淺論兒童皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤臨床病理觀察

1、淺論兒童皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤臨床病理觀察         【摘要】  目的 研究皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤的臨床病理特征、免疫表型、基因重排和預(yù)后。方法 按照2005年WHO-EORTC分類中明確限定的SPTCL的診斷標準，分析我院收治的1例SPTCL患者的臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)特點、免疫組織化學(xué)結(jié)果、T細胞受體(TCR)基因克隆性重排以及預(yù)后情況，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。結(jié)果 組織學(xué)上在皮下異型淋巴樣細胞圍繞單個脂肪細胞形成特征性的花邊樣結(jié)構(gòu)。免疫組化腫瘤細胞表達：CD3、CD5、CD8、CD45RO、G

2、ranzymeB、TIA-1，不表達CD20、CD30、CD79a、CD56、PCK，TCR基因重排示：TCR基因重排JV(-)，JV(-);TCR基因重排JD1(+)，JD2(-)支持為T細胞起源的淋巴瘤，患兒隨訪8個月內(nèi)完全緩解。結(jié)論 SPTCL是一種罕見的起源于/型T細胞的細胞毒性皮膚淋巴瘤，該腫瘤為惰性T細胞淋巴瘤，其病程遷延反復(fù)，早期治療預(yù)后良好，免疫組化和基因重排對SPTCL的準確診斷是必不可少的。 【關(guān)鍵詞】  脂膜炎,T細胞淋巴瘤，花邊樣排列，基因重排Abstract Objective To study the clinicopathological feature

3、s,the immunophenotyping,the gene rearrangement and the prognosis of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SPTCL).Methods Based on the diagnosing criteria for SPTCL in WHO-EORTC Classification made in 2005,an analysis was made to the clinical manifestation,the histopathlogical features,the

4、results of immunohistocheical study,TCR clonal gene rearrangement and the prognosis of 1 case with SPTCL; the related literature was reviewed.Results The histological study revealed that the subcutaneous atypical lymphoid cells surrounded each single fat cell in a specific lace-like structure; immun

5、ohistochemical study revealed a positive expression of the tumor cells CD3,CD5,CD8,CD45RO,GranzymeB,TIA-1 and a negative expression of CD20,CD30,CD79a,CD56,PCK; TCR gene rearrangement indicated JV(-),JV(-) of TCR; TCRgene rearrangement with JD1(+) and JD2(-) implied that the lymphoma was derived fro

6、m / T-cell; the follow-up covering 8 months showed a total relief in the patient.Conclusions SPTCL is rare and is derived from/ T-cell; as an inertia T-cell lymphoma,it has a protracted clinical course,early treatment may lead to a better prognosis; immunohistochemical study and gene rearrangement a

7、re critical for an accurate diagnosis of SPTCL.KEYWORDS panniculitis T-cell lymphoma lace-like structure gene rearrangment皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(Subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoma,SPTCL)是近幾年新認識的比較少見的皮膚T細胞淋巴瘤。1991年Gonzalez等1首次報道了8例原發(fā)于皮下組織的T細胞淋巴瘤，常伴有嗜血細胞綜合癥(hemophagocytic syndrome,HPS)，病情進展快。2005年新版

8、的皮膚淋巴瘤世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥治療研究組織(WHO-EORTC)分類中已明確限定SPTL為僅限于T細胞起源的淋巴瘤，臨床病程常反復(fù)遷延，早期治療預(yù)后較好，5年生存率可高達80%以上。我院兒科收治1例病程長達6個月才被確診的病例，現(xiàn)將臨床病理資料報道如下，并進行相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，以提高臨床和病理對該病的認識。1 資料與方法1.1 臨床資料 患兒男，11歲，因高熱伴全身多處皮下結(jié)節(jié)1周入院，5月前省級兒童醫(yī)院骨髓檢查提示HPS,查體發(fā)現(xiàn)面部、左胸部、左大腿內(nèi)側(cè)根部皮下可捫及多個結(jié)節(jié)，質(zhì)地較硬，活動度差，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，B超提示左右側(cè)面部皮下肌層外可見多個稍高回聲結(jié)節(jié)，邊界不清，其中最大直

