有機(jī)合成中的保護(hù)基

1、第六章第六章有機(jī)合成中的保護(hù)基有機(jī)合成中的保護(hù)基Protecting Groups in Organic Synthesis 將不希望發(fā)生反應(yīng)的部位保護(hù)起來成為衍生物將不希望發(fā)生反應(yīng)的部位保護(hù)起來成為衍生物形式，待達(dá)到目的后再恢復(fù)到原來的官能團(tuán)。形式，待達(dá)到目的后再恢復(fù)到原來的官能團(tuán)。下列情況考慮應(yīng)用保護(hù)基團(tuán)：下列情況考慮應(yīng)用保護(hù)基團(tuán)：保護(hù)一些基團(tuán)后能控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性保護(hù)一些基團(tuán)后能控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性保護(hù)某些基團(tuán)后有利于多種產(chǎn)物的分離保護(hù)某些基團(tuán)后有利于多種產(chǎn)物的分離保護(hù)某些基團(tuán)后能提高反應(yīng)的立體選擇性保護(hù)某些基團(tuán)后能提高反應(yīng)的立體選擇性保護(hù)基團(tuán)（保護(hù)基團(tuán)（Protecting Grou

2、ps）：）：選擇性地、容易地與被保護(hù)的基團(tuán)反應(yīng)，達(dá)到選擇性地、容易地與被保護(hù)的基團(tuán)反應(yīng)，達(dá)到高高的轉(zhuǎn)化率的轉(zhuǎn)化率。與保護(hù)基反應(yīng)后所生成的結(jié)構(gòu)部分在其他官能團(tuán)與保護(hù)基反應(yīng)后所生成的結(jié)構(gòu)部分在其他官能團(tuán)的反應(yīng)過程中是的反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的穩(wěn)定的，保護(hù)基不會受破壞。，保護(hù)基不會受破壞。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，可以當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后，可以方便地裂解脫去方便地裂解脫去，脫去的保，脫去的保護(hù)基易于從反應(yīng)物中護(hù)基易于從反應(yīng)物中分離除去分離除去。同時(shí)需要考慮到所用的保護(hù)基是容易得到的，反同時(shí)需要考慮到所用的保護(hù)基是容易得到的，反應(yīng)易操作，少污染等因素。應(yīng)易操作，少污染等因素。理想的保護(hù)基的條件理想的保護(hù)基的條件Contents

3、羧基的保護(hù)羧基的保護(hù)4.4.氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)3.3.酮或醛的保護(hù)酮或醛的保護(hù)2.2.羥基的保護(hù)羥基的保護(hù)1.1.其他基團(tuán)的保護(hù)其他基團(tuán)的保護(hù)5.5.核苷、糖類、甾體、氨基酸或多肽等帶羥基的化合物核苷、糖類、甾體、氨基酸或多肽等帶羥基的化合物進(jìn)行進(jìn)行氧化氧化、?；；?、鹵化鹵化、水解水解等反應(yīng)時(shí)，需要對羥基加以保等反應(yīng)時(shí)，需要對羥基加以保護(hù)。護(hù)。7.1 羥基的保護(hù)羥基的保護(hù)孤立羥基的保護(hù)：孤立羥基的保護(hù)：可將其轉(zhuǎn)化成醚、縮醛或縮酮，以及酯。可將其轉(zhuǎn)化成醚、縮醛或縮酮，以及酯。1，2-二醇或二醇或1，3-二醇的保護(hù)：二醇的保護(hù)：可將其轉(zhuǎn)化成環(huán)醚或環(huán)酯?？蓪⑵滢D(zhuǎn)化成環(huán)醚或環(huán)酯。脫保護(hù)：脫保護(hù)：烷

4、基醚、醛縮或縮酮類化合物可以用酸水解，烷基醚、醛縮或縮酮類化合物可以用酸水解，酯類化合物可用堿水解，芐基醚可催化氫解。酯類化合物可用堿水解，芐基醚可催化氫解。7.1.1 醚類保護(hù)基醚類保護(hù)基1. 甲醚甲醚, MeORI. 保護(hù)保護(hù)（1）Me2SO4, MeOH, Bu4N+I-，有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑, 產(chǎn)率產(chǎn)率6090%；（2）MeI, 堿；堿；（3）CH2N2 硅膠硅膠 /HBF4 定量的轉(zhuǎn)化定量的轉(zhuǎn)化v甲醚在甲醚在pH= 1-14范圍是穩(wěn)定的，強(qiáng)堿、親核試劑、范圍是穩(wěn)定的，強(qiáng)堿、親核試劑、氧化劑、有機(jī)金屬試劑、催化氫化、氫化物還原劑氧化劑、有機(jī)金屬試劑、催化氫化、氫化物還原劑等均不受影響。等

