抗生素腎損害及相關(guān)臨床問(wèn)題

1、 抗生素腎損抗生素腎損害及相關(guān)臨床問(wèn)題害及相關(guān)臨床問(wèn)題1病理與臨床表現(xiàn)病理與臨床表現(xiàn) 23發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 發(fā)生率及概述發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷治療治療 預(yù)后預(yù)后65 急性腎損傷（急性腎損傷（acute kidney injuryacute kidney injury，AKIAKI） 急性腎小管壞死（急性腎小管壞死（acute tubular necrosisacute tubular necrosis，ATNATN） 急性間質(zhì)性腎炎（急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritisacute interstitial nephritis，AINAIN

2、） 腎小管功能異常、電解質(zhì)紊亂和腎小管功能異常、電解質(zhì)紊亂和/ /或腎性尿崩癥等表現(xiàn)或腎性尿崩癥等表現(xiàn) 腎小球病變：蛋白尿、血尿、腎病綜合征等腎小球病變：蛋白尿、血尿、腎病綜合征等 抗生素腎損害概念及類型抗生素腎損害概念及類型指應(yīng)用抗生素所引起的腎臟功能及結(jié)構(gòu)異常的統(tǒng)稱指應(yīng)用抗生素所引起的腎臟功能及結(jié)構(gòu)異常的統(tǒng)稱 GFR標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)尿量標(biāo)準(zhǔn)尿量標(biāo)準(zhǔn)高危高危SCr增高增高1.5倍倍0.5mlkg-1h-1達(dá)達(dá)6h損傷損傷SCr增高增高2倍倍0.5mlkg-1h-1達(dá)達(dá)12h衰竭衰竭SCr增高增高3倍或倍或SCr急性升高急性升高(44 molL）達(dá)達(dá)355molL0.3mlkg-1h-1達(dá)達(dá)12h或或

3、無(wú)尿無(wú)尿12h喪失喪失持續(xù)性持續(xù)性ARF；腎臟功能完全喪失達(dá)；腎臟功能完全喪失達(dá)4周以上周以上ESRDESRD3月以上月以上Bellomo et al. Crit Care. 2004, 8:R201-212腎功能急劇下降，腎功能急劇下降，48小時(shí)內(nèi)血肌酐增加到損傷前的小時(shí)內(nèi)血肌酐增加到損傷前的1.5倍或增加倍或增加26.4mol/L，和，和/或尿或尿量量0.5ml/kgh，持續(xù)，持續(xù)6小時(shí)以上。參照小時(shí)以上。參照ADQI提出的提出的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，將標(biāo)準(zhǔn)，將AKI分為分為5期。期。 AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 一組一組26632663例各類藥物不良反應(yīng)報(bào)告（例各類藥物不良反應(yīng)報(bào)告（adverse

4、 adverse drug reportdrug report，ADRADR）中抗生素所致者占）中抗生素所致者占46.19% 46.19% 藥源性疾病死亡病例中抗生素列首位藥源性疾病死亡病例中抗生素列首位 抗生素腎損害的發(fā)生率難以確切統(tǒng)計(jì)，抗生素腎損害的發(fā)生率難以確切統(tǒng)計(jì)，其發(fā)生其發(fā)生率與以下因素有關(guān)率與以下因素有關(guān)所用抗生素的種類、劑量、時(shí)間所用抗生素的種類、劑量、時(shí)間 患者生理狀態(tài)患者生理狀態(tài) 合并的基礎(chǔ)疾病合并的基礎(chǔ)疾病 所觀察人群的差異所觀察人群的差異 當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平 判斷腎損害的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)志物判斷腎損害的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)志物 各種抗生素中氨基糖苷類、各種抗生素中氨基糖苷類、-內(nèi)酰胺酶

