原發(fā)性胃淋巴瘤的研究進展

1、    原發(fā)性胃淋巴瘤的研究進展作者：張秋寅作者單位：天津，天津市第一中心醫(yī)院消化科【摘要】原發(fā)性胃惡性淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL)發(fā)生于黏膜下層淋巴組織的惡性腫瘤，任何年齡均可發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，PGL占胃惡性腫瘤的比例可達2%8%左右1，2，臨床上容易漏診，病變多位于胃竇部和幽門前區(qū)，病理形態(tài)上以非霍奇金淋巴瘤較多，而組織上多為B細胞源性，即MALT淋巴瘤，臨床免疫組化染色表明CD43，CD11表達陽性。部分胃淋巴瘤為高度惡性的彌漫性大B細胞淋巴瘤，低度惡性胃淋巴瘤起源于中心細胞樣細胞，其組織學特點與一般結(jié)性淋巴瘤不一

2、樣，常伴有殘留的淋巴濾泡與漿細胞分化。胃淋巴瘤臨床預后較好，低度惡性以前被誤認為淋巴組織反應增生或假性淋巴瘤，現(xiàn)在認為其屬于一類特殊型淋巴瘤，即黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lyphoma,MALT淋巴瘤)。PGL的診斷準確，對于其治療方案的選擇有決定作用，對于病人的預后更有重要意義。長期以來對其治療問題一直存在很多爭議?！娟P(guān)鍵詞】 原發(fā)性胃惡性淋巴瘤(primary gastric lymphoma,PGL),幽門螺旋菌傳統(tǒng)觀點認為手術(shù)是治愈PGL 的最主要手段,但隨著對該病發(fā)病機制的認識和診斷水平的提高,這一觀念受到了不斷沖擊。

3、原發(fā)性胃惡性淋巴瘤有其自身的特點，發(fā)病率低，診斷困難容易誤診,預后較胃腺癌要好，國內(nèi)外均有報道3，本文對PGL的診斷與治療的進展作一綜述。1 胃鏡下及病理診斷特點診斷標準參照Dawson提出的5 條標準4: (1)無表淺淋巴結(jié)腫大; (2)白細胞總數(shù)及分類均正常; (3)X線胸片中未見縱隔有腫大的淋巴結(jié); (4)手術(shù)中除胃及周圍區(qū)域淋巴結(jié)累及外,無其他肉眼可見的侵犯; (5)肝脾正常。大體表現(xiàn): 胃淋巴瘤在胃內(nèi)分布與胃癌相似，即主要在胃竇部，胃的其他部分也可發(fā)生。在內(nèi)鏡下主要有兩種表現(xiàn):一種是扁平狀隆起，可以出現(xiàn)一個或多個潰瘍，這種淋巴瘤患者大多為生長慢的低度惡性者; 另一種是巨大腫塊出現(xiàn),此

4、種多為高度惡性淋巴瘤。胃鏡檢查是診斷該病的主要手段,而鋇餐檢查是重要的輔助手段,對鑒別診斷有意義5。其常見表現(xiàn)為:(1)多發(fā)的形態(tài)各異的淺潰瘍,而與胃癌不同的是,潰瘍可呈地圖樣分布,其周邊浸潤隆起; (2)黏膜皺襞粗大,扭曲,可呈腦回狀;(3)扁平隆起,有些表現(xiàn)為黏膜下巨大隆起,本研究中最大者約9cm×6cm,表面黏膜多正常,或散在的表淺潰瘍,活檢質(zhì)韌; (4)可沿消化道縱軸蔓延,尤其是跨幽門進入十二指腸的病變,而且可以多點起源,因此有時確定其邊界很難。本研究中有2 例侵及食管，3例侵及十二指腸。同時伴小腸病變者1例。組織學表現(xiàn)：MALT淋巴瘤: 在組織結(jié)構(gòu)上與回腸黏膜組織的Peye