5、均不受影響。II. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性去保護(hù)去保護(hù)(1) Me3SiI/CHCl3， (2) Lewis酸，如，酸，如，BBr3， CH2Cl2。(3) 濃濃HI2. 芐醚芐醚 BnOR, PhCH2ORI.保護(hù)保護(hù)氯芐或溴芐與羥基經(jīng)烷基化反應(yīng)制備氯芐或溴芐與羥基經(jīng)烷基化反應(yīng)制備II. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性pH= 1-14范圍是穩(wěn)定的范圍是穩(wěn)定的, ,對于碳正離子、親核試劑、有機(jī)金對于碳正離子、親核試劑、有機(jī)金屬試劑、氫化物還原劑以及部分氧化劑是穩(wěn)定的屬試劑、氫化物還原劑以及部分氧化劑是穩(wěn)定的III. 去保護(hù)去保護(hù)氫解的方法：催化氫解或可溶金屬（鈉，鉀液氨）氫解的方法：催化氫解或可溶金屬（鈉，鉀液氨）氫解氫

6、解3. 取代芐醚取代芐醚三苯甲基醚三苯甲基醚 TrOR, Ph3COR主要用于糖類、核苷和核酸類化合物中的羥基的保護(hù)主要用于糖類、核苷和核酸類化合物中的羥基的保護(hù)，對堿性條件和親核試劑穩(wěn)定，在酸性條件下脫除，對堿性條件和親核試劑穩(wěn)定，在酸性條件下脫除優(yōu)點(diǎn)：位阻較大，比較容易與羥基反應(yīng)也容易脫除優(yōu)點(diǎn)：位阻較大，比較容易與羥基反應(yīng)也容易脫除I. 保護(hù)保護(hù)三苯基氯甲烷在弱堿性條件下與伯醇或仲醇反應(yīng)三苯基氯甲烷在弱堿性條件下與伯醇或仲醇反應(yīng)II. 去保護(hù)去保護(hù)酸性條件下酸性條件下（1） 80% HOAc （2） 20%CF3COOH，CH2Cl2（3）HCOOH，Et2O4. 甲氧基甲醚（甲氧基甲醚（

7、MeOCH2OR，MOMOR）甲氧基取代的甲基醚，甲氧基取代的甲基醚， 保護(hù)后保護(hù)后縮甲醛的結(jié)構(gòu)縮甲醛的結(jié)構(gòu)v保護(hù)保護(hù)氯甲基甲醚或甲醛縮二甲醇將羥基甲基化氯甲基甲醚或甲醛縮二甲醇將羥基甲基化II. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性在在pH = 4-12穩(wěn)定，穩(wěn)定，對于親核試劑、有機(jī)金屬試劑、氫化物對于親核試劑、有機(jī)金屬試劑、氫化物還原劑，催化氫化，以及氧化劑是穩(wěn)定的還原劑，催化氫化，以及氧化劑是穩(wěn)定的III. 去保護(hù)去保護(hù)HCl/MeOH; HCl/THF; H2SO4/HOAc5. 硅烷基醚（硅烷基醚（R3SiOR）是一類重要的保護(hù)基，是一類重要的保護(hù)基， 含有含有活潑氫基團(tuán)活潑氫基團(tuán)都可以用硅烷化保護(hù)都可以用

8、硅烷化保護(hù)反應(yīng)活性順序：反應(yīng)活性順序：ROHArOHCOOHNHCONHSH去去 保保 護(hù)：護(hù)： 酸或堿都可以去保護(hù)酸或堿都可以去保護(hù)水解速度：水解速度： 一級硅醚一級硅醚 二級硅醚二級硅醚 脂肪醇硅醚脂肪醇硅醚 芳香醇硅醚芳香醇硅醚水解活性順序：水解活性順序：COOSiR3NHSiR3CONHSiR3SSiR3（1）三甲基硅醚（）三甲基硅醚（Me3SiOR，TMSOR）最簡單的硅醚保護(hù)基最簡單的硅醚保護(hù)基v保護(hù)保護(hù)Me3SiCl, (Me3Si)2NH, (Me3Si)2O, (NHSiMe3)2C=O 等試劑進(jìn)等試劑進(jìn)行硅烷化反應(yīng)行硅烷化反應(yīng)注意：注意：1. 1. 三甲基硅醚不穩(wěn)定，遇水即

