多中心協(xié)作研究常用臨床科研方案設(shè)計(jì)

1、多中心協(xié)作研究定義：多中心協(xié)作研究，指的是對(duì)某一重大的研究課題，有著多個(gè)單位和專業(yè)的研究人員，在同一的組織和領(lǐng)導(dǎo)下，執(zhí)行同一研究方案，為著共同的目標(biāo)，于相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，力求獲得滿意研究結(jié)果的一種形式。它即可克服個(gè)體化研究認(rèn)識(shí)上可能產(chǎn)生的偏差，也可能克服個(gè)別研究結(jié)果代表的局限性。必要性及其特點(diǎn)：鑒于多中心、多學(xué)科對(duì)同一問(wèn)題的廣泛協(xié)作研究，能夠充分發(fā)揮學(xué)術(shù)優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，實(shí)屬必要。具體特點(diǎn)有以下幾個(gè)方面：1、能在相對(duì)短時(shí)間內(nèi)，提供足夠研究對(duì)象。2、研究的結(jié)果具有較為廣泛的代表性。3、能充分發(fā)揮學(xué)術(shù)力量的優(yōu)勢(shì)。4、任務(wù)龐大，工作復(fù)雜。根據(jù)研究課題的性質(zhì)及其任務(wù)大小，則組織相應(yīng)規(guī)模的多中心和

2、研究人員參力口，它的嚴(yán)密組織和科學(xué)的管理是十分重要的。在組織確立協(xié)作單位時(shí)，必須抓住三個(gè)基本要素：1、在健全組織領(lǐng)導(dǎo)下，參與協(xié)作的單位，要具備條件保證能收集到高質(zhì)量的、可比性好的研究資料；2、被確立的研究中心，要能保證對(duì)從多協(xié)作單位收集的研究資料，具有科學(xué)的整理能力，并對(duì)研究工作提供所需要的完整資料；3、協(xié)作中心應(yīng)具有較高的學(xué)術(shù)水平，對(duì)回答主要研究問(wèn)題的資料，能夠進(jìn)行嚴(yán)格的審查以保證所獲資料的真實(shí)性多中心研究質(zhì)量評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)：1、研究課題回答的問(wèn)題，是否很重要。2、對(duì)研究問(wèn)題的回答，是否具有多、快、好的特點(diǎn)?！岸唷币灰谎芯坎±?；“快”一一完成任務(wù)快；“好”一一研究質(zhì)量高。3、研究的可行性是否良

3、好。4、參與研究的領(lǐng)導(dǎo)和技術(shù)骨干是否穩(wěn)定。急性心梗的危險(xiǎn)因素和預(yù)后因素之間的差別?常用臨床科研設(shè)計(jì)方案我國(guó)的科技論文和發(fā)達(dá)國(guó)家的差距主要表現(xiàn)在以下方面：1.論文數(shù)量與先進(jìn)國(guó)家相比相差較大2.論文質(zhì)量有待提高3.我國(guó)科技期刊的影響力較小4.高等院校論文差距不小危險(xiǎn)因素年齡男性吸煙高血壓高脂血癥糖尿病缺乏鍛煉預(yù)后因素年齡女性吸煙低血壓梗死部位充血性心力衰竭室性心律紊亂常用臨床科研設(shè)計(jì)方案在開(kāi)展臨床科研活動(dòng)中， 能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計(jì)方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計(jì)方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計(jì)方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及

4、適用范圍，對(duì)于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。常用的臨床科研設(shè)計(jì)方案有以下幾種：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)(RCT)前瞻性研究：交叉對(duì)照試驗(yàn)一級(jí)設(shè)計(jì)方案前-后對(duì)照研究隊(duì)列研究二級(jí)設(shè)計(jì)方案回顧性研究：病例對(duì)照研究橫斷面研究三級(jí)設(shè)計(jì)方案病例分析病例報(bào)告四級(jí)設(shè)計(jì)方案專家評(píng)述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(一)概述隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontroltrial,RCT)!將符合要求的研究對(duì)象按隨機(jī)化的方法分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲評(píng)價(jià)的措施，對(duì)照組不給予欲評(píng)價(jià)的措施， 在相同的實(shí)驗(yàn)條件下， 同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)， 并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 隨

