醫(yī)學(xué)課件碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用比較

1、碳青霉烯類抗生素概述碳青霉烯類抗菌藥物( Carbapenems) 是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的非典型-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一 。20世紀(jì)80年代開始發(fā)展，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)。對(duì)控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染和免疫缺陷者感染發(fā)揮極其重要的作用。 研發(fā)史研發(fā)史 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用主要內(nèi)容主要內(nèi)容抗菌作用機(jī)制和抗菌譜藥代動(dòng)力學(xué)的比較抗菌活性的分類比較首選臨床適應(yīng)癥的比較安全性、效價(jià)比比較Carbopenems天然半合成硫霉素1976年，默克，性質(zhì)不穩(wěn)定亞胺培南帕尼培南美羅培南等應(yīng)用臨床 1.研發(fā)史 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)

2、結(jié)構(gòu) n其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。 作用機(jī)制作用機(jī)制 抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。 哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響， 因而本類藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)宿主毒性小。 抗菌活性n碳青霉烯類抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強(qiáng)的一

3、類，抗菌譜覆蓋革蘭陽(yáng)性、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。n但它們對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。根據(jù)抗菌活性特點(diǎn)可將碳青霉烯類抗生素分為三類 分類分類抗菌活性特點(diǎn)藥物藥物第一類對(duì)非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復(fù)雜性或產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對(duì)包括非發(fā)酵G-桿菌在內(nèi)的絕大多數(shù)致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南第三類除第二類菌譜以外尚對(duì)MRSA有效未上市 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 亞胺培南亞胺培南易被腎脫氫肽酶（易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失

4、效，需與）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應(yīng)用，阻止亞胺培南腎內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時(shí)可消除腎毒性。代謝同時(shí)可消除腎毒性。帕尼培南帕尼培南對(duì)對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用時(shí)相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管時(shí)相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。故需與倍他分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低米隆合用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒

5、性。其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對(duì)美羅培南、厄他培南、比阿培南對(duì)DHP-1均穩(wěn)定，可單獨(dú)均穩(wěn)定，可單獨(dú)使用使用。藥理學(xué)特點(diǎn)藥理學(xué)特點(diǎn)碳青霉烯類具有較長(zhǎng)的PAE, 故可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥的間隔時(shí)間, 每日23次給藥即可滿足中重度感染的需要。常用的給藥方法有多次間歇給藥和單次持續(xù)靜脈給藥。持續(xù)靜脈給藥的療效優(yōu)于多次給藥, 這在難治性病原體, 如銅綠假單胞菌所致感染的治療中表現(xiàn)得尤為突出, 還可減少治療所需費(fèi)用, 是目前臨床上最佳的給藥方案。 碳青霉烯類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)碳青霉烯類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 藥物名稱藥物名稱在體內(nèi)的分布在體內(nèi)的分布血漿峰濃血漿峰濃度

6、度（g/ml）蛋白結(jié)蛋白結(jié)合率合率（%）血漿血漿半衰半衰期期（h）排泄途徑排泄途徑亞胺培南亞胺培南可透過胎盤，在各組織中濃度較高，可透過胎盤，在各組織中濃度較高，但但在腦脊液中濃度較低在腦脊液中濃度較低35（單單劑量劑量0.5 g）13-201尿液60-80 %美羅培南美羅培南可分布到各組織間隙，在腎及其他可分布到各組織間隙，在腎及其他一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較高，高，腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的清除率腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明明顯低于血中顯低于血中54.8（單劑單劑量量1 g） 201尿液 80 %厄他培南厄他

7、培南易滲透入肺組織和皮膚水泡液易滲透入肺組織和皮膚水泡液56.8（單劑單劑量量1 g）954尿液76 %帕尼培南帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在正常人腦脊液中濃度較低，但在在化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可超過大多數(shù)致病菌的超過大多數(shù)致病菌的MIC27.5（單劑單劑量量0.5 g）3.91尿液30 %比阿培南比阿培南可滲透入各種組織（如肺部組織）可滲透入各種組織（如肺部組織）和體液中（如痰液，胸腔積液，和體液中（如痰液，胸腔積液， 腹腹腔液體中）腔液體中）17.1（單劑單劑量量0.3 g）3.7-10.21尿液60-70 %已上市的碳青霉烯類抗菌藥物品種對(duì)DH

