CRRT在全身感染MODS和SIRS治療中的應(yīng)用課件

1、Clinical presentationCRRT在 全 身 感 染 ， MODS和 SIRS治 療 中 的 應(yīng) 用 Renal therapiesCreated by Sam Qiun近年來(lái)發(fā)現(xiàn) CRRT可以去除血漿中的炎癥介質(zhì) 取得良好的臨床效果血流動(dòng)力學(xué)趨于穩(wěn)定血管活性藥物減量或停用 因而提出了一些值得探討的課題Created by Sam Qiu由全身感染誘發(fā)的MODS是內(nèi)、外各科危重病患者的重要死亡原因。n估計(jì)美國(guó)每年死于全身感染者約100,000人。n19821999 北京協(xié)和醫(yī)院 ICU收治 3760名危重病患者，其中MODS 800余名 由嚴(yán)重感染誘發(fā)者占60%。全身感染（se

2、psis)Created by Sam QiuSepsis 概念的演變概念的演變nSepsis 一詞起源于古希臘。n當(dāng)時(shí)認(rèn)為組織分解有兩種基本形式：PepsisSepsisCreated by Sam QiunPepsis:以食物消化或發(fā)酵釀酒為例對(duì)維持生命和健康有利nSepsis:指凋謝與腐敗腐敗導(dǎo)致疾病和死亡Created by Sam Qiun腐敗被認(rèn)為由微生物微生物引起n過(guò)去文獻(xiàn)中septicemia（敗血癥）源于sepsis指“微生物存在于血液中”n按傳統(tǒng)習(xí)慣，sepsis指“彌散性感染”（disseminated infection)Created by Sam Qiu1980年

3、Fry提出：n陰性桿菌感染是引起MOF的最常見(jiàn)原因n細(xì)菌及內(nèi)毒素細(xì)菌及內(nèi)毒素是直接損傷因素n細(xì)菌是MOF發(fā)生與發(fā)展的核心問(wèn)題Created by Sam Qiun但是，臨床死于MOF與全身感染的菌血癥患者，30%未能發(fā)現(xiàn)感染灶n北京協(xié)和醫(yī)院ICU資料表明：54名MOF患者中，15名多次血培養(yǎng)陰性 剖腹探查或尸體解剖未發(fā)現(xiàn)感染灶， 15名患者全部死亡Created by Sam Qiun非菌血癥性臨床全身感染（nonbacteremic clinical sepsis)JL.Meakins 1980n胃腸道：MOF的啟動(dòng)機(jī)（“motor”)JL. Meakins 1986n腸源性感染狀態(tài)（Gut

4、-origin septic state)JR.Border 1987Created by Sam Qiu局部感染灶激活炎癥細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)釋放細(xì)菌產(chǎn)物單核/巨噬細(xì)胞多形核白細(xì)胞Created by Sam QiuMicrobesMicrobialproductsResponsivecellsMediatorsEffectGram NegativeBacteriaGrampositive BacteriaFungiCoagulation cascade(factor XII, tissue factor)+complement cascade(C5a)+Inflammation(TNF

5、,IL-1,IL-8,MCP-1)+Vessel injury(PLA2,NO)+SEPSIStissue damage and organ failurehypotension and shockPMNMACROPHAGEENDOTHELIAL CELLCreated by Sam QiuLPSLBPBP1Gram negative bacteriaCD14LPSUnidentified LPS receptorMacrophageCytokinegenesHDLSignal transductionCreated by Sam Qiu全身炎癥反應(yīng) 細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)（TNF、IL-1、IL-

6、8) 補(bǔ)體瀑布反應(yīng)（C5a) 凝血瀑布反應(yīng)（TF、FVIIa) 內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷反應(yīng)（NO、TM) PMN、單核/巨噬細(xì)胞募集與活化反應(yīng)組織與器官損傷Created by Sam QiuGoris 1985 全身感染與MOF可能由全身炎癥反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response) 引起 細(xì)菌及其產(chǎn)物 激活炎癥細(xì)胞 釋放炎癥介質(zhì) 介質(zhì)介質(zhì)的作用比內(nèi)毒素更為復(fù)雜Created by Sam Qiun產(chǎn)生一種設(shè)想應(yīng)用外源性物質(zhì)對(duì)抗過(guò)度生成的炎癥介質(zhì)阻斷全身炎癥反應(yīng)的持續(xù)和強(qiáng)化n興起一股熱潮探索抗炎介質(zhì)治療Created by Sam Qiu High-dose