9、徑2.6cm。1.2 方法 該患者皮膚活檢標本經(jīng)過10%甲醛固定，常規(guī)制片，蘇木精-伊紅染色鏡檢觀察瘤。免疫組化標記采用Envision二步法，常規(guī)標記抗體包括LCA、CD3、CD5、CD45RO、CD20、CD56、CD68、CD79、CD30、粒酶B、Ki-67,所有抗體均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。所有抗體均為工作濃度，設(shè)陰性和陽性對照。2 結(jié) 果2.1 病理檢查 鏡下觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞局限于皮下組織，呈小葉性脂膜炎樣彌漫性浸潤，未見脂肪間隔殘留。其上的真皮和表皮常無累及。高倍鏡下可見皮下脂肪組織內(nèi)彌散性浸潤異型淋巴細胞，腫瘤細胞大小不等，從核呈圓形、核仁不清楚的小細胞到染色質(zhì)密集核

10、的轉(zhuǎn)化大細胞，腫瘤細胞胞質(zhì)中等、淡染。腫瘤細胞圍繞單個脂肪細胞，形成具有診斷性特征的花邊樣排列方式。核型不規(guī)則，腫瘤組織中可見豆袋細胞(組織細胞吞噬紅細胞和壞死碎屑后形成)及反應(yīng)性組織細胞，并可見灶性區(qū)域脂肪壞死，見圖14。2.2 免疫組織化學(xué) 本例患者腫瘤細胞CD45、CD3、CD45RO、CD5、CD8陽性表達，并且表達細胞毒顆粒相關(guān)蛋白TIA-1、GranzymeB,不表達CD20、CD30、CD79a、CD56、PCK、EMA,脂肪細胞間大量組織細胞CD68陽性，腫瘤細胞Ki-67有30%陽性表達。圖1 面部多發(fā)性暗紅色斑塊、結(jié)節(jié);圖2 脂肪細胞周圍瘤細胞呈花邊狀排列并可見肉芽腫樣多核

11、巨細胞及豆袋細胞;圖3 瘤細胞CD3陽性(Envision染色);圖4 瘤細胞CD8陽性(Envision染色)2.3 皮膚淋巴細胞克隆性基因重排檢測 本例在上級醫(yī)院會診做重排提示，TCR基因重排JV(-)，JV(-);TCR基因重排JD1(+)，JD2(-)支持為T細胞起源的淋巴瘤。2.4 治療及隨訪 患兒入院后給予甲潑尼龍沖擊及潑尼松口服治療，在診斷明確后按聯(lián)合化療CHOP方案治療2個療程后體溫逐漸降至正常范圍，皮膚紅斑、結(jié)節(jié)消失，肝脾逐漸縮小，完全緩解出院，該患者出院后電話隨訪8個月，患者情況良好，未見發(fā)燒及皮膚紅斑結(jié)節(jié)。3 討 論皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤是臨床及病理上少見的皮膚T細胞淋

12、巴瘤。1991年Gonzalez1等首次報道了8例原發(fā)于皮下組織的T細胞淋巴瘤。2001年WHO惡性淋巴瘤的分類中將本病確定為獨立的T細胞淋巴瘤亞型，命名為SPTCL，歸類于“成熟(外周)T細胞和天然殺傷細胞腫瘤”。根據(jù)其臨床病理特征，2005年WHO和EORTC兩大分類系統(tǒng)的專家經(jīng)多次協(xié)調(diào)達成了共識，形成新的分類稱為“WHO-EORTC皮膚淋巴瘤分類”僅將表型的病例列入SPTCL，原先分類為表型的SPTCL病例占全部病例的25%，現(xiàn)已被分類為皮膚T細胞淋巴瘤。SPTCL可發(fā)生于任何年齡，最小的半歲，最大的84歲，中位年齡為39歲，70%的患者年齡介于1860歲，無性別差異。臨床特征多表現(xiàn)為四