8、P-1的穩(wěn)定性DHP-1抑制劑亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南厄他培南多尼培南法羅培南泰吡培南酯不穩(wěn)定不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定西司他丁倍他米隆無無無無無無 碳青霉烯類的抗菌活性比較碳青霉烯類的抗菌活性比較 比較項(xiàng)目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南厄他培南抗菌譜共性對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細(xì)菌均具有很強(qiáng)的廣譜抗菌活性，對(duì)銅綠有差異，對(duì)MRSA 嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的特點(diǎn)在于耐酶，對(duì)產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+G+球菌（MSSA）+腸桿菌科+較強(qiáng)+厭氧菌+腸球菌（糞腸）耐藥銅綠假單胞+無效嗜麥芽耐藥非典

9、型病原體無效MRSA/MRSE不敏感ESBLs（超廣譜B內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定，首選藥；厄他培南作用最強(qiáng) AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定碳青霉烯類主要品種比較碳青霉烯類主要品種比較比較項(xiàng)目 亞胺培南/西司他丁（1:1）（泰能） 帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧） 美羅培南（美平） 厄他培南（Invanz） 中樞毒性反應(yīng)率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療較少（0.1%），用于中樞感染較少（0.1%），用于中樞感染，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于兒童化膿性腦膜炎的治療較少，未推薦用于中樞感染神經(jīng)與腎毒性神經(jīng)和腎毒性最小內(nèi)毒素誘導(dǎo)較弱強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)T1/21h左右1h左右1h左右4-5小時(shí)臨床應(yīng)用不適合

10、用于腦膜炎的治療，不得與阿昔洛韋聯(lián)用 是治療兒科感染既安全又有效的抗生素 已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)在大于3個(gè)月的小兒的細(xì)菌性腦膜炎中使用 國(guó)際指南推薦厄他培南每次1 g，每天1次用于復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜尿路感染、急性盆腔感染、復(fù)雜皮膚和軟組織感染以及肺炎（包括社區(qū)獲得性肺炎和早發(fā)的醫(yī)院獲得性肺炎） 用法用量輕度感染每6小時(shí)250mg；中度感染每6-8小時(shí)500mg；嚴(yán)重感染1g，q8h日最高劑量4g；兒童12.5mg/kg,0. 5g,q12h，靜滴；重癥及難治性感染增至1g，q12h，靜滴，日最高劑量2g，每次靜滴需30min以上；兒童10-20mg/kg，2-4次/日，靜滴0.5-1g，3-4次

11、/日，靜滴；兒童10-20mg/kg,3-4次/日，靜滴。本品還可肌注給藥。1.0g，1/日，靜滴；腎功受損者為每日0.5g，輸注時(shí)間不少于30min。本品還可肌注給藥不能用含葡萄糖溶液稀釋。碳青霉烯類抗菌活性比較碳青霉烯類抗菌活性比較不良反應(yīng) n主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受。n可導(dǎo)致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)，因此過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。n較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識(shí)障

12、礙等。超劑量應(yīng)用時(shí)此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01 %-3 %，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。 美羅培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，亞胺培南因可引起抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關(guān)。 由使用泰能導(dǎo)致的抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當(dāng)或選擇不當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥。 如： 超過推薦劑量； 相對(duì)于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過大

13、； 病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病碳青霉烯類抗生素所致神經(jīng)毒性的處理碳青霉烯類抗生素所致神經(jīng)毒性的處理 使用碳青霉烯類抗生素的患者，一旦使用碳青霉烯類抗生素的患者，一旦出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)停止用藥或改用其他神出現(xiàn)癲癇發(fā)作，應(yīng)停止用藥或改用其他神經(jīng)毒性較小的藥物，并針對(duì)神經(jīng)精神癥狀經(jīng)毒性較小的藥物，并針對(duì)神經(jīng)精神癥狀給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。給予地西泮、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物治療。當(dāng)藥物所致癲癇無法控制時(shí)，可用血液透當(dāng)藥物所致癲癇無法控制時(shí)，可用血液透析的方法降低血藥濃度。析的方法降低血藥濃度。 腎衰竭患者應(yīng)用碳青霉烯類藥物治療腎衰竭患者應(yīng)用碳青霉烯類藥物治療前，應(yīng)進(jìn)行劑量或給藥間

14、隔時(shí)間的調(diào)整，前，應(yīng)進(jìn)行劑量或給藥間隔時(shí)間的調(diào)整，應(yīng)當(dāng)減量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，否則易發(fā)應(yīng)當(dāng)減量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，否則易發(fā)生藥物蓄積。此外，還應(yīng)注意對(duì)血藥濃度生藥物蓄積。此外，還應(yīng)注意對(duì)血藥濃度的監(jiān)測(cè)。的監(jiān)測(cè)。藥物相互作用藥物相互作用1、應(yīng)避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒、更昔、應(yīng)避免與高劑量茶堿、非甾體抗炎藥、丙磺舒、更昔洛韋、西司他丁、具有腎毒性的氨基糖苷類或有神經(jīng)毒洛韋、西司他丁、具有腎毒性的氨基糖苷類或有神經(jīng)毒性的其他抗菌藥物等合用，易誘發(fā)癲癇發(fā)作。性的其他抗菌藥物等合用，易誘發(fā)癲癇發(fā)作。2、靜脈滴注時(shí)不能與其他抗菌藥物混合或直接加入其他、靜脈滴注時(shí)不能與其他抗菌藥物混合或直接加