5、機(jī)對(duì)照試驗(yàn)既是一種臨床研究的最佳方法，也是評(píng)判一項(xiàng)臨床研究質(zhì)量好壞的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是近幾十年來(lái)臨床研究的重要進(jìn)展之一。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有50多年的歷史。在臨床科研方法的發(fā)展過(guò)程中，采用過(guò)各種有對(duì)照性的研究，例如歷史對(duì)照、非隨機(jī)化對(duì)照等等。但由于研究對(duì)象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致， 因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾， 易導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。 而RCTB精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實(shí)際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實(shí)性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實(shí)踐，能真正為病人帶來(lái)好處

6、，而不致對(duì)患者造成危害。二)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、設(shè)計(jì)模式描述性研究：敘述性研究按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)），選擇合格的研究對(duì)象，將研究對(duì)象按照隨機(jī)化的方法分為試驗(yàn)組（又稱干預(yù)組）和對(duì)照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)，并比較兩組療效的差異。2、資料整理模式及效果評(píng)價(jià)結(jié)果+一合計(jì)試驗(yàn)組aba+b對(duì)照組cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d求相對(duì)危俄比： a/(a+b)/c/ (c+d),求X2觀察結(jié)果的指向前瞻性3、RC做計(jì)的主要內(nèi)容和步驟1）研究目的的確立（2）研究對(duì)象的選擇臨床試驗(yàn)選擇的研究對(duì)象

7、根據(jù)不同的研究目的而不同：某種藥物或療法的療效評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是患有某種疾病的病人；疫苗的效果評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是易感的健康人群；驗(yàn)證病因：研究對(duì)象應(yīng)是動(dòng)物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）3）樣本含量的確定（4）隨機(jī)化分組它可使每一個(gè)研究對(duì)象均有完全均等的機(jī)會(huì)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強(qiáng)兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。（5）盲法設(shè)計(jì)（blinddesign）盲法設(shè)計(jì)的目的是為了避免來(lái)自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。（6）觀察內(nèi)容干預(yù)措施：試驗(yàn)的干預(yù)措施要設(shè)計(jì)清楚。例如，試驗(yàn)藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照組使

8、用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。觀測(cè)指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計(jì)量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，要明確無(wú)誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無(wú)效等）。為避免測(cè)量性偏倚，兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對(duì)兩組的訪視應(yīng)同樣重視，在詢問(wèn)癥狀、體征檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查方面要同等對(duì)待。觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗(yàn)治療可預(yù)測(cè)的效果，規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限。通常不宜過(guò)長(zhǎng)、過(guò)短，過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)造成人力與物力的浪費(fèi)，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險(xiǎn)；過(guò)短對(duì)有價(jià)值的試驗(yàn)治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不

9、能忽視對(duì)于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評(píng)價(jià)?？傊?，要依具體的病種和具體的治療試驗(yàn)情況而定。7）依從性（compliance）每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗(yàn)效果及達(dá)到研究的目的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對(duì)象具有對(duì)試驗(yàn)措施的良好依從性。3、常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在RCTS計(jì)中，往往根據(jù)研究目的、觀察指標(biāo)以及有關(guān)的影響因素，以選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。(1),資料的收集和整理按研究設(shè)計(jì)規(guī)定的項(xiàng)目如實(shí)地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實(shí)的資料是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實(shí)性(2).計(jì)數(shù)資料是指將觀察對(duì)象按兩種屬性分

10、類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無(wú)效等，最后清點(diǎn)的是研究對(duì)象的個(gè)數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗(yàn)中，有關(guān)計(jì)數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式(見(jiàn)表一)， 采用四格表x2檢驗(yàn)或四格表2檢驗(yàn)的校正公式； 如果是多組問(wèn)率的比較，則要采用行X列表資料x(chóng)2檢驗(yàn)，但行X列表資料X2檢驗(yàn)只能得出總的結(jié)論。 如果得出的結(jié)論是有差異的， 只能說(shuō)明多個(gè)組中至少有兩個(gè)組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組間的差別，還要把行X列表進(jìn)行分割，使之成為非獨(dú)立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的x2檢驗(yàn)。在RCT式驗(yàn)中，進(jìn)行多個(gè)率的比較時(shí)，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩

11、兩之間到底有無(wú)差異。(3) .計(jì)量資料是指對(duì)某一個(gè)研究對(duì)象用定量的方法測(cè)定某項(xiàng)指標(biāo)所得到的資料， 一般均有計(jì)量單位。RCT式驗(yàn)中，兩組問(wèn)計(jì)量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗(yàn)。當(dāng)然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時(shí)，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)法。(4) .等級(jí)資料是指研究對(duì)象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級(jí)關(guān)系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效等，某些臨床檢驗(yàn)的結(jié)果分為-、+、+、+、+將。在RCT試驗(yàn)中，等級(jí)資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗(yàn)。(5).生存資料生存資料可

12、選擇生存率及時(shí)序檢驗(yàn)等。(6).如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān)，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長(zhǎng)短，療效與患者年齡的大小等有關(guān)，對(duì)這情況作分析時(shí)，可采用線性相關(guān)分析。(7).如果療效與多種因素有關(guān)，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無(wú)合并癥等，可作多因素分析。(三)、適用范圍1.應(yīng)用RCTR多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究，有以下幾種情況：探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施， 是否能提高對(duì)疾病治療和預(yù)防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療，對(duì)照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥(鈣拮抗劑或

13、轉(zhuǎn)換酶抑制劑)與舊的抗高血壓藥(利尿劑或B-阻滯劑)長(zhǎng)期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗(yàn)探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對(duì)照的比較：用于暫時(shí)不予治療不影響預(yù)后的疾病。大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCTW究提示某種療法對(duì)某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實(shí)有效，以及對(duì)患者的預(yù)后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣本的RCT不適于RCTB臨床研究：創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行RCT式驗(yàn)；有些療法雖未經(jīng)RCT證實(shí)，但長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其療效，無(wú)需再進(jìn)行RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；某些少見(jiàn)病也無(wú)法進(jìn)行RCT因?yàn)椴±齺?lái)源有限，不能積累足夠數(shù)

14、量的患者；不少致死性急性疾病也不宜作RCT2 .RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研究中從方法學(xué)角度來(lái)看，RCT前瞻性研究的一個(gè)特例，是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗(yàn)性研究。3 .在特定的條件下，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系的研究應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對(duì)人體尚無(wú)確切的危險(xiǎn)性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果從實(shí)驗(yàn)中證明了某一因素對(duì)人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(四)、主要優(yōu)缺點(diǎn)1、優(yōu)點(diǎn)(1) .由于采用了隨機(jī)分組和同期對(duì)照，可以避免與時(shí)間變化有關(guān)的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。(2).在有一定樣本量的

15、基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機(jī)分配，就能作到兩組(或多組問(wèn))重要研究基線狀況的相對(duì)一致性，保證了試驗(yàn)組與對(duì)照組的可比性，從而使研究結(jié)果有一定的真實(shí)性。(3).研究設(shè)計(jì)中應(yīng)用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)結(jié)果的比較能夠客觀和真實(shí)。特別是設(shè)計(jì)嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論的真實(shí)性包括內(nèi)在真實(shí)性(internalvalidly)及外在真實(shí)性(externalvalidity),都將是有保障和可靠的。(4).RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究對(duì)象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。2、缺點(diǎn)：(1) .病例的選擇有時(shí)會(huì)有一定局限性，不能代表某些疾病的

16、全體。因此，對(duì)于整個(gè)疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實(shí)性有局限性。(2).安慰劑使用不當(dāng)，或研究某種有害致病危險(xiǎn)因子若主動(dòng)暴露于人體，則會(huì)違背醫(yī)德的原則。(3).隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，研究對(duì)象容易流失，就會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性。復(fù)雜，耗費(fèi)人力、物力；但總的來(lái)說(shuō)，RCT勺優(yōu)點(diǎn)是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它的某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對(duì)提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無(wú)法估量的注意事項(xiàng)1、試驗(yàn)組與對(duì)照組執(zhí)行觀察的同步性2、試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性3、試驗(yàn)期限的一致性4、試驗(yàn)期間的確定要合適試驗(yàn)觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性需要注意四個(gè)問(wèn)題：A.統(tǒng)一觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)B.觀察者與研究