13、肢或軀干部位的多發(fā)性皮膚紅斑或黃褐至紅色的皮下結(jié)節(jié)或斑塊，結(jié)節(jié)可逐漸演變成潰瘍，無壓痛，早期無明顯淋巴結(jié)受累，部分病人伴有發(fā)熱、消瘦、漿膜炎、關(guān)節(jié)痛和肌痛等全身癥狀，約45%病例合并HPS。疾病初期容易被誤診為結(jié)節(jié)性紅斑或非特異性急性/慢性小葉性脂膜炎。本例患兒在院外活檢被誤診為小葉性脂膜炎。兒童SPTCL罕見，其平均年齡7.7歲(范圍313歲)，并且兒童患者面部容易受累，全身癥狀多見，HPS發(fā)生率高。本例患兒間斷性高熱，雙側(cè)大腿腫痛，持續(xù)性全血細胞降低，轉(zhuǎn)院到省級兒童醫(yī)院骨髓穿刺示HPS并且皮膚活檢提示小葉性脂膜炎，給予對癥處理后癥狀好轉(zhuǎn)，6個月后第二次入院，持續(xù)性高熱伴全身多處皮下結(jié)節(jié)，取

14、胸壁結(jié)節(jié)活檢最后診斷SPTCL。因此對于不明原因長期發(fā)熱需要注意尋找皮膚受累證據(jù)，發(fā)現(xiàn)皮膚紅斑或結(jié)節(jié)及時取活檢，以排除SPTCL。SPTCL的組織病理學(xué)特征為，病變局限于皮下脂肪組織中，在皮下脂肪組織中大小不一的非典型性淋巴細胞浸潤伴組織細胞吞噬反應(yīng)，瘤細胞圍繞單個脂肪細胞呈花邊樣排列，常見核分裂;腫瘤組織中可有豆袋細胞及反應(yīng)性組織細胞，常合并有脂肪壞死、凝固性壞死，尤其損害較大時，可導(dǎo)致廣泛脂肪壞死，脂肪壞死引起組織細胞反應(yīng)，包括多核巨細胞或肉芽腫樣增生;不累及真皮及表皮，若有真皮侵犯也應(yīng)以真皮深層血管及附屬器周圍間質(zhì)性浸潤為主;偶爾可伴有血管侵犯和肉芽腫樣改變。  &#

15、160;      在免疫表型上，由于SPTCL來源于具有細胞毒性的型T細胞，腫瘤細胞表達：CD2、CD3、CD5、CD45RO、F1等T細胞相關(guān)抗原和細胞毒顆粒相關(guān)蛋白如：TIA-1、GranzymeB,絕大多數(shù)病例陽性表達CD8,而CD4陰性。F1是一種與T細胞表面受體鏈非多肽性框架決定簇相結(jié)合的特異性單克隆抗體，該抗體陽性可證實為T細胞起源。在Wang等回顧的22例型SPTCL中，CD3、CD45RO、CD8、及TIA-1的陽性率均為100%，CD4陽性率為10%。本例患者的免疫組化結(jié)果與文獻中的報道相一致。近年研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有SPTCL

16、病例的腫瘤細胞均顯著表達TIA-1、穿孔素、GranzymeB，證實了SPTCL腫瘤細胞來源于細胞毒性T淋巴細胞(CTCL)。SPTCL通常都有T細胞受體(TCR)基因的克隆性重排。SPTCL需與下列疾病相鑒別：(1)皮膚T細胞淋巴瘤，該病除皮下脂肪外常伴有真皮和表皮的廣泛受累，血管中心性破壞及臨床嗜血細胞綜合征發(fā)生率高，以中大細胞為主的瘤細胞免疫表型為CD3+/CD4-/CD8-,TCR檢測陽性，而且同時表達CD56+,F1陰性。(2)結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，瘤細胞CD3-/CD3+/CD56+，不表達CD4、CD8、F1，EB病毒原位雜交陽性,組織學(xué)上明顯的凝固性壞死和血管中心性浸潤,

