藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南要點(diǎn)

1、第一篇 總 則第一章 驗(yàn)證的由來及意義1、調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個(gè)方面: 水系統(tǒng) :包括水源, 水的預(yù)處理, 純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)水系統(tǒng), 滅菌冷卻水系統(tǒng); 廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng) ; 滅菌柜 的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及運(yùn)行管理;產(chǎn)品的最終滅菌;氮?dú)?、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用 ;與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的公用設(shè)備;儀表、儀器及實(shí)驗(yàn)室管理 ;注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程:2、 FDA 從調(diào)查的事實(shí)清楚地看出,輸液產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān),如廠房、 空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設(shè)備、工藝等,關(guān)健在 工藝 過程.3、專業(yè)詞匯Design Qualification (DQ/設(shè)計(jì)確認(rèn) 通常指對(duì)項(xiàng)目設(shè)計(jì)方案的預(yù)審查

2、,包括 平 面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、 待訂購(gòu)設(shè)備、 對(duì) 生產(chǎn)工藝 適用性的審查及對(duì) 供 應(yīng)廠商 的選定等。 設(shè)計(jì)確認(rèn)被認(rèn)為是項(xiàng)目及驗(yàn)證的關(guān)鍵要素, 因?yàn)樵O(shè)計(jì)的失誤往 往會(huì)造成項(xiàng)目的先天性缺陷。Installation Qualification (IQ/安裝確認(rèn) 主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng) 檢查及技術(shù)資料的文件化工作。Operational Qualification (OQ/運(yùn)行確認(rèn) 為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn) 行的各種運(yùn)行試驗(yàn)及文件化工作。Performance Qualification (PQ/性能確認(rèn) 為證明設(shè)備或系統(tǒng)達(dá)到設(shè)計(jì)性能的試 驗(yàn),就生產(chǎn)工藝而言也可以指模

3、擬生產(chǎn)試驗(yàn)。Challenge test/挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 旨在確定某一個(gè)工藝過程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件,如 一個(gè)設(shè)備、一個(gè)設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。 如干熱滅菌程序驗(yàn)證過程中,在被滅菌的玻璃瓶中人為地加入一定量的內(nèi)毒素, 按設(shè)定的程序滅菌, 然后檢查內(nèi)毒素的殘留量, 以檢查滅菌程序能否確實(shí)達(dá)到了 設(shè)定的要求。 又如, 為了驗(yàn)證無(wú)菌過濾器的除菌能力, 常以每平方厘米濾膜能否濾除 10 7的缺陷假單孢菌的技術(shù)要求來進(jìn)行菌液過濾試驗(yàn)。CIP /在線清潔 Cleaning in Place的譯意,通常指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝 位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作。Certif

4、ication /合格證明 常指某一機(jī)器設(shè)備/設(shè)施安裝后經(jīng)檢查和運(yùn)行,或某項(xiàng) 工藝的運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)要求而準(zhǔn)于交付使用的證明文件。Concurrent Validation/同步驗(yàn)證 指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證, 即從工藝實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證文件的依據(jù), 以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到 預(yù)定要求的一系列活動(dòng)。HVAC /空調(diào)凈化系統(tǒng) 是 Heating Ventilation and Air Conditioning的譯意。 潔凈廠 房設(shè)計(jì)規(guī)范中稱為凈化空調(diào)系統(tǒng)。Product Validation/產(chǎn)品驗(yàn)證 指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 在試生產(chǎn)期間, 為 了在正式投入常規(guī)生產(chǎn)時(shí)能確

5、有把握地控制生產(chǎn)工藝,往往需要抽取較多的樣 品,包括半成品及環(huán)境監(jiān)控 (必要時(shí) 的樣品,并需對(duì)試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進(jìn)行必要 的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。Process Validation/工藝驗(yàn)證 也可譯作過程驗(yàn)證, 常指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過 程的驗(yàn)證。Prospective Validation/前驗(yàn)證 系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等在正 式投入使用前進(jìn)行的,按照預(yù)定驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。Retrospective Validation/回顧性驗(yàn)證 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)的旨在證 實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。Revalidation /再驗(yàn)證 系指一項(xiàng)工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過

6、驗(yàn)證并在 使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的, 旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進(jìn)行的驗(yàn)證。 關(guān) 鍵工藝往往需要定期進(jìn)行再驗(yàn)證。Turnover Packages/驗(yàn)證文件集 系指驗(yàn)證總計(jì)劃、驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案草案及 驗(yàn)證實(shí)施過程中收集的各種驗(yàn)證資料類文件的總稱。User Requirement Specification (URS/用戶需求標(biāo)準(zhǔn)或用戶技術(shù)要求。 Validation Protocol/驗(yàn)證方案 一個(gè)闡述如何進(jìn)行驗(yàn)證并確定驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的書面計(jì)劃。 舉例來說, 某一生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)說明所用的設(shè)備、 關(guān)鍵工藝參數(shù)或運(yùn) 行參數(shù)的范圍、產(chǎn)品的性狀、取樣計(jì)劃、應(yīng)當(dāng)收集的數(shù)據(jù)、驗(yàn)證試驗(yàn)的次數(shù)和驗(yàn) 證結(jié)

