子宮內(nèi)膜異位灶惡變與雌激素的關(guān)系(一)

1、子宮內(nèi)膜異位灶惡變與雌激素的關(guān)系 (一 )【關(guān)鍵詞】雌激素 子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外的部位稱為子宮內(nèi)膜異位癥 (endometrisid,EM)。 EM 屬于良性病變，異位內(nèi)膜也極少發(fā)生惡變，但 其浸潤(rùn)、種植、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、與周圍組織的嚴(yán)重粘連、對(duì)其他器官侵襲 和破壞的生物學(xué)行為卻與惡性病變極其相似。近年來(lái)隨著雌激素應(yīng)用 的不斷增多及不斷增多的EM惡變病例的報(bào)道，雌激素與EM惡變的關(guān) 系逐漸受重視，本文將就子宮內(nèi)膜異位灶惡變與雌激素的關(guān)系進(jìn)行綜 述。1EM 中雌激素的來(lái)源與子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、子宮平滑肌瘤等疾病一樣，EM是雌激素依賴型疾病， 其雌激素來(lái)源于卵巢產(chǎn)生的雌二醇和局部組織合成的雌激素

2、， 尤以后者為主。Takahashi等1測(cè)量子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病和正 常人的月經(jīng)期時(shí)外周血和經(jīng)血中的雌激素水平，發(fā)現(xiàn)外周血中的雌激 素水平差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，但是經(jīng)血中的雌二醇水平在子宮腺 肌病患者最高，其次為子宮內(nèi)膜異位癥患者，而正常婦女最低，說(shuō)明 這些疾病與雌激素有關(guān)，而且主要由局部雌激素的產(chǎn)生而引起。而這 種局部異常增高的雌激素可促使良性的異位內(nèi)膜組織的不典型增生乃 至惡變。異位內(nèi)膜惡變前在組織學(xué)上已有明顯變化，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)上的異型性。研究發(fā)現(xiàn) 2，子宮腺肌病患者異位內(nèi)膜腺上皮的分化程度較增殖期子宮內(nèi)膜差，胞漿內(nèi)細(xì)胞器的分子結(jié)構(gòu)與子宮內(nèi)膜癌有些相似，故認(rèn)為 子宮內(nèi)膜癌與子宮腺肌病

3、可能有相似的刺激因子，如雌激素，子宮腺 肌病病灶中腺體的改變可能是異位子宮內(nèi)膜的癌前病變。2雌激素對(duì)EM惡變的作用雌激素的作用是通過(guò)與靶器官上雌激素受體的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，其作用 受孕激素及其受體的影響。正常子宮內(nèi)膜在分泌期雌、孕激素受體出 現(xiàn)生理性的降調(diào)節(jié)，而在異位內(nèi)膜病灶中這種降調(diào)節(jié)作用消失。有研 究發(fā)現(xiàn)整個(gè)月經(jīng)周期中異位內(nèi)膜增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)明顯高于在位 內(nèi)膜，這種差異在分泌期尤其明顯，分泌期在位內(nèi)膜細(xì)胞的增生受到 抑制，而異位內(nèi)膜細(xì)胞增生依然持續(xù)3。異位內(nèi)膜失去了在位內(nèi)膜的周期性改變，即使絕經(jīng)后的異位內(nèi)膜也不表現(xiàn)萎縮改變，而為增生性 變化。而這種持續(xù)性的增生性改變可引起異位內(nèi)膜的惡變。也