7、 steroids2 phase III trialsNo overall benefit; subgroup withARF worsened by treatmentHA-1A(anti-lipid A Mab)2 phase III trials, small trialNo overall benefit; favorable trendin meningococcemiaE5(anti-lipid A Mab)3 phase III trialsNo overall benefit; improved organdysfunction in some subgroupsInterke

8、ukin 1-receptorantagonist2 phase trialsNo overall benefitPlatelet activating factorinhibitors1 phase II, 1 phase III trialNo overall benefit; favorable trendwith gram negative sepsisBradykinin antagonistsPhase II, phase III trialsNo overall benefit; favorable trendwith gram negativeImmunoglobulinsAn

9、ti -TNF MabTNF receptor:immunoglobulin constructsL-N-Mono Methyl arginineIbuprofenI phase III trial3 phase III trials2phase trials, 1 phase III1 phase III trial2 phase II, 1 phase IIINo overall benefit; some evidenceof improvement in subgroups ofshock PtsPhase II-p75 worsened outcomeNo benefitReduct

10、ion in fever, tachycardia,oxygen consumption, no survivalbenefit抗炎癥介質(zhì)臨床試驗(yàn)Created by Sam Qiu20世紀(jì) 90年代n28項(xiàng)跨國(guó)、多中心、隨機(jī)對(duì)照的大宗抗炎癥介質(zhì)臨床試驗(yàn)均未取得療效n其中3項(xiàng)包括：非選擇性NO合酶抑制劑可溶性TNF受體抗內(nèi)毒素單克隆抗體因受試患者病死率增加被迫中途停止Created by Sam Qiu臨床試驗(yàn)為什么失??？臨床試驗(yàn)為什么失敗？n臨床試驗(yàn)中應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)策略以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為依據(jù) 動(dòng)物模型健康，營(yíng)養(yǎng)良好 感染起病時(shí)間明確 治療緊接感染發(fā)生 動(dòng)物模型（i.v. LPS或CLP）過(guò)于簡(jiǎn)單化

11、Created by Sam Qiun全身感染（臨床） 復(fù)雜的綜合征、病因?qū)W多樣化 合并癥的存在 基礎(chǔ)疾病 臨床無(wú)明確指標(biāo)區(qū)分不同的炎癥反應(yīng)SIRSCARSMARSCreated by Sam Qiu促促炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)抗抗炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)TNF ,IL-1 ,IFN ,LT IL-2,IL8,IL-12,IL-18,LTB4,GM-CSF,Chemokines,MIFIL-1ra, sTNFR, sIL-1RTGF ,IL-4,IL-6,IL-10IL-11,IL13,PGE2,G -CSFantioxidants,IFN / Created by Sam Qiu階段階段1：局部反應(yīng)：局部反

12、應(yīng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定促炎癥反應(yīng)抗炎癥反應(yīng)Created by Sam Qiu階段階段2：炎癥介質(zhì)釋放到循環(huán)：炎癥介質(zhì)釋放到循環(huán)內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定促炎癥反應(yīng)抗炎癥反應(yīng)Created by Sam Qiu階段階段3：SIRS促炎癥介質(zhì)過(guò)度形成和釋放過(guò)度炎癥反應(yīng)促炎癥反應(yīng)抗炎癥反應(yīng)Created by Sam Qiu階段階段4：CARS抗炎癥介質(zhì)過(guò)度生成與釋放免疫功能抑制促炎癥反應(yīng)抗炎癥反應(yīng)Created by Sam Qiu階段階段5：MARS促炎反應(yīng)與抗炎癥反應(yīng)失衡過(guò)度炎癥反應(yīng)與免疫功能低下并存促炎癥反應(yīng)抗炎癥反應(yīng)Created by Sam QiuCRRT在嚴(yán)重感染中的應(yīng)用意義在嚴(yán)重感染中的應(yīng)用意義n鑒于