5、類抗生素、內(nèi)酰胺酶類抗生素、利福霉素類相對(duì)多見(jiàn)，喹諾酮類抗生素腎損害近年利福霉素類相對(duì)多見(jiàn)，喹諾酮類抗生素腎損害近年有所上升有所上升 80809090年代藥物所致年代藥物所致ADRADR中中-內(nèi)酰胺酶抗生素占內(nèi)酰胺酶抗生素占49.61%49.61% 345345例例-內(nèi)酰胺酶類抗生素所致的腎損害資料顯示內(nèi)酰胺酶類抗生素所致的腎損害資料顯示頭孢類抗生素占頭孢類抗生素占93.04%93.04%，主要與頭孢拉定、頭孢唑，主要與頭孢拉定、頭孢唑林和頭孢地嗪等品種有關(guān)，青霉素類僅占林和頭孢地嗪等品種有關(guān)，青霉素類僅占6.96% 6.96% 腎毒性強(qiáng)度依次為新霉素妥布霉素慶大霉素卡那霉素丁腎毒性強(qiáng)度依次為

6、新霉素妥布霉素慶大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素鏈霉素，胺卡那霉素鏈霉素，其毒性與藥物劑量及療程呈正比其毒性與藥物劑量及療程呈正比 氨基糖苷類抗生素腎損害氨基糖苷類抗生素腎損害占藥物腎損害的占藥物腎損害的51.79%51.79% 氨基糖苷類抗生素所致的氨基糖苷類抗生素所致的腎毒性發(fā)生率腎毒性發(fā)生率10%10%20%20% 氨基糖苷類抗生素所致氨基糖苷類抗生素所致ATNATN發(fā)生率發(fā)生率5 515%15% 而在而在ICUICU高危人群氨基糖苷類抗生素高危人群氨基糖苷類抗生素AKIAKI的發(fā)生率高達(dá)的發(fā)生率高達(dá)58%58%，eGFReGFR60ml/min/1.73m260ml/min/1.73m2、糖

7、尿病、伍用其他腎毒性藥物、造影、糖尿病、伍用其他腎毒性藥物、造影劑、低血壓為獨(dú)立危險(xiǎn)因素劑、低血壓為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較未發(fā)生，較未發(fā)生AKIAKI患者相比，其死亡率患者相比，其死亡率高高 住院患者中慶大霉素腎損害發(fā)生率在性別上無(wú)差異，而阿米卡星住院患者中慶大霉素腎損害發(fā)生率在性別上無(wú)差異，而阿米卡星腎損害則女性較男性多見(jiàn)（腎損害則女性較男性多見(jiàn)（31.6% VS 6.7%31.6% VS 6.7%） Gupta et al. Vancomycin nephrotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383Gupta et al. Vancomycin

8、nephrotoxicity. Netherlands J Med,2011,9(8):380-383萬(wàn)古萬(wàn)古霉素霉素腎毒腎毒性發(fā)性發(fā)生率生率萬(wàn)古萬(wàn)古霉素霉素腎毒腎毒性的性的危險(xiǎn)危險(xiǎn)因素因素 115115例腎活檢確診的例腎活檢確診的AINAIN中藥物相關(guān)者占中藥物相關(guān)者占39.4%39.4%，其中，其中抗生素引起者占藥物相關(guān)抗生素引起者占藥物相關(guān)AINAIN的的73.3% 73.3% ； 5252例例藥物性藥物性ARFARF中抗生素相關(guān)者占中抗生素相關(guān)者占42.3%42.3% ； 189189例例AKIAKI中抗生素引起者中抗生素引起者5757例，例，占占30.19%30.19%，同樣藥，同樣

9、藥物性物性AKIAKI占兒童占兒童AKIAKI的的16% 16% ；1病理與臨床表現(xiàn)病理與臨床表現(xiàn) 23發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 發(fā)生率及概述發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷治療治療 預(yù)后預(yù)后65 腎臟血流大，約占心搏出量的腎臟血流大，約占心搏出量的1/41/4 腎臟毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，與藥物的接觸面積大腎臟毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，與藥物的接觸面積大 近端小管有分泌和重吸收藥物的作用近端小管有分泌和重吸收藥物的作用 腎臟逆流倍增機(jī)制導(dǎo)致髓質(zhì)和乳頭部濃度腎臟逆流倍增機(jī)制導(dǎo)致髓質(zhì)和乳頭部濃度 尿液尿液pHpH的改變，影響藥物的溶解度的改變，影響藥物的溶解度 腎小管上皮細(xì)胞酶的活性可被硫氫基等抑制腎小管上皮細(xì)

