淺論I期子宮內(nèi)膜癌患者的循證治療方案

1、淺論I期子宮內(nèi)膜癌患者的循證治療方案         【摘要】  目的 通過(guò)一例I期子宮內(nèi)膜癌患者的手術(shù)方式及是否需要行盆腔淋巴結(jié)清掃的問(wèn)題，檢索當(dāng)前最佳臨床證據(jù)，針對(duì)患者具體情況為治療提供依據(jù)。方法 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的PICO 原則，提出問(wèn)題，檢索證據(jù)，對(duì)所獲證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并結(jié)合患者具體情況制定治療方案。結(jié)果 共納入中、英文文獻(xiàn)138篇，2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3 篇臨床指南。證據(jù)結(jié)果表明： 對(duì)于I期子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)方式及手術(shù)范圍，目前并無(wú)大宗RCT提供證據(jù)，綜合指南推薦、文獻(xiàn)報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)及患者具體情況，該

2、名患者手術(shù)方式目前仍推薦用腹式，并行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。結(jié)論 對(duì)于I期子宮內(nèi)膜癌的手術(shù)方式及范圍，目前并無(wú)強(qiáng)有力的證據(jù)支持，需要遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，綜合各方面因素考慮。 【關(guān)鍵詞】  子宮內(nèi)膜癌;循證醫(yī)學(xué)     Abstract: Objective  To study an evidencebased treatment plan for a patient with stage I endometrial cancer. Methods  According to the PICO (patient interventi

3、on comparison outcome) principle, the questions were introduced and the evidences were collected and critically assessed. The specific conditions of the patient were also taken into consideration to design the treatment plan. Results   138 Chinese and English articles, 2 random control tri

4、als and 3 clinical guidelines were involved. The collective evidences indicated that there were no RCT to provide evidences about the type and scope of surgery for stage I endometrial cancer. According to the treatment guidelines, article reports, clinical experience and the specific condition of th

5、e patient, laparotomic surgery and pelvic lymphadenectomy for this patient was recommended. Conclusion  There are no strong evidences for the type and scope of surgery for stage I endometrial cancer. Under the principle of evidencebased medicine, all aspects should be taken into consideration i

6、n the decision of treatment.   Key words: endometrial cancer；evidencebased medicine; PICO   子宮內(nèi)膜癌（以下簡(jiǎn)稱“內(nèi)膜癌”）是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)三大惡性腫瘤之一，約占女性癌癥的7%，占女性生殖道惡性腫瘤的25%35%。目前的調(diào)查顯示，內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡傾向年輕化。2002年全球有19.9萬(wàn)例內(nèi)膜癌新發(fā)病例，發(fā)病率為6.5/10萬(wàn)，在女性惡性腫瘤居第七位，死亡率為1.6/10萬(wàn)1。而到了2007年，全球內(nèi)膜癌新發(fā)病例則上升至22.7萬(wàn)2。在發(fā)達(dá)國(guó)家，內(nèi)

7、膜癌則已成為婦女生殖道惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病，極大地威脅著廣大婦女的健康。 2008年，中國(guó)衛(wèi)生部公布的第三次全國(guó)死因調(diào)查結(jié)果表明，2004年2005年間子宮惡性腫瘤死亡率為4.32/10萬(wàn)，已經(jīng)超過(guò)宮頸癌，位居女性惡性腫瘤死亡率的第七位3。早期診斷和治療可顯著降低內(nèi)膜癌患者的死亡率，期患者的5a生存率可達(dá)89.6%，而期患者的5a生存率僅為21.1%4。本文主要探討I期子宮內(nèi)膜癌患者的循證治療方案。    1  案例與提出問(wèn)題   患者女性，59歲，因“絕經(jīng)后不規(guī)則陰道流血1年”入院。體檢：外陰、陰道、宮頸均正常，子宮增大，約9

