9月院內(nèi)講課PPT課件

1、 第1頁/共112頁第2頁/共112頁 第3頁/共112頁第4頁/共112頁Genetics of Cardiac Arrhythmias and Sudden Cardiac Death SILVIA G. PRIORI and CARLO NAPOLITANO Ann. N.Y. Acad. Sci. 1015:第5頁/共112頁SCN5aclones+KCNE2+KCNE1Kir2.1HCN4第6頁/共112頁平均離子流平均離子流第7頁/共112頁第8頁/共112頁 第9頁/共112頁第10頁/共112頁第11頁/共112頁第12頁/共112頁020406080100第13頁/共112頁

2、第14頁/共112頁第15頁/共112頁 第16頁/共112頁第17頁/共112頁 第18頁/共112頁33 ECTime (ms)080160240Normalized INa-0.04-0.020.00240 ms-20 mV-150 mVKPQWTNagatomo et al AJP 1998第19頁/共112頁I.D.: 100 msI.D.: 500 msI.D.: 1000 ms100 ms0.1100 ms-85 mV0 mVKPQ突變第20頁/共112頁uQT間期的頻率依賴性u猝死發(fā)生在心率慢時(shí) (睡眠時(shí))u藥物治療-Flecainide，慢心律u起搏器治療有效 第21頁/共1

3、12頁 患者發(fā)生IVF 和猝死 伴有 RBBB 和 ST 抬高 V1-V3 (Brugada & Brugada JACC 20:1391 1992) 與 SCN5A 突變有關(guān)，表現(xiàn)為高峰鈉電 流 (peak INa)功能下降(Chen et al Nature 392:293 1998)第22頁/共112頁Novel Mechanism for Brugada Syndrome Defective Surface Localization of an SCN5A Mutant(R1432G) Ghayath Baroudi, Valerie Pouliot, Isabelle Den

4、joy, Pascale Guicheney,Alvin Shrier, Mohamed Chahine Circulation Research. 2001;88:e78-83 Brugada綜合征第23頁/共112頁Brugada正常第24頁/共112頁1mg/kg Ajmaline 激發(fā)試驗(yàn)Flecainide 2mg/kg 10分鐘內(nèi)靜注國內(nèi)用心律平患者非患者第25頁/共112頁室速患者1，男，39歲第26頁/共112頁靜息心電圖復(fù)律后 即刻復(fù)律后23小時(shí) 兩個(gè)月后 V1V2V3患者1，男，39歲第27頁/共112頁第28頁/共112頁第29頁/共112頁第30頁/共112頁第31頁/

5、共112頁突變蛋白與野生蛋白同時(shí)表達(dá)時(shí)有功能的通道不足50%LQT2第32頁/共112頁 突變突變蛋白與野生型蛋白間蛋白與野生型蛋白間不能結(jié)合，以至通道不能結(jié)合，以至通道數(shù)目減半。數(shù)目減半。(Protein(Protein trafficking defect) 第33頁/共112頁第34頁/共112頁 第35頁/共112頁Zhang Li 2005第36頁/共112頁 -受阻滯劑最有效，心得安，氨酰心胺，美多心胺。最大耐受量，QTc間期明顯減少。左側(cè)去交感神經(jīng)。慢心律(如能使QT間期縮短者)心臟起搏。上述無效者置入ICD。第37頁/共112頁 -受體阻滯劑高度有效受體阻滯劑高度有效 避勉強(qiáng)力

6、運(yùn)動避勉強(qiáng)力運(yùn)動 著護(hù)下可以游泳著護(hù)下可以游泳第38頁/共112頁 -受體阻滯劑有效受體阻滯劑有效 避勉強(qiáng)聲音剌激避勉強(qiáng)聲音剌激 避勉低鉀避勉低鉀 (K+ 4 mEq/l)LQT2型病人的防治第39頁/共112頁第40頁/共112頁第41頁/共112頁第42頁/共112頁第43頁/共112頁第44頁/共112頁 20002000年年6 6月首次報(bào)道月首次報(bào)道 Gussak I, Brugada PGussak I, Brugada P和和Brugada JBrugada J 20042004年年1 1月發(fā)現(xiàn)了月發(fā)現(xiàn)了HERGHERG突變位點(diǎn)突變位點(diǎn)Brugada RBrugada R和和Ant