10、胞酶的活性可被硫氫基等抑制 腎臟是高代謝器官腎臟是高代謝器官 老年人因生理性減退而腎儲(chǔ)備功能減退老年人因生理性減退而腎儲(chǔ)備功能減退 兒童體內(nèi)酶系統(tǒng)發(fā)育不全兒童體內(nèi)酶系統(tǒng)發(fā)育不全 影響腎臟血液動(dòng)力學(xué)影響腎臟血液動(dòng)力學(xué) 腎臟固有細(xì)胞的增殖和凋亡腎臟固有細(xì)胞的增殖和凋亡 免疫變態(tài)反應(yīng)免疫變態(tài)反應(yīng) 腎小管上皮細(xì)胞直接毒性腎小管上皮細(xì)胞直接毒性 腎小管內(nèi)梗阻腎小管內(nèi)梗阻 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 其他：氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化其他：氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化 EGFEGF、TGF- TGF- 、PDGFPDGF： 腎小管上皮細(xì)胞增殖腎小管上皮細(xì)胞增殖 TGF- TGF- 、IGF-1IGF-1：腎小管上皮細(xì)胞肥大：腎小管

11、上皮細(xì)胞肥大 MCP-1MCP-1、粘附分子：、粘附分子：EMTEMT -SMA -SMA 、CTGF CTGF 有效血容量的下降有效血容量的下降 多粘菌素及兩性霉素多粘菌素及兩性霉素B B可引起腎小血管收縮可引起腎小血管收縮 系膜細(xì)胞收縮系膜細(xì)胞收縮 腎小血管炎及微血栓腎小血管炎及微血栓 直接作用損傷腎小管上皮細(xì)胞直接作用損傷腎小管上皮細(xì)胞 通過(guò)干擾細(xì)胞的氧傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致缺氧，改變細(xì)胞膜的通過(guò)干擾細(xì)胞的氧傳遞系統(tǒng)導(dǎo)致缺氧，改變細(xì)胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，其中通透性或抑制某些酶的功能，其中溶酶體損害在細(xì)胞溶酶體損害在細(xì)胞壞死中起重要作用壞死中起重要作用 損傷輕者主要累及腎小管上皮細(xì)胞的功能

12、，造成腎小損傷輕者主要累及腎小管上皮細(xì)胞的功能，造成腎小管吸收、酸化和濃縮功能的異常，而此時(shí)腎功能則正管吸收、酸化和濃縮功能的異常，而此時(shí)腎功能則正常，損傷嚴(yán)重者則引起腎小管細(xì)胞的壞死，即引起常，損傷嚴(yán)重者則引起腎小管細(xì)胞的壞死，即引起AKIAKI或或ARFARF 系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞損傷？系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞損傷？氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激細(xì)胞能量代謝改變細(xì)胞能量代謝改變細(xì)胞膜流動(dòng)性改變細(xì)胞膜流動(dòng)性改變釋放出酸性水解酶釋放出酸性水解酶Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,200

13、9,5:193-202AGAG腎損害機(jī)制的新認(rèn)識(shí)腎損害機(jī)制的新認(rèn)識(shí)C Martine-salgado et al. Toxicology and Apllied Pharmacology 223C Martine-salgado et al. Toxicology and Apllied Pharmacology 223（20072007）86-9886-98 可刺激亨利氏袢升支厚可刺激亨利氏袢升支厚壁段基底側(cè)鈣離子敏感受壁段基底側(cè)鈣離子敏感受體 （體 （ c a l c i u m - s e n s i n g c a l c i u m - s e n s i n g receptorr

14、eceptor，CasRCasR）而抑制腎）而抑制腎臟特異的臟特異的Na+-K+-Cl-Na+-K+-Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)體、腎臟外髓鉀通道、體、腎臟外髓鉀通道、Na+-K+-ATPNa+-K+-ATP酶和細(xì)胞間酶和細(xì)胞間彌散四個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，導(dǎo)致彌散四個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑，導(dǎo)致尿鈉、尿鉀和尿鈣排泄增尿鈉、尿鉀和尿鈣排泄增加及相應(yīng)的電解質(zhì)紊亂加及相應(yīng)的電解質(zhì)紊亂 。Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202Zietse R et al.Nat Rev Nephrol,2009,5:193-202 抑制對(duì)乙?；孜锏臄z取抑制對(duì)乙酰化底物的攝取 頭孢烯環(huán)與腎小管上皮細(xì)胞