8、cm×8cm×5cm大小，雙側(cè)附件未捫及腫塊。 B超檢查子宮增大，宮腔內(nèi)見(jiàn)一低回聲病灶約3cm×3cm大小，侵犯子宮淺肌層，腹腔未見(jiàn)明顯異常。行子宮分段診斷性刮宮，宮腔刮出物病理檢查為中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，宮頸管刮出物未見(jiàn)癌。胸片無(wú)異常。臨床診斷為子宮內(nèi)膜癌I期（FIGO），血清CA125 157 IU/mL，其余腫瘤標(biāo)志物正常，血常規(guī)、生化常規(guī)、二便常規(guī)及心肺功能檢查無(wú)明顯異常?；颊呓?jīng)濟(jì)條件一般，隨診不方便。   初步診斷該患者為子宮內(nèi)膜癌I期，屬于臨床早期子宮內(nèi)膜癌，需要進(jìn)一步手術(shù)病理分期，并根據(jù)手術(shù)病理檢查結(jié)果決定下一步治療方案。對(duì)于手術(shù)

9、方式及手術(shù)范圍，應(yīng)考慮以下問(wèn)題：(1)采用腹腔鏡手術(shù)還是開(kāi)腹手術(shù)？(2)該例是否需要清掃腹膜后淋巴結(jié)？   2  證據(jù)的檢索與評(píng)價(jià)   2.1  經(jīng)驗(yàn)證據(jù)   在采用1988年FIGO手術(shù)病理分期以前，全量放療及術(shù)前輔助放療是臨床上治療內(nèi)膜癌的方法，尤其是在歐洲。手術(shù)病理分期出現(xiàn)后，對(duì)內(nèi)膜癌的治療模式發(fā)生了變化，單純放療及術(shù)前放療減少了，采用手術(shù)及手術(shù)后放療的患者的比例增加了。目前，對(duì)內(nèi)膜癌總的治療原則是早期以手術(shù)治療為主，術(shù)后根據(jù)高危因素補(bǔ)充輔助放療和(或)化療?；臼中g(shù)范圍是筋膜外全子宮切除，一些國(guó)家或地區(qū)采用

10、改良根治性全子宮切除術(shù)，歐洲強(qiáng)調(diào)對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的婦科醫(yī)生，應(yīng)該施行這種手術(shù)。而在美洲及中國(guó)，則以單純的筋膜外全子宮切除術(shù)為主，范圍較前者小。腹腔鏡手術(shù)目前在許多醫(yī)院都有開(kāi)展，但是指征掌握不嚴(yán)格，有過(guò)于泛濫施行該手術(shù)之嫌。對(duì)于腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，目前也存在一定的爭(zhēng)議，一些專家主張對(duì)子宮內(nèi)膜癌常規(guī)行盆腔淋巴結(jié)清掃，有些還強(qiáng)調(diào)需要清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，也有主張只對(duì)高危患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。2.2  文獻(xiàn)證據(jù)由于存在以上的分歧，需要尋找更多的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)對(duì)這一病例的治療。選取文獻(xiàn)搜索的數(shù)據(jù)庫(kù)為CNKI和Pubmed，由于文獻(xiàn)數(shù)量多，只查閱2000年1月至今的文獻(xiàn)。(1)中文檢索主題詞：I期、子宮內(nèi)膜

11、癌、治療;(2)英文檢索詞：stagy I、endometrial carcinoma、therapy。中文共檢索出文獻(xiàn)185篇，瀏覽后其中符合要求的為43篇。英文共檢索出文獻(xiàn)310篇，瀏覽后其中符合要求的為95篇。共納入138篇文獻(xiàn)，得到如下的文獻(xiàn)證據(jù)：   （1）臨床期標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為全面分期手術(shù)，包括腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查、筋膜外子宮切除及雙側(cè)附件切除術(shù)、選擇性盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除取樣術(shù)。（2）腹式筋膜外全子宮切除術(shù)操作難度較小，盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的婦科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，掌握亦不困難。李孟達(dá)等5報(bào)道期患者采用該術(shù)式，5a生存率達(dá)96%，與國(guó)外報(bào)道相似，說(shuō)明國(guó)內(nèi)經(jīng)腹