9、分解，所以制三甲基硅醚不穩(wěn)定，遇水即分解，所以制 備時(shí)要保持無水環(huán)境備時(shí)要保持無水環(huán)境 2. 2. 親核試劑，氫化反應(yīng)，氫化物還原有影響親核試劑，氫化反應(yīng)，氫化物還原有影響 3. 3. 只是用于只是用于暫時(shí)性暫時(shí)性的保護(hù)。的保護(hù)。 II. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性遇水即分解；親核試劑，氫化反應(yīng)，氫化物還原有影響遇水即分解；親核試劑，氫化反應(yīng)，氫化物還原有影響III. 去保護(hù)去保護(hù)l遇水即分解，一般用酸或堿水解。遇水即分解，一般用酸或堿水解。l氟化鉀、甲醇氟化鉀、甲醇- -水水l 四丁基氟化銨四丁基氟化銨/ /THF非質(zhì)子體系非質(zhì)子體系(2)(2)三異丙基硅醚，三異丙基硅醚，TIPSOR I. I. 保護(hù)：

10、保護(hù)：由由(i-Pr)3SiCl烷硅烷化羥基制得烷硅烷化羥基制得II. 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：比三甲基硅醚穩(wěn)定的多，可用于親核反應(yīng)，比三甲基硅醚穩(wěn)定的多，可用于親核反應(yīng)，有機(jī)金屬試劑，氫化還原以及氧化反應(yīng)有機(jī)金屬試劑，氫化還原以及氧化反應(yīng)III. 去保護(hù)：氟化試劑：氟化氫水溶液，氟化四丁胺去保護(hù)：氟化試劑：氟化氫水溶液，氟化四丁胺特點(diǎn)：體積比較大，可選擇性的保護(hù)羥基特點(diǎn)：體積比較大，可選擇性的保護(hù)羥基（3 3）叔丁基二甲基硅醚（）叔丁基二甲基硅醚（TBDMSOR）I.I.保護(hù)：保護(hù)：t-BuMe2SiCl或或t-BuMe2SiOTf，堿性條件下堿性條件下與醇反應(yīng)與醇反應(yīng)特點(diǎn)：特點(diǎn)：體積大，選擇性保護(hù)

11、伯羥基體積大，選擇性保護(hù)伯羥基II. II. 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：PH=4-12穩(wěn)定，親核試劑，有機(jī)金屬試劑，氫化還原和穩(wěn)定，親核試劑，有機(jī)金屬試劑，氫化還原和氧化氧化III. III. 去保護(hù)：去保護(hù)：氟化試劑氟化試劑: :氟化氫水溶液，氟化四丁胺（氟化氫水溶液，氟化四丁胺（TBAF）TBS = TBDMS= t-BuMe2Si-7.1.2 酯類保護(hù)基酯類保護(hù)基主要保護(hù)基：主要保護(hù)基：乙酸酯、苯甲酸酯和乙酸酯、苯甲酸酯和2,4,6-三甲基苯甲酸三甲基苯甲酸酯等酯等優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：酸性條件下比醚類保護(hù)基穩(wěn)定酸性條件下比醚類保護(hù)基穩(wěn)定缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：由于引入羰基，而羰基易發(fā)生親核，水解以及由于引入羰基，而羰

12、基易發(fā)生親核，水解以及還原等還原等保護(hù)：保護(hù)：用酸酐或酰氯在堿性條件下與醇反應(yīng)制得用酸酐或酰氯在堿性條件下與醇反應(yīng)制得去保護(hù)：去保護(hù)：堿水解或堿醇解法，或氨的醇溶液氨解堿水解或堿醇解法，或氨的醇溶液氨解穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：pH=1-8穩(wěn)定。穩(wěn)定。 對有機(jī)金屬試劑，催化氫化，對有機(jī)金屬試劑，催化氫化，硼氫化物，路易斯酸，氧化反應(yīng)等穩(wěn)定硼氫化物，路易斯酸，氧化反應(yīng)等穩(wěn)定乙酸酯（乙酸酯（AcOR）乙酰化：乙酰化： 用醋酸酐與醇反應(yīng)制得用醋酸酐與醇反應(yīng)制得去保護(hù)：去保護(hù)： 甲醇鈉甲醇鈉/ /甲醇或氨甲醇或氨/ /甲醇甲醇苯甲酸酯（苯甲酸酯（PhCOOR）保護(hù)：保護(hù)：苯甲酰氯苯甲酰氯在堿性條件下與羥基反應(yīng)制