17、者的科學(xué)態(tài)度，排除任何有意無(wú)意的傾向性C.設(shè)計(jì)判斷標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)時(shí)要注意其客觀性、可重復(fù)性及可操作性D.盲法測(cè)量二、交叉試驗(yàn)(一)、概述臨床試驗(yàn)常用的RCT式驗(yàn)是選用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進(jìn)行療效的比較，每一個(gè)病例只接受一種處理措施，這屬于患者問(wèn)的比較(betweenpatientscomparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對(duì)同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者問(wèn)的比較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對(duì)照(intersectioncontrol)的基本出發(fā)點(diǎn)。交叉試驗(yàn)(cross-overd

18、esign,COD)是RCT勺一種特殊類型，是將合格的研究對(duì)象分成兩組(如A、B組)，使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗(yàn)組，B組為對(duì)照組，第二階段兩組交替，B組為試驗(yàn)組，A組為對(duì)照組，兩個(gè)階段之間要間隔一個(gè)洗脫期，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。交叉試驗(yàn)因?yàn)槭窃谕粋€(gè)體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果比較， 所以容易保持一致性，消除個(gè)體差異，而且一個(gè)受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過(guò)多，即“一人頂倆”?？墒峭琑CT式驗(yàn)比較，交叉試驗(yàn)的試驗(yàn)期至少延長(zhǎng)一倍，各個(gè)體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險(xiǎn)性增高或?qū)е乱缽男韵陆担踔潦гL，均可能發(fā)生。(二)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ?/p>

19、組的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用隨機(jī)的方法對(duì)受試者入組的先后順序進(jìn)行安排，稱為隨機(jī)交叉試驗(yàn)；另一種由研究者安排(非隨機(jī))，稱為非隨機(jī)交叉試驗(yàn)。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng)。但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案A,乙組先執(zhí)行方案B,兩組同期進(jìn)行，然后交換進(jìn)行觀察各個(gè)時(shí)期的效果。研究中即保證了有組間對(duì)照，同時(shí)又有自身對(duì)照。2、交叉試驗(yàn)的主要內(nèi)容和注意事項(xiàng)RCT式驗(yàn)的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗(yàn)，即制訂嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對(duì)象，盲法的應(yīng)用等等。以下僅列出與RCTT同之處。(1) .樣本含量仍然可用上述的計(jì)算公式計(jì)算，因

20、為樣本節(jié)約了一半，計(jì)算所得的n應(yīng)減半，即n/20(2) .兩階段處理措施的實(shí)施方式、 時(shí)間、 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限均應(yīng)完全相同，以保證兩階段試驗(yàn)結(jié)果的可比性，使結(jié)果真實(shí)可靠。(3) .交叉試驗(yàn)在兩個(gè)試驗(yàn)階段之間有一個(gè)洗脫期(washoutperiod),使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失，然后再進(jìn)行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會(huì)對(duì)第二階段初期的效應(yīng)發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應(yīng)。洗脫期的長(zhǎng)短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛的查閱有關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)后確定。如果是藥物療效試驗(yàn)，則需結(jié)合試驗(yàn)藥物的半衰期，一般來(lái)講至少需要5個(gè)半衰期的時(shí)間，理論上此時(shí)體內(nèi)殘留的藥

21、物只有給藥時(shí)的3.125%,但由于患者的體質(zhì)、肝腎功能的影響，每個(gè)人不盡相同。有時(shí)要作血中藥物濃度監(jiān)測(cè)來(lái)決定，或者適當(dāng)延長(zhǎng)洗脫期，以免第一階段未排除的藥物影響第二階段，誤認(rèn)為第二階段療效較好。(4) .結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析分類資料的分析： 因?yàn)橐粋€(gè)受試者要先后接受兩種處理措施， 所以雖然是一個(gè)受試者，卻可得到兩種結(jié)果，自身就是一個(gè)“對(duì)子”，故在統(tǒng)計(jì)處理時(shí)采用配對(duì)卡方檢驗(yàn)。如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效,用方案B無(wú)效者列入b格，方案A無(wú)效，方案B有效者列入c格，方案A及方案B均無(wú)效者列入d格。定量資料分析：交叉試驗(yàn)所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓值的改變，血糖值的變化等。此