5、r Patch 相似，即由多少不等的反應性淋巴濾泡和濾泡周圍彌漫浸潤的淋巴細胞構(gòu)成，浸潤細胞相當于Peyer Patch 邊緣區(qū)細胞，并向周圍組織彌漫浸潤，濾泡周圍的浸潤細胞是腫瘤細胞。腫瘤細胞一般小到中等大小，常具有中等量胞質(zhì)，細胞核形不規(guī)則，近似于中心細胞的小核裂細胞，為中心細胞樣細胞。但是，低度惡性MALT淋巴瘤的細胞形態(tài)變化很大，有的像小淋巴細胞，有的表現(xiàn)為單核樣B 細胞特征，腫瘤中可見散在轉(zhuǎn)化的母細胞和漿細胞分化，在表面上皮下多見。MALT淋巴瘤的另一個重要特征為淋巴上皮病變，即瘤細胞浸潤腺上皮內(nèi)導致腺上皮細胞嗜酸性變化及相互分離。淋巴上皮病變是胃MALT淋巴瘤標記。目前一般認為診斷

6、胃MALT淋巴瘤應有: 中心細胞樣細胞，淋巴上皮病變,漿細胞分化。高度惡性胃淋巴瘤: 表現(xiàn)為彌漫浸潤的轉(zhuǎn)化了的大淋巴細胞，相當于發(fā)生中心內(nèi)的無裂細胞，胞質(zhì)豐富，很少有反應性增生的淋巴濾泡背景，淋巴上皮病變不明顯。部分胃高度惡性淋巴瘤是低度惡性的MALT淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來的6，7，轉(zhuǎn)化的標準是出現(xiàn)灶狀浸潤的大B 細胞，不論數(shù)量的多少，都屬于高度惡性淋巴瘤。這一特點提示，在活檢組織診斷淋巴瘤時應多取材，盡量避免漏掉高度惡性成分。在新的WHO 淋巴瘤分類中,MAL T 淋巴瘤與彌漫性大B 細胞淋巴瘤共存時，根據(jù)大細胞數(shù)目的多少進行分級，1 級: 0 5OHPF (高倍視野)，2級: 6 15OHPF，3

7、 級: 大于15OHPF。當大細胞以匯合區(qū)域形式出現(xiàn)，表明已轉(zhuǎn)化為彌漫性大B 細胞淋巴瘤8。臨床免疫組化染色表明CD43，CD11表達陽性。胃鏡活檢對本病的確診率較高，與文獻報道基本一致9。2 胃淋巴瘤的鑒別胃MALT淋巴瘤診斷較為困難，主要應與慢性胃炎的淋巴組織反應性增生相鑒別，因為二者的基本組織學形態(tài)相似，即胃MALT淋巴瘤的大量反應性淋巴濾泡和濾泡周圍有彌漫性小淋巴細胞浸潤，固有層近黏膜表面部位有大量漿細胞浸潤也可見于慢性胃炎。由于組織形態(tài)上非常相似，有時依靠形態(tài)學檢查很難對二者進行區(qū)別，此時，細胞單克隆性的確定對腫瘤的診斷具有決定意義。輕鏈限制已經(jīng)作為一個診斷標準診斷B細胞淋巴瘤。人們

8、已成功將免疫組化應用于B細胞淋巴瘤研究中。Spencer等應用ABC法研究10例胃淋巴瘤,結(jié)果10例標本中心細胞樣細胞和3例標本的漿細胞出現(xiàn)輕鏈限制，而且還應用Southern Blot方法，發(fā)現(xiàn)所有患者都出現(xiàn)單克隆基因重排，這證明了輕鏈限制確實與細胞惡性增生相關(guān)。隨著分子生物學方法的發(fā)展，張鈾等10應用原位雜交的方法研究27例患者免疫球蛋白輕鏈mRNA，結(jié)果10例出現(xiàn)輕鏈限制,證實有比較高的靈敏度。原位雜交的優(yōu)點是可將組織形態(tài)學與基因表達的觀察相結(jié)合，結(jié)果較為可靠。后來，人們應用PCR檢測單克隆基因重排，與前二者相比，PCR具有更高的靈敏度，有意思的是，有些臨床上與病理上診斷為慢性胃炎者，用