7、zelevitch CAntzelevitch C等等 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 所有年齡，男女均可發(fā)病所有年齡，男女均可發(fā)病 心臟結(jié)構(gòu)無明顯異常心臟結(jié)構(gòu)無明顯異常 胸導(dǎo)聯(lián)胸導(dǎo)聯(lián)T T波高尖對稱，波高尖對稱，QTcQTc間期間期300ms300ms， 心悸、眩暈、心悸、眩暈、AFAF、VT/VFVT/VF、暈厥反復(fù)發(fā)作、暈厥反復(fù)發(fā)作和心臟性猝死。和心臟性猝死。 心房、心室的有效不應(yīng)期縮短心房、心室的有效不應(yīng)期縮短(170ms) (170ms) IIIIII類抗心律失常藥如類抗心律失常藥如SotalolSotalol的效果差的效果差 ICDICD植入是有效的治療選擇植入是有效的治療選擇心

8、率=80bpm，QT=260 msHERG N558KHERG N558K突變所致突變所致IkrIkr鉀通道功能亢進(jìn)第45頁/共112頁(天冬酰胺)N588K(賴氨酸)（SQTS）(天冬酰胺) N588D(天冬氨酸)（LQT2）突變體突變體Ikr 電流增強(qiáng)動作電電流增強(qiáng)動作電位縮短位縮短N(yùn)588K第46頁/共112頁第47頁/共112頁第48頁/共112頁第49頁/共112頁GaitaGaita等發(fā)現(xiàn)氟卡尼（flecainideflecainide）使心室QTQT間期和有效不應(yīng)期明顯延長，多數(shù)VT/VFVT/VF不再被誘發(fā)。GaitaGaita等發(fā)現(xiàn)IcIc和IIIIII類抗心律失常藥物不能延

9、長QTQT間期，而奎尼丁可以延長之，當(dāng)心室有效不應(yīng)期延長到200ms200ms時(shí)，心室程序刺激不能再被誘發(fā)室顫，所以，奎尼丁可能是一種有效的治療SQTSSQTS的藥物。短QTQT綜合征目前尚無危險(xiǎn)分層辦法，目前認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行心內(nèi)電生理檢查。對于能誘發(fā)惡性心律失常者，應(yīng)建議植入ICDICD以預(yù)防猝死。 第50頁/共112頁Cell. 2001 May 18;105(4):511-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome.Plaster

10、NM, et al1971年提出三主癥 Dysmorphic Features Cardiac Arrhythmias Periodic Paralysis低置耳，眼距遠(yuǎn)，小額頭第五指彎曲ECG 多型室速，LQT。肌肉活撿有管狀結(jié)節(jié)( tubular aggregates) 常見于周期性癱瘓病人 第51頁/共112頁NCG144S/AD71V/NR218W/QG300V/D 314-315 95-98S136FE303KN216HP186LV302MG146DD78YR189IC101RR67WT74AT75RR312CM1孔區(qū)M2己知突變Functional and clinical cha

11、racterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) Martin Tristani J. Clin. Invest. 110:381-388 (2002). 第52頁/共112頁01234 第53頁/共112頁明顯U波LQU綜合征第54頁/共112頁第55頁/共112頁第56頁/共112頁園臉, ,平鼻梁, ,上頜內(nèi)收, ,上唇溥，并指（趾）畸形第57頁/共112頁 第58頁/共112頁突變導(dǎo)致406406位精氨酸替代甘氨酸(G406R). (G406R). 母親口腔粘膜包含突變體，而血細(xì)胞正常，是

12、一個(gè)嵌合體 mosaicism.mosaicism.406406位甘氨酸高度保和 第59頁/共112頁L-L-型鈣通道功能增強(qiáng) “Gain of Function”, , 以致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，心律失常發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。突變通道對二氫吡啶類仍敏感，因此，鈣通道阻滯劑對這類患者可能有效。第60頁/共112頁（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）v1995年由Leenhardt等提出，雙向和/或多形室速。v罕見，但病死率很高,3030歲之前病死率很高達(dá)50% 50% v首發(fā)年齡15+10（2-38）歲，為暈厥和心臟驟停

13、 v約14%有家族史,8%的家系可見到常染色體顯性遺傳方式v無器質(zhì)性心臟病， QTcQTc正常v有一半以上的CPVT起源于右室流出道。v運(yùn)動或兒茶酚胺誘發(fā)。程序刺激不能誘發(fā) v -阻斷劑有效者只有31%，鈣拮抗劑可能對部分患者有效 v與RyR2基因錯(cuò)義突變有關(guān),共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)RyR2錯(cuò)義突變第61頁/共112頁Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden

14、 death.Sumitomo N, Harada K, Nagashima M, Yasuda T, Nakamura Y, Aragaki Y, Saito A, Kurosaki K, Jouo K, Koujiro M, Konishi S, Matsuoka S, Oono T, Hayakawa S, Miura M, Ushinohama H, Shibata T, Niimura I.Heart. 2003 Jan;89(1):66-70.v29例 日本患者，男13 , 女16, 發(fā)病年齡10.3+6.1 (2-30)歲v表現(xiàn): 暈厥 79%, 心驟停 7%, 家屬史14%v心

15、動過緩, 正常QTc, vVT心率192+30(150-250) bpm, 非持續(xù)性72%, 持續(xù)性21%, VF 7% vVT形態(tài): 多形性 62%, 多形和雙向性21%, 雙向性 10%, VF7%v誘發(fā): 運(yùn)動 100%, 兒茶酚胺75%, 程序刺激 0%v無心室晚電位v56%起源于 RVOT(15/27), 單部位81%, 雙部位19%第62頁/共112頁v6.8+4.9年 隨訪，猝死 24%, 腦損傷 7%, 藥物能控 制者 38%, 不能控制者 31%v -blockers 完全有效 31%. v鈣通道阻滯劑只對部份顯性遺傳者有效，包括急性 使用異搏定 v兩例試圖射頻消融失敗v鈉通

16、道阻滯劑無益 -blocker Ca blocker Na blocker totalAliveDeadTotal 17 3 1 21 4 0 3 7 21 3 4 28第63頁/共112頁CPVTCPVT起始點(diǎn)和后續(xù)CPVTCPVT的部位 第64頁/共112頁累計(jì)生存率，絕大多數(shù)猝死發(fā)生在CPVT診斷后10年內(nèi) 第65頁/共112頁Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia.Priori SG, Napolitano

17、 C, Memmi M, Colombi B, Drago F, Gasparini M, DeSimone L, Coltorti F, Bloise R, Keegan R, Cruz Filho FE, Vignati G, Benatar A, DeLogu A.Circulation. 2002 Jul 2;106(1):69-74. 第66頁/共112頁vRyR2RyR2突變體功能降低假設(shè)。 RyR2突變通道開放率低，靜息時(shí)鈣釋放減少，細(xì)胞漿內(nèi)鈣代償性升高。運(yùn)動時(shí)受體興奮， RyR2磷酸化，鈣釋放突然增加。vRyR2RyR2突變體功能亢進(jìn)假設(shè)。鈣滲漏引起后除極心律失常，原因可能是F

18、KBP12.6調(diào)節(jié)蛋白與RyR2突變體的親和力降低所致。發(fā)第67頁/共112頁 第68頁/共112頁 calsequestrin 2 gene (CASQ2)突變引起 vCASQ2由11 exons, 75kb， 399 aa, 是心臟唯一的 CASQ, 定位在 1p11-13.3v外顯子9錯(cuò)義突變 D307H可致病(1038G C)v純合子無義突變 62delA, 532+1G/A, R33X 也致病v臨床特點(diǎn)包括v7+4 歲發(fā)病, 病死率高v運(yùn)動或情緒激動誘發(fā)v平均誘發(fā)VT心率閾值為 110 次/分vQTc 正常v相對靜態(tài)心動過緩(60 次/分)v -blockers(Nadolol, P

19、ropranolol) 效果較好第69頁/共112頁Strong negative charge chelat Ca第70頁/共112頁表現(xiàn)為遺傳性進(jìn)行性心肌退化，脂肪化和 纖維化，室性心律失常，猝死。ARVC1-9 常染色體遺傳，突變發(fā)生在不同的染色體，誘發(fā)細(xì)胞膜不穩(wěn)定或細(xì)胞凋亡，引起ARVD。ARVC2與RYR2基因突變有關(guān)，定位在1q42-q43上，突變體RYR2蛋白功能下降，Ca2+超載，引起心律失常，猝死。第71頁/共112頁第72頁/共112頁 白人(%) (%) 黑人(%) (%) R34C 0 R34C 0 1818H558R H558R 3030 4141S1103Y 0 S