15、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性部位頭孢烯環(huán)與腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性部位- -殘基結(jié)殘基結(jié)合而抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞線合而抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體的呼吸功能和細(xì)胞內(nèi)酶的活性，使腎小管上皮細(xì)粒體的呼吸功能和細(xì)胞內(nèi)酶的活性，使腎小管上皮細(xì)胞損傷，甚至死亡胞損傷，甚至死亡 頭孢霉素還頭孢霉素還可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PKCPKC、MEK/ERKMEK/ERK，cAMPcAMP等信號(hào)通路的紊亂，促進(jìn)自由基導(dǎo)等信號(hào)通路的紊亂，促進(jìn)自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷致的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷 去甲金霉素透過(guò)集合管主細(xì)胞基底側(cè)有機(jī)酸陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體去甲金霉素透過(guò)集合管

16、主細(xì)胞基底側(cè)有機(jī)酸陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporterorganic anion transporter，hOAThOAT）hOAT1hOAT1和和hOAT3hOAT3進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。兩性霉素兩性霉素B B和去甲金霉素可抑制加壓素刺激的和去甲金霉素可抑制加壓素刺激的V2AQP2V2AQP2信號(hào)，信號(hào)，導(dǎo)致腎性尿崩癥導(dǎo)致腎性尿崩癥 兩性霉素兩性霉素B B 還可造成集合管閏細(xì)胞細(xì)胞膜小孔，還可造成集合管閏細(xì)胞細(xì)胞膜小孔，H+H+返滲入細(xì)返滲入細(xì)胞內(nèi)，抑制尿胞內(nèi)，抑制尿H+H+排泄，引起遠(yuǎn)端腎小管酸中毒排泄，引起遠(yuǎn)端腎小管酸中毒 許多抗生素及其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)機(jī)體變

17、態(tài)反應(yīng)而引起腎損害，造許多抗生素及其代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)而引起腎損害，造成過(guò)敏性成過(guò)敏性AINAIN、免疫性腎小球疾病、溶血性貧血、甚至過(guò)敏性休、免疫性腎小球疾病、溶血性貧血、甚至過(guò)敏性休克引起缺血性克引起缺血性ATN ATN I I型至型至IVIV型變態(tài)反應(yīng)均可參與，以型變態(tài)反應(yīng)均可參與，以I I型和型和IIIIII型為主型為主 體液免疫和細(xì)胞免疫也均參與其中體液免疫和細(xì)胞免疫也均參與其中 少數(shù)少數(shù)-內(nèi)酰胺酶類抗生素（如青霉素、頭孢曲松）可作為半抗原內(nèi)酰胺酶類抗生素（如青霉素、頭孢曲松）可作為半抗原與紅細(xì)胞膜及血漿蛋白結(jié)合與紅細(xì)胞膜及血漿蛋白結(jié)合 形成全抗原，導(dǎo)致形成全抗原，導(dǎo)致II

18、II型變態(tài)反應(yīng)而溶型變態(tài)反應(yīng)而溶血血 三重復(fù)合物，激活補(bǔ)體造成靶細(xì)胞損傷（利福平）三重復(fù)合物，激活補(bǔ)體造成靶細(xì)胞損傷（利福平） 可在尿液中形成結(jié)晶，直接導(dǎo)致腎小管阻塞而損傷腎臟可在尿液中形成結(jié)晶，直接導(dǎo)致腎小管阻塞而損傷腎臟 溶血導(dǎo)致血紅蛋白尿而引起溶血導(dǎo)致血紅蛋白尿而引起 橫紋肌溶解而致肌紅蛋白尿橫紋肌溶解而致肌紅蛋白尿 常見(jiàn)于磺胺類抗生素、部分常見(jiàn)于磺胺類抗生素、部分-內(nèi)酰胺類抗生素及喹諾酮類等內(nèi)酰胺類抗生素及喹諾酮類等 1病理與臨床表現(xiàn)病理與臨床表現(xiàn) 23發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 發(fā)生率及概述發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷治療治療 預(yù)后預(yù)后65 主要以腎小管間質(zhì)病變?yōu)橹饕阅I小管間質(zhì)