4、有研究 發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜Bel 2的表達(dá)受雌、孕激素調(diào)節(jié)，子宮內(nèi)膜腺上皮Bel 2 的表達(dá)與pr er的表達(dá)密切相關(guān)。Bel 2基因是一種細(xì)胞調(diào)亡抑制基 因，屬癌基因的一種，Bel 2的過(guò)度表達(dá)可減少細(xì)胞死亡而引起細(xì)胞 增殖性改變或腫瘤發(fā)生。趙涌、李園園等4觀察63例卵巢宮內(nèi)膜癌(其中8例合并EM),發(fā)現(xiàn) ER PR Ps2蛋白表達(dá)陽(yáng)性率分別為 38.1 %(24/63 )、46.3%( 26/63) 和25.4% (26/63)，證實(shí)了卵巢宮內(nèi)膜樣腺癌中的激素受體及相關(guān)蛋白 的存在，由于雌激素與細(xì)胞核上的受體蛋白結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生與分化及增 殖有關(guān)的細(xì)胞因子，引起細(xì)胞增生，因此較高水平的雌激素對(duì)上皮反

5、 復(fù)的刺激對(duì)腫瘤的發(fā)生可能起一定的作用。有研究發(fā)現(xiàn) 5，整個(gè)月經(jīng) 周期中異位內(nèi)膜增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)明顯高于在位內(nèi)膜，這種差異 在分泌期尤為明顯，并且這種差異可能與雌激素的影響有關(guān)。而增殖 細(xì)胞抗原的異常高表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。3與雌激素相關(guān)抑癌基因PTEN在EM惡變中的作用PETN基因即第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因6,又名MMAC1或EEP1是1997年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基 因,也是繼 P53 之后發(fā)現(xiàn)的在人類基因中突變率最高的基因7。2000年，NaKaKo等8檢測(cè)了 20例卵巢子宮內(nèi)膜樣癌，24例透明細(xì)胞癌及 34 例卵巢內(nèi)不典型子宮內(nèi)膜異位癥患者的子

6、宮內(nèi)膜標(biāo)本后發(fā)現(xiàn), 3 類 患者10q23.3位點(diǎn)的雜和性缺失LOH的發(fā)生率分別為42.1%、27.3% 和56.5%, PTEN基因在第5和第6位外顯子處發(fā)生了移碼突變，突變 率分別為 20.0%、 8.3%和 20.6%,在異位子宮內(nèi)膜來(lái)源的腫瘤中,多 數(shù)可在異位內(nèi)膜局部和癌組織中同時(shí)檢出 LOH和PTEN突變，而并無(wú)樣 本只在EMs病變處檢出LOH和PTEN突變。這意味著PTEN抑癌基因的 失活是卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌及不典型子宮內(nèi)膜異位癥相似 的癌變機(jī)制,并且可能是 EM 惡變的機(jī)制。抑癌基因PTEN的表達(dá)與雌激素水平有著密切的關(guān)系， Mutter9等用免 疫組化檢測(cè)子宮內(nèi)膜組織

7、包括正常增生期， 結(jié)果顯示PTEN蛋白表達(dá)增 生期高于分泌期，他還發(fā)現(xiàn)10高雌激素水平下的子宮內(nèi)膜中 PTEN表 達(dá)缺失，7例樣本中2例在PTEN陽(yáng)性區(qū)散在分布有PTEN表達(dá)陰性的 腺體，而病理檢查發(fā)現(xiàn)，PTEN表達(dá)陰性的腺體均發(fā)生了癌或癌前病變。 此外，PTEN可以降低PIP3的濃度從而抑制PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的一 系列激酶，阻止細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡。孚L腺中雌激素促 進(jìn)ER Q和質(zhì)膜上PI3激酶發(fā)生作用，導(dǎo)致PIP3的產(chǎn)生，其作用可由 PTEN來(lái)拮抗，假定子宮內(nèi)膜與乳腺中 ER的行為方式相似，那么PTEN 基因突變和PI3K調(diào)節(jié)通路的缺失可使異位內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)雌激素的刺激更 敏感。4EM惡變與雌激素替代療法近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道雌激素替代療法引起子宮內(nèi)膜異位灶的 惡變。Salerno等11報(bào)道了 1例因雙側(cè)卵巢漿液性囊腺瘤、右側(cè)卵巢 黃體囊腫并出血及子宮肌瘤的病人接受全子宮切