12、手術(shù)治療水平與國(guó)外相差不大。（3）很多研究指出，腹腔鏡手術(shù)在早期內(nèi)膜癌中有明顯優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)腹腔鏡的放大作用，可以發(fā)現(xiàn)腹膜和盆腔內(nèi)的微小病灶，使手術(shù)病理分期更加準(zhǔn)確，而且腹腔鏡下可以更清晰地觀察開(kāi)腹手術(shù)中難以直視的上腹部、肝表面、橫膈等處，降低癌灶漏診率。對(duì)于因其他原因行子宮切除術(shù)、術(shù)后才被診斷的內(nèi)膜癌患者，實(shí)施腹腔鏡下手術(shù)分期和治療，可以避免二次開(kāi)腹、減少組織損傷610。（4）腹腔鏡手術(shù)治療早期內(nèi)膜癌可以達(dá)到與開(kāi)腹手術(shù)相同的效果，但在對(duì)免疫系統(tǒng)影響、術(shù)中出血量、手術(shù)病率和術(shù)后恢復(fù)方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，且更適合于肥胖患者11。此術(shù)式適用于臨床期低危型內(nèi)膜癌患者。所謂低危是指：腫瘤組織學(xué)分化為G1或G

13、2，無(wú)肌層或僅有淺肌層浸潤(rùn)，非特殊病理類型。（5）目前對(duì)于內(nèi)膜癌患者是否必要切除盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，存在一定的爭(zhēng)議：內(nèi)膜癌進(jìn)展緩慢，如果沒(méi)有肌層浸潤(rùn)或肌層浸潤(rùn)深度較淺，且組織學(xué)分級(jí)為G1，淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率小于5%12，所以許多學(xué)者認(rèn)為高分化腺癌無(wú)肌層浸潤(rùn)或僅有淺肌層浸潤(rùn)，可不行腹膜后淋巴結(jié)切除或取樣術(shù)。國(guó)內(nèi)學(xué)者12研究發(fā)現(xiàn)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5a生存率(33.7%)明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(95.8%)，而病理組織類型、腫瘤分級(jí)、宮頸受累、肌層浸潤(rùn)深度和脈管浸潤(rùn)等均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素。因此，目前的共識(shí)是，有下列情況原則上需行淋巴結(jié)切除或取樣術(shù)：特殊病理類型，如漿液性乳頭狀

14、腺癌、透明細(xì)胞癌等；低分化腫瘤；肌層浸潤(rùn)深度1/2；癌灶累及宮腔面積超過(guò)50%或有子宮腔下段及峽部受累；淋巴血管間隙受累； 附件有明顯的腫瘤轉(zhuǎn)移。   2.3  循證醫(yī)學(xué)證據(jù)   （1）在Pubmed的Clinical Queries中搜索“endometrial carcinoma AND (early stage OR stage I)”，取therapy項(xiàng)和narrow specific search項(xiàng)。發(fā)表時(shí)間從2000/1/1到 2008/10/28，得到文獻(xiàn)20篇，均為III期臨床試驗(yàn)。瀏覽后只有一篇文獻(xiàn)報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)于臨

15、床I期的患者行腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)，兩組患者的術(shù)后生活質(zhì)量無(wú)明顯差異，但無(wú)預(yù)后分析。關(guān)于手術(shù)治療效果無(wú)相關(guān)循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。（2）在Cochrane library搜索關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的臨床試驗(yàn)，檢索詞為endometrial cancer 或 endometrial carcinoma 或endometrial neoplasms，只檢索到5個(gè)已完成的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但無(wú)關(guān)于手術(shù)治療的相關(guān)文獻(xiàn)。 美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組（GOG）正在進(jìn)行的一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)(試驗(yàn)號(hào)：GOGLAP2),以腹腔鏡和開(kāi)腹方式治療子宮腫瘤，研究對(duì)象為2 550例臨床分期為期或a期子宮內(nèi)膜腺癌和子宮肉瘤，該研究擬通過(guò)對(duì)患者隨訪10a以上

