霉素中氧氟沙星對革蘭氏陽性球菌的效果好一些。慶大霉素的敏感性有上升趨勢，其它藥物的敏感性有輕度下降。結論：不管是眼外還是眼內的感染性疾病，表皮葡萄球菌所占比

4、例最大。在眼科臨床經常使用的抗生素中，對金葡菌的藥敏氧氟沙星最高，左旋也非常好，但妥布霉素的效果明顯的差。妥布、環(huán)丙對假單孢比較好，氧氟沙星也有效?？傮w看氧氟沙星抗菌的作用略強于妥布霉素。此外對氧氟沙星耐藥的菌株上升的速度相對妥布霉素比較慢。妥布霉素剛上市的時候非常好，很多醫(yī)生喜歡用它治療角膜感染或者眼內炎，但近年來的眼部感染致病菌表皮葡萄球菌對它的敏感性逐年下降。二、合理選擇抗生素金少鴻教授國家細菌耐藥性監(jiān)測中心成立于1985年，1996年作為世界衛(wèi)生組織細菌耐藥性監(jiān)測網在中國的核心網點，合作開展細菌耐藥性監(jiān)測工作?，F(xiàn)已建成具有一定規(guī)模的國家級監(jiān)測網。從整個臨床上看，對表皮、金葡、變形桿菌、

5、克雷勃氏菌環(huán)丙沙星相對好。但通常情況下氧氟沙星比環(huán)丙沙星更好。氧氟沙星和環(huán)丙沙星有不同之處：環(huán)丙沙星對革蘭氏陰性菌效果好，氧氟沙星對陽性菌效果好。應該注意藥物的中介這個概念。中介表示耐藥率逐步地從敏感變成中介（中度敏感），最后就變成耐藥。細菌耐藥的過程是一個漸進的過程，它有一個中敏的階段，所以現(xiàn)在特別強調中敏，中敏是指本來是敏感的，逐漸不敏感，最后變成耐藥。有的是基因突變，或者有的是?；傅拟g化作用。眼科常見的菌，比如溶血性鏈球菌、嗜血桿菌屬、肺炎鏈球菌、卡他摩拉菌、淋球菌等細菌，因為很多敏感的抗生素有藥物過敏問題或暫時沒有眼用制劑，所有在現(xiàn)有眼用制劑中還是以氟喹諾酮類的效果比較好。三、感染性

6、眼病的抗生素選擇龐國祥教授瞼緣的細菌感染與白內障手術、屈光手術的術后感染有直接關系。瞼緣里的丙酸桿菌與白內障術后的眼內炎有直接的關系。另外，角膜病當中，除了要注意葡萄球菌、鏈球菌外還要考慮厭氧菌的問題。感染致病菌最多的還是葡萄球菌，其中70是凝固酶陰性葡萄球菌。從協(xié)和醫(yī)院最近一年當中分離出來的1630例菌株的培養(yǎng)中，有280例是凝固酶陰性葡萄球菌。文獻報道，自80年代以來凝固酶陰性葡萄球菌引起細菌感染一直比較多。白內障術后的感染中凝固酶陰性葡萄球菌是一個很主要的致病菌，此外還有無芽孢厭氧菌和丙酸桿菌。這類感染容易被誤認為是真菌感染，因為這種細菌導致的術后眼內炎常常是遲發(fā)的，做涂片培養(yǎng)的陽性率比

7、較低。有一位美國醫(yī)生介紹在2910個角膜潰瘍里培養(yǎng)的陽性率只有50，而眼內炎培養(yǎng)的陽性率是63%。這樣給臨床診斷帶來很大困難。另外，做涂片時，不僅要做革蘭氏陽性的涂片，而且要做耐酸菌的檢測。除了要做普通的培養(yǎng)，還要做厭氧菌的培養(yǎng)，或者是耐酸菌的培養(yǎng)，這樣才能夠把我們平時忽略的細菌檢測出來。給藥的途徑，角膜潰瘍時口服抗生素是對藥物的浪費，同時還可能產生全身的毒副作用。因此，應當選擇更好的給藥途徑。如，角膜炎、結膜炎，局部用藥完全能達到藥理作用所需的濃度。如果病情嚴重可以考慮強化治療，用藥濃度增加或增加用藥的頻率。這樣可以達到血藥濃度的50到100甚至1000倍，完全可以達到治療的效果。結膜下注射

8、因為有刺激性容易引起病人精神緊張，不太容易被接受。假如病情特別嚴重可以采取結膜下注射。有人做過觀察，結膜下注射比局部滴眼的藥物濃度高10倍，強化治療達不到目的時可以采取結膜下注射。在病情非常嚴重的情況下，全身給藥只是一個輔助的治療、補充的治療。日本一所大學95年發(fā)表報道：把氧氟沙星點在一個實驗性兔的綠膿桿菌角膜潰瘍上，每天給藥6次，5分鐘以后測角膜、結膜囊中藥物的濃度。達到499µg/ml，30分鐘以后還有13µg/ml，到60分鐘以后就非常少了。但口服抗生素兩個小時以后房水最高值只有0.34µg/ml，說明口服抗生素達不到房水、角膜。因此，滴眼的效果明顯高于口服