13、全身感染是一種復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的炎癥免疫反應(yīng)過(guò)程n以單純中和或阻斷某些介質(zhì)為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)終于宣告失敗n利用體外循環(huán)技術(shù)清除血液中的炎癥介質(zhì)可能有利于重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。這就為探索CRRT在嚴(yán)重全身感染中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)Created by Sam QiuCRRT效果：一般性推理效果：一般性推理1 . 炎癥介質(zhì)對(duì)于患者可以產(chǎn)生有害的作用2 . 在嚴(yán)重感染時(shí)，CRRT是可行的3 . 血液過(guò)濾可以去除血漿中的炎癥介質(zhì)（上述三點(diǎn)大致肯定）4 . 因此，血液濾過(guò)能夠取得良好效果（這一點(diǎn)尚缺乏證據(jù)）Created by Sam QiuCRRT效果效果n是否由于去除已知的炎癥介質(zhì)？ “有害”介質(zhì)（TNF三聚體

14、）難以通過(guò)濾過(guò)膜 去除抗炎癥介質(zhì)（IL-10）可能產(chǎn)生負(fù)面影響 去除血漿中的介質(zhì)不能明顯改變局部存在的大量介質(zhì)，對(duì)組織的作用（TNF在肺泡內(nèi)）SIRSSIRS與與MODSMODS是連續(xù)體是連續(xù)體nSIRS、全身感染及、全身感染及MODS是一動(dòng)態(tài)連續(xù)是一動(dòng)態(tài)連續(xù)體，啟動(dòng)扳機(jī)是感染或損傷，起點(diǎn)是體，啟動(dòng)扳機(jī)是感染或損傷，起點(diǎn)是SIRS ，SIRS貫穿于始終，終點(diǎn)是貫穿于始終，終點(diǎn)是MODSn全面認(rèn)識(shí)全面認(rèn)識(shí)SIRS和和MODS，才可能從本質(zhì)才可能從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)上認(rèn)識(shí)MODS，為為MODS治療探索新路子治療探索新路子動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究nFreeman CAVH治療治療SIRS試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，時(shí)間試驗(yàn)?zāi)?/p>

15、型，時(shí)間6h，未見(jiàn)生存率提高。未見(jiàn)生存率提高。nGrootendorst CVVH治療小腸缺血再灌注治療小腸缺血再灌注SIRS豬模型，顯著改善生存率。豬模型，顯著改善生存率。nLee等等 四組動(dòng)物接受致死劑量金葡菌注射后四組動(dòng)物接受致死劑量金葡菌注射后即行即行HF，超濾率分別為超濾率分別為 0%、5.5%、16.6%和和33.4%，存活率隨超濾率上升而提高。，存活率隨超濾率上升而提高。 Created by Sam QiuCRRT血清細(xì)胞因子濃度Time TNF-a(pg/ml) IL-1(pg/ml) IL-8(pg/ml) NO(umol/L) 0h1678+789795+170472+1

16、49111+43 1h1722+735786+153426+119104+42 2h1570+564754+162430+112115+43 3h1368+447768+154412+154105+46 6h1064+522#*735+183402+122108+42 9h1160+456748+156475+156101+4912h1188+616772+167462+161108+40 # p0.05, 6h vs 0h * p0.01, 6h vs 1h Jinling HospitalCreated by Sam QiuCRRT對(duì)炎癥介質(zhì)的影響對(duì)炎癥介質(zhì)的影響n清除細(xì)胞因子清除細(xì)胞因子

17、(TNF ,IL-1,IL-6,IL-8) n改善敗血癥和改善敗血癥和SIRS的預(yù)后的預(yù)后 n清除心肌抑制因子清除心肌抑制因子 n改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài) n吸附吸附D因子因子, 阻止補(bǔ)體活化阻止補(bǔ)體活化Created by Sam QiuCRRT /ICBP 治治 療療 時(shí)時(shí) 機(jī)機(jī) n何何 時(shí)時(shí) 開(kāi)開(kāi) 始始 ？ 是是 否否 越越 早早 越越 好好 ？ Created by Sam QiuCRRT /ICBP 治治 療療 方方 式式 的的 選選 擇擇 nHVHFn抗抗 凝技凝技 術(shù)術(shù) n血血 濾濾 器器 的的 選選 擇擇 n治治 療療 時(shí)時(shí) 間間 n其其 他他 方方 式式 的的 結(jié)結(jié) 合合 ： CPFAn置置 換換 液液 的的 配配 方方 和和 溫溫 度度 Created by Sam Qiu當(dāng)前存在問(wèn)題當(dāng)前存在問(wèn)題n SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一 n缺乏統(tǒng)一的疾病嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一