13、得在堿性條件下與羥基反應(yīng)制得穩(wěn)定性：比乙酸酯穩(wěn)定，穩(wěn)定性：比乙酸酯穩(wěn)定，去保護(hù)：酸或堿水解，或氫化鋁鋰還原法去保護(hù)：酸或堿水解，或氫化鋁鋰還原法伯胺存在下，醇能選擇性地苯甲?；反嬖谙?，醇能選擇性地苯甲?；?.1.3 二醇的保護(hù)二醇的保護(hù)保護(hù)：保護(hù)： 酸性催化下酸性催化下與醛或酮形成環(huán)狀縮醛或縮酮與醛或酮形成環(huán)狀縮醛或縮酮常用的醛酮：丙酮，環(huán)己酮，苯甲醛，縮二醇等常用的醛酮：丙酮，環(huán)己酮，苯甲醛，縮二醇等穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：堿性穩(wěn)定，氫化鋁鋰還原，鈉堿性穩(wěn)定，氫化鋁鋰還原，鈉-汞齊還原汞齊還原 催化氫化，催化氫化，以及一般氧化劑，以及一般氧化劑，CrO3/py NaIO4, Pb(OAc)4,

14、KMO4穩(wěn)定穩(wěn)定去保護(hù)去保護(hù)：酸催化：鹽酸：酸催化：鹽酸/乙醇，乙醇， TFA/水水7.2 醛、酮的保護(hù)醛、酮的保護(hù)醛酮的反應(yīng)性很強(qiáng)，容易與親核試劑，還原醛酮的反應(yīng)性很強(qiáng)，容易與親核試劑，還原試劑，氧化試劑反應(yīng)試劑，氧化試劑反應(yīng)保護(hù)劑原則：改變羰基碳的正電性和不飽和度保護(hù)劑原則：改變羰基碳的正電性和不飽和度同時(shí)要考慮保護(hù)基團(tuán)的易離去同時(shí)要考慮保護(hù)基團(tuán)的易離去選擇保護(hù)方法：與醇、二醇生成縮醛，縮酮選擇保護(hù)方法：與醇、二醇生成縮醛，縮酮 7.2.1 縮醛，縮酮縮醛，縮酮醛醛, ,酮在酸催化下與兩分子的醇反應(yīng)，失去一分子水得到縮醛、酮在酸催化下與兩分子的醇反應(yīng)，失去一分子水得到縮醛、縮酮，常用催化劑

15、有：對甲苯磺酸和氯化氫縮酮，常用催化劑有：對甲苯磺酸和氯化氫 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：pH=4-12穩(wěn)定穩(wěn)定 酸性下不穩(wěn)定酸性下不穩(wěn)定 堿，氧化劑，還原劑穩(wěn)定堿，氧化劑，還原劑穩(wěn)定去保護(hù)：去保護(hù)：稀酸水溶液或稀酸，水稀酸水溶液或稀酸，水/THF等等縮二甲醇縮二甲醇優(yōu)點(diǎn)：結(jié)構(gòu)易鑒定，在核磁氫譜中甲基的單峰易于辨認(rèn)優(yōu)點(diǎn)：結(jié)構(gòu)易鑒定，在核磁氫譜中甲基的單峰易于辨認(rèn) 脫保護(hù)后，甲醇易從體系中分離出去脫保護(hù)后，甲醇易從體系中分離出去1，2-二醇，二醇，1，3-二醇二醇與醛或酮形成五元環(huán)或六元環(huán)，比較穩(wěn)定與醛或酮形成五元環(huán)或六元環(huán)，比較穩(wěn)定在氫化鋁鋰還原條件下穩(wěn)定在氫化鋁鋰還原條件下穩(wěn)定酸性條件下去保護(hù)酸性條件下