16、而進(jìn)一步闡明腹腔鏡手術(shù)的效果和對(duì)預(yù)后的影響。(3)搜索美國(guó)臨床實(shí)踐指南庫(kù)（）， 獲得 2005年版美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)組（ACOG）的臨床實(shí)踐指南 。該指南推薦對(duì)I期子宮內(nèi)膜癌行全面分期手術(shù)，包括：腹式全宮雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹膜后淋巴結(jié)探查評(píng)估。對(duì)組織學(xué)分化為GI的患者可考慮不行腹膜后淋巴結(jié)清掃（基于B級(jí)證據(jù)，基于受限的或有爭(zhēng)議的科學(xué)證據(jù)），而對(duì)于組織學(xué)G2G3或子宮深肌層浸潤(rùn)的患者，已發(fā)表的成本分析表明需要清掃腹膜后淋巴結(jié)，基于以下原因：淋巴結(jié)狀態(tài)是最重要的預(yù)后因素; 淋巴結(jié)切除后病理檢查陰性，提高生存率;淋巴結(jié)切除不增加患者死

17、亡率;淋巴結(jié)清掃提高費(fèi)用效益;對(duì)于臨床I期和II期患者，能免除不必要的放療。(4)NCCN是21家世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營(yíng)利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟，其制訂的NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南，在中國(guó)也得到了廣大腫瘤醫(yī)生的認(rèn)可與推崇。在NCCN網(wǎng)站上搜索子宮內(nèi)膜癌的臨床指南2008年版，推薦對(duì)于臨床I期的子宮內(nèi)膜癌，行腹式全宮雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹膜后淋巴結(jié)探查評(píng)估，治療方案同ACOG指南。(5)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）是婦產(chǎn)科學(xué)界最重要的學(xué)術(shù)團(tuán)體之一，最大的貢獻(xiàn)為建立了婦科腫瘤的分期系統(tǒng)。與其他腫

18、瘤不同，對(duì)婦科腫瘤的分期全世界均采用FIGO分期，而基本不采用TNM分期，這一分期對(duì)于婦科腫瘤的發(fā)展起了非常重大的作用。FIGO也制定了婦科腫瘤的臨床實(shí)踐指南，在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用。其指南的制定建立在各種有力的證據(jù)基礎(chǔ)上，分為A、B、C、D 4個(gè)等級(jí)。參考FIGO臨床實(shí)踐指南（2006年第4版），對(duì)于臨床I期子宮內(nèi)膜癌，建議的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為腹式筋膜外全宮切除術(shù)及雙附件切除術(shù)，是否行盆腔淋巴結(jié)尚有爭(zhēng)議，系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除可用于高?；颊撸ǚ先魏我豁?xiàng)：低分化、深肌層浸潤(rùn)、淋巴脈管受累、腹水陽(yáng)性、宮頸侵犯、特殊類型）。對(duì)于其他非高?；颊撸辉谔囟l件下切除淋巴結(jié)活檢，而快速冰凍病理提示陽(yáng)性者，則無(wú)需

19、再行清掃，切除淋巴結(jié)只在于分期。因?yàn)檎J(rèn)為，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明淋巴結(jié)清掃有治療作用（C級(jí)證據(jù)，回顧性隨訪研究）2.4  證據(jù)的評(píng)價(jià)   由于無(wú)相關(guān)的RCT證據(jù)，依據(jù)幾個(gè)有影響力的臨床指南進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）所查到的3個(gè)指南文件都大致分為3個(gè)部分，介紹了制定指南的目的、專家情況和制定指南的方法。FIGO指南為2006年第3版，2008年第4版已于2008年11月在泰國(guó)會(huì)議上討論，尚未能得到該版本。暫時(shí)以第3版為參考，ACOG為2005年版本，NCCN為2008年版本，而NCCN指南以證據(jù)更新速度快而著稱。（2）3個(gè)指南均對(duì)每條推薦意見(jiàn)標(biāo)注了證據(jù)級(jí)別、推薦意見(jiàn)強(qiáng)度和相關(guān)文獻(xiàn)出