19、病變?yōu)橹?輕度損害者則腎小管上皮細(xì)胞濁腫變性，重度損害者輕度損害者則腎小管上皮細(xì)胞濁腫變性，重度損害者則腎小管上皮細(xì)胞壞死和脫落，呈典型的則腎小管上皮細(xì)胞壞死和脫落，呈典型的ATNATN改變改變 小血管炎（小動(dòng)脈周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)）小血管炎（小動(dòng)脈周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)） 肉芽腫樣改變?nèi)庋磕[樣改變 “小管炎小管炎”是是AINAIN特征改變之一特征改變之一 浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞以浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞以T T細(xì)胞為主，嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)較特異改變細(xì)胞為主，嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)較特異改變 AINAIN：間質(zhì)炎細(xì)胞浸：間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)（單核、淋巴細(xì)潤(rùn)（單核、淋巴細(xì)胞），水腫、小管炎胞），水腫、小管炎 間質(zhì)肉芽腫形成間質(zhì)肉芽腫形成 嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)嗜

20、酸細(xì)胞浸潤(rùn) 免疫熒光一般無(wú)免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積，偶見(jiàn)免疫熒光一般無(wú)免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積，偶見(jiàn)C3C3和和IgGIgG沿腎小管基膜分布沿腎小管基膜分布 電鏡所見(jiàn)與光鏡相吻合，包括間質(zhì)水腫、灶性淋巴細(xì)電鏡所見(jiàn)與光鏡相吻合，包括間質(zhì)水腫、灶性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞聚集胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞聚集 亞細(xì)胞器改變亞細(xì)胞器改變 腎小管基膜斷裂腎小管基膜斷裂 典型的髓樣小體典型的髓樣小體 （氨基糖苷類抗生素（氨基糖苷類抗生素 ） MCDMCD FsPGNFsPGN MNMN RPGNRPGN CrGNCrGN ANCA-GNANCA-GN 足細(xì)胞病？足細(xì)胞??？ 大量蛋白尿大量蛋白尿 腎損

21、害的類型腎損害的類型 腎損害輕重腎損害輕重 基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度 機(jī)體的免疫反應(yīng)程度機(jī)體的免疫反應(yīng)程度 用藥至發(fā)病時(shí)間：多數(shù)用藥至發(fā)病時(shí)間：多數(shù)3 3周內(nèi)，再用藥周內(nèi)，再用藥2-32-3天天 氨基糖苷類抗生素多數(shù)用藥后氨基糖苷類抗生素多數(shù)用藥后7 71010天天 利福平則多數(shù)為間斷用藥利福平則多數(shù)為間斷用藥 喹諾酮類藥物相關(guān)性腎損害常在用藥后數(shù)小時(shí)喹諾酮類藥物相關(guān)性腎損害常在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn) 非特異癥狀非特異癥狀 : :胃腸道癥狀、乏力等胃腸道癥狀、乏力等 全身過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹及血嗜酸細(xì)胞全身過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹及血嗜酸細(xì)胞增多三大癥狀增多三大癥

22、狀 ，僅占，僅占15%15% 腎損害的表現(xiàn)類型有以下幾種腎損害的表現(xiàn)類型有以下幾種 GFRGFR下降，尿素氮及血肌酐水平升高下降，尿素氮及血肌酐水平升高 單純腎小管功能損害，而腎功能正常單純腎小管功能損害，而腎功能正常 AIN AIN ATNATN：少尿型或非少尿型：少尿型或非少尿型ARF ARF 大量蛋白尿或腎病綜合征或血尿大量蛋白尿或腎病綜合征或血尿 慢性腎功能不全慢性腎功能不全 類型類型機(jī)制機(jī)制抗生素抗生素低鈉血癥低鈉血癥阻斷阻斷ENaC或刺激或刺激ADH甲氨芐啶，環(huán)丙沙星甲氨芐啶，環(huán)丙沙星高鈉血癥高鈉血癥下調(diào)下調(diào)AQP2或或ADH作用下降作用下降兩性霉素兩性霉素B，去甲金霉素，去甲金霉