9、PCR方法擴增其IgH基因，出現(xiàn)單克隆基因重排。這種現(xiàn)象出現(xiàn)，是否提示形態(tài)學和免疫組化未能檢測的病例實際已經(jīng)發(fā)生了惡性病變。這些患者的觀察將有利于明確淋巴瘤惡性克隆的確切位點，并有利于確定這一分子遺傳學檢測手段的早期診斷價值11。3 治療進展3.1 藥物治療隨著對MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌(Hp)感染之間關(guān)系的不斷研究,Hp 感染可以導致MALT淋巴瘤的發(fā)生的觀點已得到共識12。Nakamura 等人13 的大樣本研究,發(fā)現(xiàn)在61%的原發(fā)性胃淋巴瘤患者中檢測到Hp感染,病變局限于黏膜或黏膜下的病例,低度惡性的胃MALT淋巴瘤病例中陽性率更高。目前對Hp致病的詳細機制尚不清楚,多數(shù)認為Hp引發(fā)胃

10、MALT淋巴瘤是通過一種繼發(fā)作用,即能起到一種持續(xù)的細胞毒作用,Hp特異性地激活Th淋巴細胞并使之釋放細胞因子,而后者促使B細胞的進一步活化和增生。正是基于這樣一個發(fā)現(xiàn),近幾年來,不少人通過抗Hp感染治療胃低度惡性MALT淋巴瘤,抗Hp治療成功地使淋巴瘤病例得到了完全緩解。治療方案主要是應用阿莫西林、奧美拉唑、甲硝唑、克拉霉素等藥物進行三聯(lián)或四聯(lián)治療。例如Levy等對48例幽門螺桿菌陽性的原發(fā)性胃低度惡性MALT淋巴瘤患者應用了抗Hp治療,共有47例Hp轉(zhuǎn)陰,其中33例(69%)腫瘤獲得了完全緩解(n=28)或部分緩解(n=5),僅有1例出現(xiàn)了復發(fā)。Neubauer等人對50例原發(fā)性胃低度惡性

11、MALT淋巴瘤患者抗Hp治療后,腫瘤緩解維持的時間進行了研究,結(jié)果共有40例完全緩解的患者,其完全緩解維持的中位時間為15.4個月(01198天)。證明Hp清除后腫瘤的緩解是比較穩(wěn)定的。但對這種治療方法的探索遠未結(jié)束,因為已有學者通過分子生物學技術(shù)發(fā)現(xiàn)完全緩解的患者胃黏膜中仍然存在單克隆B細胞,而且由于胃低度惡性MALT淋巴瘤的病程進展緩慢,所以目前所有文獻報道的隨訪時間均較短,對該治療方法的ciences評價還需要時間的驗證。通過清除Hp來治療高度惡性胃淋巴瘤的嘗試才剛剛開始,結(jié)果有待進一步觀察。3.2 外科治療長期以來,外科治療一直作為治愈胃原發(fā)性淋巴瘤的主要手段。一般認為其優(yōu)勢有以下幾點

12、:可直接切除腫瘤,更易于分級分期、指導下一步的治療和判斷預后;預防放化療引起的并發(fā)癥,最常見的是出血和穿孔;通過腫瘤的切除提高存活率。但隨著診斷技術(shù)的不斷改進,術(shù)前診斷正確率可達90%，從而顯著降低了為確診而進行手術(shù)的必要性。而抗Hp療法在目前又被認為是Hp陽性的胃原發(fā)性淋巴瘤的首選療法。這些使得大家不得不對外科手術(shù)在治療PGL中的地位進行重新的探討。從目前的文獻報道可以看,在一些情況下例如對部分并無Hp感染或者抗Hp治療無效的病例，手術(shù)仍然是一種非常有效的方法。Bozer等14對37例期和期的PGL病人進行了手術(shù)治療,結(jié)果顯示期和期的5年存活率分別為75%和37%。他們認為根治性切除聯(lián)合擴大