7、果可以認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。同批生產(chǎn)記錄相類似,驗(yàn)證方案通常由三大部分組成:一是指令,闡述檢查、校正及試驗(yàn)的具體內(nèi)容,二是設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn),即檢查及試驗(yàn) 應(yīng)達(dá)到什么要求;三是記錄,即檢查及試驗(yàn)應(yīng)記錄的內(nèi)容、結(jié)果及評(píng)估意見。Validation Report/驗(yàn)證報(bào)告 對(duì)驗(yàn)證方案及已完成驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果、漏項(xiàng)及發(fā)生 的偏差等進(jìn)行回顧、審核并作出評(píng)估的文件。Worst Case/最差狀況 系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常運(yùn)行工藝的條件或狀態(tài), 它在正常運(yùn)行時(shí)可能發(fā)生。 如注射用水系統(tǒng)中, 當(dāng)數(shù)個(gè)使用點(diǎn)同時(shí)大 量用水時(shí)對(duì)系統(tǒng)的壓力最大,故可以此作為最差狀況來考察系統(tǒng)的供水能力。4、“確認(rèn)”這個(gè)詞往往用在有技術(shù)規(guī)格

8、及運(yùn)行參數(shù)的設(shè)備或系統(tǒng)中,當(dāng)設(shè)備或 系統(tǒng)獲得產(chǎn)品或接近最終結(jié)果階段時(shí),才使用“驗(yàn)證”這個(gè)詞 驗(yàn)證界定為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù) 期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。驗(yàn)證是 GMP 的重要組成部分,應(yīng)按照預(yù)定的方案進(jìn)行驗(yàn)證;應(yīng)有書面的驗(yàn)證總 結(jié), 概述驗(yàn)證結(jié)果和結(jié)論, 并予保存歸檔。 生產(chǎn)工藝和規(guī)程/方法的確立應(yīng)以驗(yàn) 證的結(jié)果為基礎(chǔ), 并需定期進(jìn)行再驗(yàn)證, 以確保達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 應(yīng)特別注意生產(chǎn) 工藝、檢驗(yàn)及清潔方法的驗(yàn)證。5、 WHO GMP對(duì) 工藝驗(yàn)證 (Process Validation提出了如下具體要求:關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證;采用新的工藝規(guī)

9、程或新的制備方法前, 應(yīng)驗(yàn)證其對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性; 使用指 定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn) 品;生產(chǎn)工藝的重大變更 (包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化 都必須經(jīng)過驗(yàn)證。6、遵循 WHOGMP 指南及我國(guó)規(guī)范 (1998年修訂 對(duì)驗(yàn)證的原則要求,企業(yè)一 般可將以下各條作為本 企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn) :必須制訂驗(yàn)證總計(jì)劃并按計(jì)劃實(shí)施驗(yàn)證。有完整的驗(yàn)證文件并經(jīng)過批準(zhǔn), 這是質(zhì)量管理部門決定產(chǎn)品是否準(zhǔn)予投放市場(chǎng) 的先決條件。必須根據(jù)有關(guān)法規(guī)及用戶的要求建立驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)。 標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)量化。 應(yīng)當(dāng)以 量化的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估驗(yàn)證的結(jié)果。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)包括驗(yàn)證目標(biāo)、 方法及合

10、格標(biāo)準(zhǔn)。 驗(yàn)證方案應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門批 準(zhǔn)后方可實(shí)施。系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的安裝確認(rèn)方案 (1Q進(jìn)行確認(rèn)。必須根據(jù)批準(zhǔn)的運(yùn)行確認(rèn)方案 (OQ對(duì)系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程 及儀器儀表進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。 運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)有運(yùn)行時(shí)間的要求。 運(yùn)行確認(rèn)的結(jié)果應(yīng) 由質(zhì)量管理部門審核并批準(zhǔn)。必須根據(jù)批準(zhǔn)的性能確認(rèn)方案 (PQ對(duì)系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及 儀器儀表進(jìn)行確認(rèn)。性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)在常規(guī)生產(chǎn)的環(huán)境條件 (或等同的生產(chǎn)條件 下 進(jìn)行。除特殊情況質(zhì)量管理部門有權(quán)作例外處理外,產(chǎn)品驗(yàn)證的批號(hào)不得少于 3個(gè), 所生產(chǎn)產(chǎn)品必須符合驗(yàn)證方案中規(guī)定的合格標(biāo)準(zhǔn)。此外,產(chǎn)品驗(yàn)證所用的系統(tǒng)、 設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表均必須有適當(dāng)?shù)尿?yàn)證文件。定期進(jìn)行預(yù)防性維修及校正/校驗(yàn)并有相應(yīng)記錄是進(jìn)行驗(yàn)證的重要條件。廠 房、設(shè)施及各種系統(tǒng)的竣工圖應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確并應(yīng)及時(shí)更新。應(yīng)規(guī)定驗(yàn)證文件的保存期限。 除符合保存期的要求外, 驗(yàn)證文檔還應(yīng)符合安全 可靠及具有可追溯性的要求。 11系統(tǒng)、設(shè)備、計(jì)算機(jī)、工藝、公用工程及儀器儀表均須有批準(zhǔn)的操作規(guī)程,人 員須經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)。 12與產(chǎn)品相接觸的系統(tǒng)、設(shè)備、工藝、公用工程及儀器儀表及與此相關(guān)的顯示、 控制或記錄用的計(jì)算機(jī),均應(yīng)列入清潔驗(yàn)證方