23、素低鉀血癥低鉀血癥細(xì)胞膜穿孔細(xì)胞膜穿孔兩性霉素兩性霉素B、青霉素、氨基糖甙等、青霉素、氨基糖甙等高鉀血癥高鉀血癥阻斷阻斷ENaCs或鉀負(fù)荷或鉀負(fù)荷青霉素、兩性霉素青霉素、兩性霉素B、甲氨芐啶、甲氨芐啶代謝性酸中毒代謝性酸中毒線粒體中毒損傷、焦谷氨酸線粒體中毒損傷、焦谷氨酸酸中毒酸中毒 、D-乳酸酸中毒乳酸酸中毒青霉素、利奈唑胺、所有抗生素青霉素、利奈唑胺、所有抗生素范可尼綜合征范可尼綜合征損傷小管損傷小管四環(huán)素、氨基糖甙四環(huán)素、氨基糖甙Bartter樣綜合征樣綜合征刺激刺激CasR卷曲霉素，卷曲霉素， 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素1病理與臨床表現(xiàn)病理與臨床表現(xiàn) 23發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 發(fā)生率

24、及概述發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷治療治療 預(yù)后預(yù)后65 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，缺乏診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。部分起病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，缺乏診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。部分起病隱匿，容易漏診和誤診隱匿，容易漏診和誤診 任何抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)腎損害的證據(jù)，均應(yīng)考慮到任何抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)腎損害的證據(jù)，均應(yīng)考慮到抗生素腎損害的可能抗生素腎損害的可能 不明原因不明原因AINAIN、ATNATN或其他腎小管損傷的表現(xiàn)者首先考或其他腎小管損傷的表現(xiàn)者首先考慮慮 用藥史用藥史+ +主要臨床特征主要臨床特征+ +停藥后恢復(fù)停藥后恢復(fù)+ +排除其他疾病排除其他疾病= =診斷診斷 腎活檢意義腎活檢意義 尿中出現(xiàn)嗜酸

25、性白細(xì)胞是尿中出現(xiàn)嗜酸性白細(xì)胞是AINAIN的診斷依據(jù)的診斷依據(jù) 尿嗜酸性白細(xì)胞尿嗜酸性白細(xì)胞/ /白細(xì)胞總數(shù)白細(xì)胞總數(shù)5%5%是是AINAIN的最好依據(jù)的最好依據(jù) 血中可找到抗利福平抗體血中可找到抗利福平抗體 臨床上應(yīng)用抗生素時(shí)應(yīng)密切觀察尿量、尿酶、鏡下血臨床上應(yīng)用抗生素時(shí)應(yīng)密切觀察尿量、尿酶、鏡下血尿和腎功能等變化以便及早期明確診斷尿和腎功能等變化以便及早期明確診斷 在抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)在單純的水、電解質(zhì)和酸鹼在抗生素使用過(guò)程中出現(xiàn)在單純的水、電解質(zhì)和酸鹼平衡紊亂，即使腎功能正常，也要考慮到抗生素相關(guān)平衡紊亂，即使腎功能正常，也要考慮到抗生素相關(guān)性腎損害的可能性腎損害的可能 （此類更易漏

26、診）（此類更易漏診）1病理與臨床表現(xiàn)病理與臨床表現(xiàn) 23發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 發(fā)生率及概述發(fā)生率及概述4診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷治療治療 預(yù)后預(yù)后65 立即停用可疑抗生素立即停用可疑抗生素 糾正水電解質(zhì)和酸鹼平衡紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定糾正水電解質(zhì)和酸鹼平衡紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 腎臟替代治療腎臟替代治療 (CBP(CBP、CRRTCRRT、PD)PD) 冬蟲(chóng)夏草及其制劑冬蟲(chóng)夏草及其制劑 還原型谷胱苷肽還原型谷胱苷肽 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 堿化尿液堿化尿液 具有血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可通過(guò)彌散、對(duì)流和吸附多種具有血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可通過(guò)彌散、對(duì)流和吸附多種機(jī)制清除溶質(zhì)，清除大量炎癥介質(zhì)，調(diào)整免疫細(xì)胞，機(jī)制清