13、的淋巴結(jié)清掃可以提高術(shù)后的生存率。Bartlett等人15對34例早期的PGL病例進行了研究,其中15例單獨接受了外科治療,隨訪結(jié)果10年無瘤存活率達到了100%;19例進行了手術(shù)加輔助性放化療,10年存活率為79%。這種情況的出現(xiàn)可能與病例的選擇有關(guān),因為其中2例高度惡性的患者均進行了輔助性治療。該研究表明對于早期的胃原發(fā)性淋巴瘤病例,手術(shù)仍是最為有效的治療手段之一。而且對于病灶較小(<10cm) 、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低度惡性胃淋巴瘤無需進行手術(shù)后的輔助性治療。Montalban等15也對1組胃低度惡性MALT淋巴瘤的患者單一進行了手術(shù)治療,結(jié)果5年存活率達100%。以上說明無論對于低度惡

14、性或者高度惡性胃淋巴瘤,手術(shù)治療均是一種可以選擇的治療方案。3.3 放射治療放射治療16是早期胃淋巴瘤有效的治療方式，對胃MALT淋巴瘤給予每天115Gy,總劑量30Gy的照射,獲得100%的病理CR率及隨訪期100%的生存率,提示對于低度惡性胃淋巴瘤,采用低劑量、小分割的放療能獲得滿意的療效。由于放射治療而繼發(fā)惡性腫瘤的可能性是存在的,但也非常少見,并且可以通過減少放射劑量而加以避免?！緟⒖嘉墨I】1 Kelessis NG,Vassilopoulos PP,Tsamakidis KG,et al.IS gastroscopy still a valid diagnostic tool in

15、detecting gastric MALT lymphomas? A dilemma beyond the eye.Mucosa-associated lymphoid tissue.Sure Endosc,2005，17:469-474.2 Ferrucci PF,Zucca E.Primary gastric lymphoma Pathogenesis and treatment:what has changed over the past 10years?Br J Haematol，2007，136:521-538.3 裴海平,申良方.原發(fā)性胃MALT淋巴瘤的臨床分析.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志

16、,2007,15(12):1894-1896.4 屈健寧,吳小翎. Hp相關(guān)性胃MALT淋巴瘤研究進展. 胃腸病學和肝病學雜志,2007,10(4):310-312.5 王愛英,周麗雅,林三仁,等. 胃惡性淋巴瘤的X線診斷- 附17例報告. 臨床醫(yī)學影像雜志，2008，5 (1) : 23-25.6 Chan JKC，Ng CS，Isaacson PG.Relationship between high-grade lymphoma and low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue(MALToma)of the

17、 stomach.Am J Pathol，1990,136:1153-1164.7 HoeveM A，Gisberent IA，Schouten HC，et al. Gastric low-grade MALT lymphoma，high-grade MALT lymphomaand diffuse large B cell lymphom9- 8a showdifferent frequencies of trisomy.L eukem ia，2008，13: 7907.8 Harris NL，Jaffe ES，Diebold J，et al.World Health Organizatio

18、n classication of Neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissue: report of the Clinical Advisory Committee Meeting-Airlie House，Virginia，November 1997.J Clin Oncol.1999,17(12):3835-3849.9 安澤武,馬富,張忠明,等.胃粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的誤診分析.中華普通外科雜志,2007,17(8):459- 460.10 張鈾，F(xiàn)aith C S，沈丹華，等. 原位雜交對胃黏膜相關(guān)組織淋巴

19、瘤的免疫球蛋白輕鏈的檢測. 中華病理學雜志，2007,30: 31- 34.11 Xu W S，Ho F C，Srivastava G，et al.Pathogenesis of gastric lymphoma: theenigma in Hong Kong. Ann Onco l，2007，8：41-44.12 歐陽欽，甘華田，李甘地，等. 胃惡性淋巴瘤的單克隆性檢測及其與HP 感染的關(guān)系探討. 中華消化雜志，1999,19(1): 32-34.13 Nakamura S，Yao T，Aoyagi K，et al. Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma. Cancer，1997,79 :3-11.14 Bozer M，Eroglu A，Unal E，et al. Survival aftercurative resection for stage IE and IIE primary :gastric lymphoma. epatogastroenterology，2006，48 :1202-1205.15 Bartlett DL，Karpeh MS，F(xiàn)ilippa DA，et al.Long-term follow up after