20、處。（3）3個(gè)指南推薦意見(jiàn)均適用于具體患者。（4）對(duì)于淋巴結(jié)清掃問(wèn)題，NCCN指南證據(jù)強(qiáng)度為2A級(jí)， ACOG指南為B級(jí)，F(xiàn)IGO指南證據(jù)為C級(jí)，但是由于證據(jù)分級(jí)方法不同，無(wú)可比性。            3  具體應(yīng)用   3.1  采用腹腔鏡還是開(kāi)腹手術(shù)？   根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前對(duì)I期子宮內(nèi)膜癌推薦腹式全子宮和雙附件切除術(shù)。正在進(jìn)行的GOGLAP2試驗(yàn)尚未報(bào)道研究結(jié)果。文獻(xiàn)證據(jù)多數(shù)表明腹腔鏡下全子宮切除術(shù)有多種優(yōu)點(diǎn)，且

21、不影響內(nèi)膜癌的療效。但是這些報(bào)道均為回顧性小樣本研究，證據(jù)力度不足，需要待多個(gè)RCT結(jié)果發(fā)表后才有可能確定腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜癌是否有優(yōu)勢(shì)。本例患者有腹腔鏡手術(shù)的指征， 但該患者經(jīng)濟(jì)情況一般，目前腹腔鏡手術(shù)費(fèi)用較開(kāi)腹手術(shù)高，從成本效益方面考慮，也不宜采用腹腔鏡手術(shù)，宜采用腹式全宮雙附件切除術(shù)。   3.2  該例患者是否需要清掃腹膜后淋巴結(jié)？   該患者無(wú)明顯高危因素，根據(jù)文獻(xiàn)證據(jù)，該例患者不用清掃盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，但這些證據(jù)多為回顧性小樣本研究。根據(jù)FIGO指南，該患者亦可不行腹膜后淋巴結(jié)清掃，C級(jí)證據(jù)。NCCN指南和ACOG指

22、南一致，均推薦行盆腔淋巴結(jié)及腹膜后淋巴結(jié)清掃，2A及B級(jí)證據(jù)，并且清掃后可明確分期，淋巴結(jié)陽(yáng)性需歸為III期。綜合考慮三個(gè)指南的意見(jiàn)及證據(jù)強(qiáng)度，并結(jié)合臨床考慮子宮內(nèi)膜癌術(shù)前組織學(xué)分級(jí)和判斷肌層受侵犯深度與真實(shí)情況存在一定的誤差，且該例患者隨訪條件不好，決定對(duì)該患者行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)。   4  后效的評(píng)價(jià)與小結(jié)   根據(jù)以上循證方案治療，患者術(shù)后恢復(fù)良好，開(kāi)腹手術(shù)后無(wú)明顯手術(shù)并發(fā)癥。術(shù)后病理檢查提示無(wú)進(jìn)一步輔助治療的指征，手術(shù)達(dá)到根治，患者及家屬滿意。囑患者出院后定期復(fù)查，患者未能堅(jiān)持隨診。   本文通過(guò)一個(gè)子宮內(nèi)膜癌I期

23、病例，學(xué)習(xí)如何將循證醫(yī)學(xué)的理論和方法應(yīng)用于臨床解決實(shí)際問(wèn)題。本文的關(guān)鍵點(diǎn)在于對(duì)腹膜后淋巴結(jié)清掃的選擇，目前并無(wú)大樣本RCT為其提供有力證據(jù)，故出現(xiàn)了幾個(gè)具有很大影響力的指南推薦的方案不完全一致的情況。對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，解決的方法在于實(shí)施大樣本RCT來(lái)獲得答案。目前在沒(méi)有有力證據(jù)的情況下，需要綜合指南推薦、文獻(xiàn)報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)及患者具體情況等決定治療方案，應(yīng)注意遵循循證醫(yī)學(xué)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1Parkin D M, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002J. CA Cancer J Clin, 2005, 55（2）:

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