27、除溶質(zhì)，清除大量炎癥介質(zhì)，調(diào)整免疫細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞功能等優(yōu)點(diǎn)內(nèi)皮細(xì)胞功能等優(yōu)點(diǎn) 也可清除氨基糖甘類抗生素和頭孢菌素也可清除氨基糖甘類抗生素和頭孢菌素 CBPCBP治療治療-內(nèi)酰胺類抗生素和利福平介導(dǎo)的內(nèi)酰胺類抗生素和利福平介導(dǎo)的MODSMODS 缺乏缺乏RCTRCT 改善腎功能，預(yù)防或減輕殘余腎的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步受損改善腎功能，預(yù)防或減輕殘余腎的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)一步受損 AINAIN，若腎功能減退或腎活檢病理顯示間質(zhì)浸潤(rùn)較嚴(yán)重或肉芽腫，若腎功能減退或腎活檢病理顯示間質(zhì)浸潤(rùn)較嚴(yán)重或肉芽腫形成等均應(yīng)及早應(yīng)用，對(duì)于出現(xiàn)明顯腎功能損傷者，伴腎間質(zhì)明形成等均應(yīng)及早應(yīng)用，對(duì)于出現(xiàn)明顯腎功能損傷者，伴腎間質(zhì)明顯炎

28、癥細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，可給予潑尼松顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，可給予潑尼松( (龍龍) ) 0.5-1mg/kg/d0.5-1mg/kg/d或甲潑尼龍或甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d0.4-0.8mg/kg/d治療，治療，2-42-4周病情好轉(zhuǎn)后逐周病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量漸減量 一般總療程一般總療程1-41-4個(gè)月（個(gè)月（3 36 6個(gè)月）個(gè)月） 明顯腎衰竭時(shí)可考慮激素沖擊治療明顯腎衰竭時(shí)可考慮激素沖擊治療 如單純激素治療反應(yīng)不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療（如單純激素治療反應(yīng)不佳，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑治療（TWTW、LEFLEF、CTXCTX） 藥物名稱藥物名稱模型模型作用機(jī)制作用機(jī)制刊物刊物Sulflora

29、phane(蘿蘿卜疏素）卜疏素）LTC-PK1大鼠大鼠GM線粒體保護(hù)線粒體保護(hù)Evid Bas Complement Attennat Med,2013,Simvastatin大鼠大鼠GM抗氧化（抗氧化（50mg/kg/d)Saudi J Kidney Dis Transpl 2011,22(6):1181-6Seaseam Oil(芝麻芝麻油）油）大鼠大鼠GM+對(duì)比劑對(duì)比劑抗氧化抗氧化0.5ml/kg/d,poAntimicrob Angents Chemother 2011,55(6):2532-6帕立骨化醇帕立骨化醇大鼠大鼠GM抑制炎癥、纖維化、抑制炎癥、纖維化、EMT，0.3ug/kg

30、/dx14dAm J Physiol Renal Physiol,298:F301-F313BMSC大鼠大鼠GM促進(jìn)修復(fù)而無(wú)預(yù)防，促進(jìn)修復(fù)而無(wú)預(yù)防，旁分泌作用，抑制轉(zhuǎn)旁分泌作用，抑制轉(zhuǎn)化化Plos One, 2012,7(9):e44092防治防治GMGM腎毒性藥物的研究進(jìn)腎毒性藥物的研究進(jìn)展展帕立骨化醇對(duì)帕立骨化醇對(duì)慶大霉素腎損慶大霉素腎損害的保護(hù)作用害的保護(hù)作用Park JW,et al. Am J Physiol Renal Physiol 2010:298:F301-F313Park JW,et al. Am J Physiol Renal Physiol 2010:298:F301-F313BMSCBMSC促進(jìn)慶大霉素腎損傷的修復(fù)促進(jìn)慶大霉素腎損傷的修復(fù)BMSCBMSC促進(jìn)慶大霉素腎損傷的修復(fù)促進(jìn)慶大霉素腎損傷的修復(fù)1 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 23發(fā)病