20、1103Y 0 1313第73頁/共112頁第74頁/共112頁 Mayo Clin Proc. 2003 Dec;78(12):1479-87. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome. Ackerman MJ, Tester DJ, Jones GS, Will ML, Burrow C

21、R, Curran ME.KCNQ1 16KCNQ1 16KCNH2 25KCNH2 25KCNE1 5KCNE1 5KCNE2 3KCNE2 3第75頁/共112頁鉀通道基因SNPs分布IKsIKr黑點(diǎn)=黑人白點(diǎn)=白人灰點(diǎn)=亞洲人斜線點(diǎn)=西班牙語人第76頁/共112頁第77頁/共112頁 J Hum Genet. 2000;45(3):182-3. Twenty single nucleotide polymorphisms (SNPs) and their allelic frequencies in four genes that are responsible for familial

22、 long QT syndrome in the Japanese population. Iwasa H, Itoh T, Nagai R, Nakamura Y, Tanaka T.KCNQ1 7 KCNQ1 7 個(gè) KCNH2 6 KCNH2 6 個(gè) SCN5a 5 SCN5a 5 個(gè) KCNE1 2 KCNE1 2 個(gè) 第78頁/共112頁第79頁/共112頁SCN5a突變 L618F, G615E, F1250L KvLQT1突變 R583C HERG突變 R784W Yang P Roden DM Circulation. 2002 Apr 23;105(16):1943-8.第8

23、0頁/共112頁KCNE1 D85N (2例)，KCNH2 P347S (1例)，KCNE2 T8A (1例)， Paulussen AD. J Mol Med 2004, 82:182-188第81頁/共112頁第82頁/共112頁1) SNP本身只輕度或不改變通道蛋白的功能，雜合子等位基因不足以致病，表型正常。2) 多態(tài)性可以加重心臟外藥物的心臟副作用，導(dǎo)致猝死。或加劇抗心律失常藥物的致心律失常作用。 3) 多態(tài)性影響其它突變基因的致病性。同一突變，在不同多態(tài)性背景下致病性不同。造成造成基因型和臨床表型不一致?；蛐秃团R床表型不一致。研究基因研究基因SNPs的意義的意義第83頁/共112頁

24、第84頁/共112頁第85頁/共112頁第86頁/共112頁第87頁/共112頁第88頁/共112頁第89頁/共112頁心律失常生物介入治療心律失常生物介入治療直接針對單個(gè)致病基因，導(dǎo)入治療基因來糾正異?；虻墓δ?。導(dǎo)入基因修飾致病基質(zhì)，消除心律失常發(fā)生的先決條件通過基因針對性藥物來糾正原有蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)等缺陷(trafficking-defect) 直接通過移植干細(xì)胞以糾正心律失常 第90頁/共112頁轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)Kir2.1Kir2.1基因調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)QTQT間期間期第91頁/共112頁單一轉(zhuǎn)Kir2.1(Ik1)，縮短動作電位，但同時(shí)抑制了心肌細(xì)胞收縮。第92頁/共112頁同時(shí)轉(zhuǎn)SERCA1(Ca A

25、TP酶和Kir2.1，既縮短動作電位，又增加心肌收縮力。第93頁/共112頁胚胎早期心臟細(xì)胞均具有起搏潛能胚胎發(fā)育后，心房心室肌細(xì)胞成為電靜 止區(qū)（存在Ik1電流，抑制起搏活性）僅有竇房結(jié)細(xì)胞為起搏細(xì)胞（無Ik1電流）普通心肌細(xì)胞不能起搏的原因是Ik1電流 抑制了自發(fā)除極、自動起搏活性第94頁/共112頁以病毒轉(zhuǎn)染以病毒轉(zhuǎn)染kir2.1AAAkir2.1AAA抑制基因后心室抑制基因后心室肌細(xì)胞自動起搏，頻率快于竇率肌細(xì)胞自動起搏，頻率快于竇率第95頁/共112頁房室交界區(qū)轉(zhuǎn)入抑制性G-蛋白(G i2)使房室傳導(dǎo)能力減弱來控制房顫時(shí)的心室率 第96頁/共112頁通過基因針對性藥物來糾正原有蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷(trafficking-defect)通過某些藥物如Ikr阻滯劑E-4031、抗組織胺藥astemizole和terfenadine或者胃腸激動劑cisapride等可使HERG通道突變體轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷得到糾正，美西