16、去保護(hù)二硫代縮醛、縮酮二硫代縮醛、縮酮保護(hù)：醛酮在酸催化下與兩分子的硫醇反應(yīng)，硫代縮醛、保護(hù)：醛酮在酸催化下與兩分子的硫醇反應(yīng)，硫代縮醛、縮酮，縮酮，常用催化劑：三氟化硼常用催化劑：三氟化硼- -乙醚，氯化鋅，三氟醋酸鋅乙醚，氯化鋅，三氟醋酸鋅穩(wěn)定性：對酸穩(wěn)定性好，穩(wěn)定性：對酸穩(wěn)定性好，pH = 1-12穩(wěn)定，耐金屬試劑、親核試劑穩(wěn)定，耐金屬試劑、親核試劑和部分氧化劑，但容易使金屬催化劑中毒，不宜用于催化氫化反和部分氧化劑，但容易使金屬催化劑中毒，不宜用于催化氫化反應(yīng)中應(yīng)中去保護(hù)：氯化汞水溶液，銀鹽，銅鹽，鈦鹽等催化去保護(hù)：氯化汞水溶液，銀鹽，銅鹽，鈦鹽等催化水解，水解，N-溴帶丁二酰亞胺，溴

17、帶丁二酰亞胺，I2/DMSO7.3 氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)氨基活性：氨基活性：1. 1. 伯胺或仲胺的活潑氫伯胺或仲胺的活潑氫 2. 2. 氮上的孤對電子的親核性氮上的孤對電子的親核性保護(hù)方法：保護(hù)方法：1. 1. 轉(zhuǎn)化成叔胺，常用芐基，三甲基硅保護(hù)轉(zhuǎn)化成叔胺，常用芐基，三甲基硅保護(hù) 2. 2. 轉(zhuǎn)成酰胺或氨基甲酸酯轉(zhuǎn)成酰胺或氨基甲酸酯7.3.1 N-烷基化和烷基化和N-三烷基化保護(hù)三烷基化保護(hù)烴化保護(hù)：烴化保護(hù)：芐基氯，芐溴芐基氯，芐溴條件：條件：氫氧化鉀（鈉），碳酸鉀。氫氧化鉀（鈉），碳酸鉀。穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：強(qiáng)堿，親核試劑，氫化物強(qiáng)堿，親核試劑，氫化物去保護(hù)：去保護(hù)：Pd-C/甲酸銨還原甲酸

18、銨還原硅烷胺（硅烷胺（N-SiR3）比如：三甲基硅基比如：三甲基硅基條件：三甲基氯硅烷在三乙胺（吡啶）存在下與胺反應(yīng)。條件：三甲基氯硅烷在三乙胺（吡啶）存在下與胺反應(yīng)。穩(wěn)定性：遇水，醇分解。穩(wěn)定性：遇水，醇分解。7.3.2 N-?；Ｗo(hù)?；Ｗo(hù)乙?；阴；?，Ac-保護(hù)保護(hù)：乙酸酐（乙酰氯）：乙酸酐（乙酰氯） +無機(jī)堿（碳酸鉀，氫氧化鈉等）無機(jī)堿（碳酸鉀，氫氧化鈉等） 或有機(jī)弱堿（三乙胺等）或或有機(jī)弱堿（三乙胺等）或DCC脫水等脫水等穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： pH= 1-12，對親核試劑穩(wěn)定，對親核試劑穩(wěn)定去保護(hù)：去保護(hù)： 酸酸 堿堿 催化水解催化水解三氟乙酰基，三氟乙酰基，CF3CO-上保護(hù)：三氟醋

19、酸酐上保護(hù)：三氟醋酸酐+有機(jī)堿（三乙胺，吡啶）有機(jī)堿（三乙胺，吡啶）脫保護(hù)：脫保護(hù)： 容易，在碳酸鉀水容易，在碳酸鉀水/甲醇溶液甲醇溶液苯甲酰基，苯甲?；?PhCO-保保 護(hù)：苯甲酰氯護(hù)：苯甲酰氯+ 有機(jī)堿（三乙胺，吡啶）有機(jī)堿（三乙胺，吡啶）+胺胺去保護(hù)：去保護(hù)：6N鹽酸（溴化氫的乙酸溶液）鹽酸（溴化氫的乙酸溶液） 氫氧化鈉濃堿溶液氫氧化鈉濃堿溶液穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： pH= 1-14 親核試劑，有機(jī)金屬試劑（有機(jī)鋰除外）親核試劑，有機(jī)金屬試劑（有機(jī)鋰除外） 催化氫化，氫化物還原催化氫化，氫化物還原7.3.3 氨基甲酸酯氨基甲酸酯 (CH3)3OC(O)NR2, R2NBocv一類重要的氨基保護(hù)基一類重要的氨基保護(hù)基v最具