22、時(shí)可采用差值的t-檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行比較。二）、適用范圍1.交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對(duì)癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。2 .并非所有疾病都能進(jìn)行交叉試驗(yàn)研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對(duì)比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗(yàn)的應(yīng)用范圍。（四）、主要優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)每個(gè)受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本量小，且有同期對(duì)照。患者自身

23、前后比較，可消除個(gè)體間的差異，增加兩組間的可比性。隨機(jī)分組可避免人為的選擇性偏倚。2.缺點(diǎn)臨床上只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對(duì)癥治療的研究，應(yīng)用范圍受限。兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過(guò)短則難以避免治療的重疊作用，過(guò)長(zhǎng)則使病人長(zhǎng)期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。試驗(yàn)觀察期限較長(zhǎng)，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。如果受試者病情不復(fù)發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開(kāi)始時(shí)間可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)洗脫期所需的時(shí)間，拖延了研究周期。三、自身前-后對(duì)照試驗(yàn)（一）、概述自身前-后對(duì)照研究（before-afterstudy）也是RCT試

24、驗(yàn)的一種特殊類型，它是將同一受試對(duì)象在應(yīng)用處理措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究。在試驗(yàn)過(guò)程中，病人不分組，而是將試驗(yàn)過(guò)程分為前后時(shí)期相等的兩個(gè)階段，第一階段，使用對(duì)照措施，第二階段，應(yīng)用試驗(yàn)性措施。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將前后兩階段的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照比較，進(jìn)而分析處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)。一般來(lái)講選用該方案時(shí)，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結(jié)果進(jìn)行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機(jī)體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時(shí)間問(wèn)隔（二）、試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、設(shè)計(jì)模式2、自身前-后對(duì)照研

25、究的注意事項(xiàng)（1）.在試驗(yàn)的前、后兩個(gè)階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。（2）.兩階段之間有洗脫期（wash-outperiod）,其時(shí)間的長(zhǎng)短或是否必要，應(yīng)根據(jù)處理措施的效應(yīng)與研究的目的而定。 如果是藥物療效試驗(yàn)則與交叉試驗(yàn)的洗脫期確定方法一致，洗脫期應(yīng)規(guī)定在藥物的5個(gè)半衰期以上。（3）.結(jié)果分析分類資料的分析：自身前-后對(duì)照分類資料的統(tǒng)計(jì)分析類似于交叉試驗(yàn)，因?yàn)橥皇茉噷?duì)象先后接受兩種處理措施， 自身就是一個(gè)“對(duì)子”， 故對(duì)其數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用配對(duì)x2檢驗(yàn)。對(duì)第一種措施及第二種措施均有效者為a,對(duì)兩種措施的處理均無(wú)效者為d,只有一種措施有效者分別為b及c?？偛?/p>

26、例數(shù)為N。定量資料的分析：可采用配對(duì)t檢驗(yàn)方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。（三）、適用范圍1.前-后對(duì)照研究多應(yīng)用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對(duì)照研究中，通常有兩個(gè)時(shí)間相等的治療階段，在前一個(gè)階段內(nèi)，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應(yīng)使用新的研究措施（主研方案），治療的時(shí)間應(yīng)與前一階段相同，等待前、后兩個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)， 才算完成了治療性試驗(yàn)的全過(guò)程。 如受試者僅接受前、 后兩個(gè)階段的一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計(jì)分析它的結(jié)果2.由于同病例前、后對(duì)照研究中，每個(gè)病例必須要經(jīng)過(guò)兩個(gè)階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長(zhǎng)，或是慢性復(fù)發(fā)性疾病，如風(fēng)濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例