國內藥用輔料質量體系審核(共67頁).ppt

1、Qilu Pharma國內藥用輔料質量體系審核國內藥用輔料質量體系審核雪憶兒雪憶兒Qilu Pharma報告提綱報告提綱 藥用輔料在藥物制劑中的作用藥用輔料在藥物制劑中的作用 國內藥用輔料的現狀國內藥用輔料的現狀 藥用輔料國內外的差別藥用輔料國內外的差別 我公司對藥輔監(jiān)管情況我公司對藥輔監(jiān)管情況 國內藥用輔料發(fā)展建議國內藥用輔料發(fā)展建議Qilu Pharma藥用輔料在藥物制劑中的作用藥用輔料在藥物制劑中的作用 藥用輔料的定義：藥用輔料的定義： 內徑內徑記載：公元前記載：公元前20002000年世界上最早的藥物制劑年世界上最早的藥物制劑湯劑誕生湯劑誕生 定義：在藥品制劑成型時，以保持其穩(wěn)定性、安

2、全性或均質性，或為適定義：在藥品制劑成型時，以保持其穩(wěn)定性、安全性或均質性，或為適 應制劑的特性以促進溶解、緩釋等為目的而添加的物質。應制劑的特性以促進溶解、緩釋等為目的而添加的物質。 輔料在藥物制劑中作用輔料在藥物制劑中作用 基本作用：藥用輔料賦予藥物適于臨床用藥的一定形式基本作用：藥用輔料賦予藥物適于臨床用藥的一定形式( (療效、安全）療效、安全） 藥用輔料的新功能藥用輔料的新功能 高質量的藥物制劑需要新功能輔料高質量的藥物制劑需要新功能輔料 超級崩解劑、包衣材料、增溶劑超級崩解劑、包衣材料、增溶劑 輔料與制劑工藝技術的進步密不可分輔料與制劑工藝技術的進步密不可分 直接壓片、水性包衣、干粉

3、吸入直接壓片、水性包衣、干粉吸入 新功能制劑離不開輔料的創(chuàng)新新功能制劑離不開輔料的創(chuàng)新 緩控釋制劑、靶向及長效注射劑緩控釋制劑、靶向及長效注射劑、智能給藥系統(tǒng)、智能給藥系統(tǒng)Qilu Pharma藥用輔料在藥物制劑中的作用藥用輔料在藥物制劑中的作用 藥用輔料引發(fā)的不良反應事件藥用輔料引發(fā)的不良反應事件時間（年）時間（年）事件地點事件地點事件內容事件內容1937美國用二甘醇（diethyleneglycol）替代乙二醇（ethyleneglycol）作溶劑生產磺胺酏劑事件，造成100多名兒童死亡1990尼日利亞止咳糖漿污染二甘醇致死109 人1992孟加拉對乙酰氨基酚糖漿中丙二醇污染二甘醇致多人死

4、亡1996海地污染二甘醇的甘油生產糖漿致80 兒童死亡2006中國使用含二甘醇的丙二醇生產亮菌甲殼素注射劑致死21 人巴拿馬二甘醇污染用于生產止咳糖漿的甘油致近100 人死亡2012中國用工業(yè)明膠生產鉻超標的膠囊 我國在我國在2006年印發(fā)的年印發(fā)的藥用輔料生產質量管理規(guī)范藥用輔料生產質量管理規(guī)范6第第11章：章：要求要求 輔料生產企業(yè)應保存輔料的銷售記錄輔料生產企業(yè)應保存輔料的銷售記錄Qilu Pharma藥用輔料在藥物制劑中的作用藥用輔料在藥物制劑中的作用 藥用輔料分類藥用輔料分類 制劑輔料分類嚴重不足，無法指導制劑企業(yè)合理選擇輔料制劑輔料分類嚴重不足，無法指導制劑企業(yè)合理選擇輔料 根據來

5、源分類：天然、半合成、全合成根據來源分類：天然、半合成、全合成 根據作用與用途分類：根據作用與用途分類：20102010版藥典收載版藥典收載3838種（種（實際使用約實際使用約7070類類） 根據給藥途徑分類：口服、注射、黏膜、經皮或局部給藥、經鼻或口腔根據給藥途徑分類：口服、注射、黏膜、經皮或局部給藥、經鼻或口腔 吸入給藥、眼部給藥吸入給藥、眼部給藥功能分類功能分類 口服制劑輔料口服制劑輔料 注射劑用輔料注射劑用輔料局部用藥輔料局部用藥輔料填充劑 + + + 乳化劑+ + + 潤滑劑+ 助流劑+ 抗氧劑 + + + 滲透壓調節(jié)劑+ + pH調節(jié)劑 + + + 增溶劑 + + + 絡合劑+ +