9、。應當強調不要輕易的給一些局部感染口服用藥。眼內炎的給藥途徑是玻璃體腔、結膜下、或靜脈注射。但是，玻璃體腔不能用氨基糖甙類，因為氨基糖甙類對視網膜的毒性是非常強的。為什么不用全身給藥？因為眼科用藥有一個特殊的地方-血眼屏障阻擋了眼部對藥物的吸收。如何選抗生素？致病菌未明 眼表疾病 輕中度 氟喹諾酮 重 度 氟喹諾酮+頭孢類 氨基糖甙+頭孢類 眼內炎 萬古霉素+頭孢類 氨基糖甙類視網膜毒性致病菌已明選擇敏感抗生素 了解MIC MBC 試管藥物活性并非唯一指標 90年代在臨床上開始應用喹諾酮類藥物，這類藥物具有廣譜的特點，不僅對革蘭氏陽性菌，還對陰性菌、沙眼衣原體、丙酸桿菌、支原體均有效。支原體實

10、際是性病的一個致病菌，結膜被支原體感染時用別的抗生素不行，但改用喹諾酮類的藥就好了。氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星中氧氟沙星、左旋氧氟沙星溶解性比較好，特別是左旋氧氟沙星（可樂必妥）溶解性更好，口服也可以達到眼部組織。除了有效性外，氧氟沙星比較安全、沒有毒副作用。分枝桿菌感染的病人臨床上治療起來非常緩慢。用藥時間比較長。我們用氧氟沙星治療幾個月，的確沒有發(fā)生角膜毒性，這是它很大的一個優(yōu)點。所以說治療感染性眼病或預防術后感染，喹諾酮類藥物是比較理想的選擇，但是它現(xiàn)在用的很多耐藥性確實在增加。氨基糖甙我們用的也比較多，慶大霉素已經用了二十幾年，妥布霉素用了也有10年，同樣也存在耐藥性增加的問題，

11、使用時間太久有局部的毒副反應。還有一個缺點是抑制傷口的愈合。頭孢類抗生素，如第三代藥物頭孢他定對綠膿特別有效。臨床其他科室遇到比較嚴重的綠膿桿菌感染，常常用頭孢他定。眼科遇見嚴重的綠膿桿菌感染，同時對妥布霉素不敏感的也可以考慮用頭孢他定加氨基糖甙類。因為頭孢他定和氨基糖甙有協(xié)同作用。頭孢他定可以破壞細菌的細胞壁，而氨基糖甙類影響了細菌蛋白的合成。細菌的細胞壁被破壞時氨基糖甙類更容易進到細菌里面去。但是頭孢類藥物非常不穩(wěn)定，溶液配制好以后，很快會失效，因此，只能臨時配。另外與眼科有關的還有頭孢唑啉、頭孢三嗪噻肟。頭孢唑啉對于葡萄球菌的角膜潰瘍效果很好，頭孢三嗪噻肟對淋球菌的角膜炎效果好。因為淋球

12、菌的角膜感染在我國發(fā)病越來越多，耐藥菌株也在不斷增加。因此遇到比較嚴重的，特別是新生兒淋球菌的角膜炎或者結膜炎，可以選擇頭孢三嗪噻肟。糖肽類的萬古霉素主要對革蘭氏陽性菌有效，另外，它對于耐甲氧西林的金葡和耐甲氧西林的表葡都有效。而且對于丙酸桿菌（白內障術后眼內炎）也有效。70%的白內障術后眼內炎是由革蘭氏陽性菌引起的，其中70是凝固酶陰性葡萄球菌，用萬古霉素有一定的效果。萬古霉素配成滴劑的時候對結膜刺激特別強，所以不能夠常規(guī)用藥，除非遇上了非常嚴重的葡萄球菌感染。另外，萬古霉素有個特點，在治療劑量時比較安全沒有毒性的，即便打到玻璃體腔內也是很安全的。四環(huán)素類的美滿霉素、二甲胺四環(huán)素可以治療瞼緣

13、炎。因為瞼緣的細菌如果不清除干凈，對眼表或白內障的手術而言都是潛在危險。因此，用四環(huán)素把瞼緣、眼表處理干凈，然后再手術。因為四環(huán)素類的藥能夠降低脂酶的活性，這對于瞼緣炎的患者是一個很好的選擇。另外，它可以降低炎性細胞生長因子的活性、減少氧化氮、HLAII類抗原的表達。此外還可以減少角膜上皮細胞白介素的表達，因為白介素是直接參與了眼表的炎癥。討論一褚仁遠教授：現(xiàn)在眼科界對用藥十分不重視，重視開刀的人多。不管是革蘭氏陽性還陰性菌感染，抗病毒、抗細菌、抗霉菌藥物都用上。所以我認為這是非常好的一個討論會。氧氟沙星在我院用了十幾年了，而妥布霉素才用了5年不到。但是氧氟沙星的敏感性一直很穩(wěn)定。我非常同意謝