15、入其他抗菌藥物中使用。不可與含乳酸鈉的輸液配伍?？咕幬镏惺褂?。不可與含乳酸鈉的輸液配伍。3、水楊酸鹽抑制綠膿桿菌細(xì)胞外膜蛋白的合成，致克倍、水楊酸鹽抑制綠膿桿菌細(xì)胞外膜蛋白的合成，致克倍寧對(duì)綠膿桿菌抗菌活性降低。寧對(duì)綠膿桿菌抗菌活性降低。4、美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗。、美羅培南與疫苗合用可使疫苗失敗。5、厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀釋。、厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀釋。6、法羅培南鈉與亞胺培南、法羅培南鈉與亞胺培南-西司他丁聯(lián)用，可導(dǎo)致法羅西司他丁聯(lián)用，可導(dǎo)致法羅培南血藥濃度增高；與呋塞米并用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告，可培南血藥濃度增高；與呋塞米并用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告，可使法羅培南腎毒性增加。使法羅

16、培南腎毒性增加。臨床首選適應(yīng)癥臨床首選適應(yīng)癥1. 抵抗力嚴(yán)重低下，合并感染。抵抗力嚴(yán)重低下，合并感染。 例如：老年或衰弱病人、化療后白細(xì)胞缺乏、白血病粒細(xì)胞缺乏、重例如：老年或衰弱病人、化療后白細(xì)胞缺乏、白血病粒細(xì)胞缺乏、重大創(chuàng)傷或大手術(shù)后、嚴(yán)重?zé)齻?、?yīng)用免疫抑制劑、糖尿病等。大創(chuàng)傷或大手術(shù)后、嚴(yán)重?zé)齻?、?yīng)用免疫抑制劑、糖尿病等。2. 開始即病情嚴(yán)重，藥敏結(jié)果尚未出來，根據(jù)常識(shí)、開始即病情嚴(yán)重，藥敏結(jié)果尚未出來，根據(jù)常識(shí)、 經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時(shí)經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料判斷極可能合并厭氧菌混合感染時(shí) 如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、盆腔感染等）。如（下呼吸道感染、膿腫、腹腔感染、

17、盆腔感染等）。3. 感染初始僅為中毒，但來勢(shì)較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗感染初始僅為中毒，但來勢(shì)較猛極可能迅速惡化的病人，如：化膿性梗阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復(fù)感染阻性膽管炎、急性壞死型胰腺炎、敗血癥、腹腔膿腫、肺部反復(fù)感染在發(fā)作、肺膿腫、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等等。在發(fā)作、肺膿腫、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等等。4. 已使用過任何已使用過任何12個(gè)頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要個(gè)頭孢菌素或青霉素或其他抗生素治療失敗，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內(nèi)感染）。迅速控制病情的感染（往往已有耐藥菌株形成，屬于院內(nèi)感染）。5. 要求會(huì)診

18、的難治性感染或院外治療失敗轉(zhuǎn)來入院的感染往往絕大多數(shù)已要求會(huì)診的難治性感染或院外治療失敗轉(zhuǎn)來入院的感染往往絕大多數(shù)已用過多種抗生素?zé)o效，屬于院內(nèi)感染）。用過多種抗生素?zé)o效，屬于院內(nèi)感染）。碳青霉烯類對(duì)于碳青霉烯類對(duì)于ESBL感染菌臨床療效總結(jié)感染菌臨床療效總結(jié)抗菌藥物抗菌藥物臨床成功率臨床成功率(%)厄他培南厄他培南亞胺培南亞胺培南 or 美羅培南美羅培南喹諾酮類喹諾酮類非碳青霉烯類非碳青霉烯類 -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺92%95%64%56%注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 2004年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項(xiàng)如下：n 禁用于對(duì)本類藥物及其配伍成分過敏的患者。 n 本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。n 本類藥物所致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應(yīng)用美羅培南或帕尼培南時(shí)，仍需嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。n 腎功能不全者及老年患者應(yīng)用本類藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。小 結(jié) 以上幾種碳青霉烯類抗生素中雖屬同