17、并且腫瘤細胞浸潤表皮和真皮還常累及皮膚附屬器，這些特點可與SPTCL相鑒別。(3)良性脂膜炎，尤其是結(jié)節(jié)性脂膜炎：SPTCL多為無痛性結(jié)節(jié)，病理檢查可以發(fā)現(xiàn)有異型細胞浸潤，多浸潤脂肪小葉，未見脂肪間隔殘留，免疫表型為單克隆T細胞性，結(jié)節(jié)性脂膜炎雖然臨床表現(xiàn)相類似，但病灶中不出現(xiàn)異型淋巴細胞，其淋巴細胞和漿細胞浸潤主要分布在脂肪小葉間隔內(nèi)，常伴有生發(fā)中心的濾泡形成，其免疫表型為多克隆性。異型淋巴細胞圍繞單個脂肪細胞浸潤呈花邊樣排列曾被認為是SPTCL的特征性組織病理改變，近年研究發(fā)現(xiàn)其他一些皮膚原發(fā)性淋巴瘤也可以出現(xiàn)類似的組織學(xué)改變。Lozzi等分析46例浸潤皮下脂肪組織具有花邊樣排列特點的皮膚

18、淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，按WHO-EORTC皮膚淋巴瘤分類標準，發(fā)現(xiàn)僅16例(35%)的患者符合CD8+細胞毒性T淋巴細胞起源的SPTCL;4例為皮膚T細胞淋巴瘤;7例為母細胞性自然殺傷(NK)細胞淋巴瘤;4例為結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤;5例為非特殊類型皮膚多形性T細胞淋巴瘤;3例為蕈樣霉菌病;2例為進展期嗜表皮的CD8+T細胞淋巴瘤;4例為皮膚繼發(fā)性B細胞淋巴瘤，甚至還發(fā)現(xiàn)1例白血病累及皮下組織。表明這種花邊樣結(jié)構(gòu)并非SPTCL所特有。由于SPTCL在WHO-EORTC分類中被歸類為惰性或低度惡性皮膚T細胞淋巴瘤，其病程可遷延反復(fù)長達多年，甚至數(shù)十年，預(yù)后良好。其5年生存率可達80%以上。國內(nèi)孔

19、薀毅等報道6例臨床表現(xiàn)和組織病理改變均符合上述WHO-EORTC分類SPTCL的診斷要求，平均隨訪37個月均獲緩解;本例患者按WHO-EORTC分類為SPTCL，其臨床過程遷延，治療效果好完全緩解?？傊谠\斷SPTCL一定要嚴格按照2005年WHO-EORTC皮膚淋巴瘤診斷標準，不僅注意觀察組織形態(tài)結(jié)構(gòu)特點，更重要結(jié)合免疫組織化學(xué)和基因重排的分析，才能得到準確的病理診斷和分型，為臨床提供合適的治療方案和準確的預(yù)后判斷提供依據(jù)?！緟⒖嘉墨I】  1Gonzalez CL,Medeiros LJ,Braziel RM,et al.T-cell lymphoma involving sub

20、cutaneous tissue.A clinicopathologic entity commonly associated with hemophagocytic syndromeJ.Am J Surg Pathol,1991,15(1):17-27. Willemze R,Jaffe ES,Burg G,et al.WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomasJ.Blood,2005,105(10):3768-3785. Jaffe ES,Harris NL,Stein H,et al.World Health Organization Classification of Tumors.Pathology and Genetics of Haematopoietic and Lymphoid Tissue M.Lyon:IARC press,2001:212-213. Go RS,Wester SM.Immunophenot