14、教授的意見：氧氟沙星的耐藥性出現(xiàn)是緩慢的。所以我認為一定要向全國強調，尤其是基層醫(yī)院應該避免抗生素的濫用。結膜炎，角膜炎病人不需要全身用抗生素，特別是靜脈滴注，應強調局部點眼治療。孫旭光教授：細菌室報告的細菌耐藥和實際用藥情況可能不一樣，因為眼科用藥有自己的特點。通常的耐藥實驗是根據NCCLS的標準來進行的，以血藥濃度為衡量，但眼局部給藥可以達到較高濃度，概念不太一樣，所以不能僅憑細菌室的耐藥就不敢用了，而是要根據眼局部用藥的特點和其動力學特征判斷。陳家祺教授：關于細菌結膜囊培養(yǎng)的問題比較復雜，但是要具體問題具體分析。有的病人一點感染癥狀都沒有，但培養(yǎng)的結果卻是變化多端，這恐怕和污染、手術中的

15、操作、病人的抵抗力、淚道眼瞼的情況等很多因素有關。最近有一種被稱為超急性的結膜炎的病是由腦膜炎雙球菌和淋球菌感染所致，在國外很權威的教科書中有記載。這種結膜炎的特點是由革蘭氏陰性菌感染，突然轉成角膜炎，角膜迅速溶解，以致一發(fā)性的壞死。它可以變成腦膜炎，變成敗血癥。所以在臨床上應該引起要高度重視。孫秉基教授：我說一下抗菌藥的耐藥問題，研究一個新的抗菌藥大約需要20年，但是產生耐藥只需要兩年時間。一種新的抗菌藥上市后，臨床效果很好。大家都爭相使用，甚至到了濫用的地步，結果必將導致耐藥性的迅速產生。我同意龐教授的意見，試管內藥物的活性不是唯一的指標，有時藥敏結果低敏或不敏感，但臨床體征確是明顯緩解了

16、。如果強化治療，提高藥物的濃度仍然有效。如氧氟沙星，化驗室拿來的結果是不敏感，但在臨床病情沒有惡化，反而癥狀大大緩解，你說你能把這個藥停了嗎？另外，眼表感染有很多危險因素，其中最重要的因素之一是瞼緣炎和瞼板腺阻塞，瞼板腺的分泌物可以分離出細菌，最多的是表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌及棒狀桿菌。瞼板腺的分泌物阻塞，如果不處理，做白內障、LASIK手術非常危險。在瞼板腺阻塞的相應部位，如上皮損傷，就等于把細菌接種上去了。所以LASIK手術、白內障手術容易造成痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌感染。所以在在做手術以前必須處理瞼板腺阻塞的問題，許多眼科醫(yī)生不重視這個問題。此外在LASIK手術時，瓣

17、沖洗了半天還有很多油脂，都是從瞼板腺里分泌出來的。細菌可以隨油脂進入瓣下，引起層間感染。最近幾年我們連續(xù)收集了15例LASIK手術感染患者，其中8例做了角膜移植。孫旭光教授：現(xiàn)在做白內障和LASIK不進行常規(guī)術前細菌檢查，LASIK手術對象都是青壯年，他們還要從事工作20年，30年，甚至40年，如果術后感染或因感染進行角膜移植可能會造成低視力或視力障礙，甚至失明。所以對病人影響可能比白內障更大。特別應該強調的是醫(yī)護人員自身污染或操作不謹慎可能造成術后感染的問題。謝立信教授：另外術后眼內炎的問題要引起注意，在我們所每年做的1500-2000例白內障中要發(fā)生1-2例眼內炎，此外在2002年1000多例后節(jié)手術中發(fā)生了3例眼內炎，都是二次手術的病人。所以我們認為二次手術前都應該進行細菌培養(yǎng)。陳家祺教授：手術環(huán)境也是術后感染的一個重要原因。比如手術室中的空調管道也可以造成白內障的術后感染。術前應該仔細檢查瞼緣部和睫毛根部以及瞼板腺管堵塞的情況。注意在術前清潔瞼緣部，杜絕污染機會。孫秉基教授：眼內炎的細菌培養(yǎng)陽性率高和手術的很多環(huán)節(jié)有關。有時你很難避免手術當中會有個別的細菌隨手術通路進入眼內，但這些細菌進去并不見得會引起感染。即便這些細菌被術前術后的用藥所抑制，但它們崩解后產生的毒素同樣可以引起與活菌繁殖一