6、 防腐劑+ Qilu Pharma藥用輔料在藥物制劑中的作用藥用輔料在藥物制劑中的作用 常用輔料和美國等發(fā)達國家比較分析常用輔料和美國等發(fā)達國家比較分析 （使用層面）（使用層面） 使用頻次和輔料功能性用途上，口服固體制劑依然是各國制藥行業(yè)主流劑使用頻次和輔料功能性用途上，口服固體制劑依然是各國制藥行業(yè)主流劑 型型 大多數中小型藥企使用的填充劑主要是糊精、淀粉等幾十年前的老輔大多數中小型藥企使用的填充劑主要是糊精、淀粉等幾十年前的老輔 料料；近年來國內制劑企業(yè)開始使用乳糖、微晶纖維素等輔料；境外制藥企；近年來國內制劑企業(yè)開始使用乳糖、微晶纖維素等輔料；境外制藥企 業(yè)一般使用乳糖作為填充劑業(yè)一般使

7、用乳糖作為填充劑（崩解性能及溶出性能、直接壓片工藝實現）（崩解性能及溶出性能、直接壓片工藝實現） 崩解劑主要是羧甲基淀粉鈉；境外企業(yè)主要使用交聯聚維酮崩解劑主要是羧甲基淀粉鈉；境外企業(yè)主要使用交聯聚維酮 （崩解性能）（崩解性能） 質量標準需多功能性指標、安全性指標缺失、檢測手段和方法不全質量標準需多功能性指標、安全性指標缺失、檢測手段和方法不全（ 無無 法深入探索輔料指標和制劑間的作用）法深入探索輔料指標和制劑間的作用） 許多藥典收載的藥用輔料，國內沒有藥用輔料生產商且型號不全許多藥典收載的藥用輔料，國內沒有藥用輔料生產商且型號不全（無法滿（無法滿 足生產需要）足生產需要） 我國原料藥生產并不

8、比發(fā)達國家落后，制劑生產上卻與發(fā)達國家差距較我國原料藥生產并不比發(fā)達國家落后，制劑生產上卻與發(fā)達國家差距較大原因在于大原因在于 國產藥用輔料國產藥用輔料Qilu Pharma國內藥用輔料的現狀國內藥用輔料的現狀 國內藥用輔料行業(yè)狀況國內藥用輔料行業(yè)狀況 輔料標準低，品種少，規(guī)格單一輔料標準低，品種少，規(guī)格單一 ，仍在低端徘徊，仍在低端徘徊 專業(yè)輔料生產企業(yè)少專業(yè)輔料生產企業(yè)少 國內藥用輔料生產規(guī)模小，價格低國內藥用輔料生產規(guī)模小，價格低 新型輔料的研發(fā)力量薄弱新型輔料的研發(fā)力量薄弱 國內藥用輔料的管理狀況國內藥用輔料的管理狀況 藥用輔料生產質量管理相對滯后（相對于藥品監(jiān)管）藥用輔料生產質量管理

9、相對滯后（相對于藥品監(jiān)管） 藥用輔料標準管理不夠規(guī)范藥用輔料標準管理不夠規(guī)范 藥用輔料的注冊管理有待提高效率藥用輔料的注冊管理有待提高效率Qilu Pharma國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 行業(yè)狀況行業(yè)狀況 輔料標準低，品種少，規(guī)格單一輔料標準低，品種少，規(guī)格單一 ，仍在低端徘徊，仍在低端徘徊 標準低標準低Qilu Pharma 輔料標準低，品種少，規(guī)格單一輔料標準低，品種少，規(guī)格單一 ，仍在低端徘徊，仍在低端徘徊 無藥用標準無藥用標準國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 行業(yè)狀況行業(yè)狀況Qilu Pharma 輔料標準低，品種少，規(guī)格單一輔料標準低，品種少，規(guī)格單一 ，仍在低端徘徊，仍在低端

10、徘徊 品種少品種少 歐歐 洲洲 收載收載1200150012001500多種多種常用輔料常用輔料15001500多種、實際使用多種、實際使用30003000種種國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 行業(yè)狀況行業(yè)狀況Qilu Pharma 輔料標準低，品種少，規(guī)格單一輔料標準低，品種少，規(guī)格單一 ，仍在低端徘徊，仍在低端徘徊 規(guī)格單一規(guī)格單一 我國的藥用輔料性能單一，難以滿足藥物制劑的開發(fā)和應用我國的藥用輔料性能單一，難以滿足藥物制劑的開發(fā)和應用： 如對于高分子聚合物，一般根據分子量、取代度、黏度、取代如對于高分子聚合物，一般根據分子量、取代度、黏度、取代基含量等將高分子物質劃分為不同的規(guī)格，體現出

11、輔料不同的性能；而基含量等將高分子物質劃分為不同的規(guī)格，體現出輔料不同的性能；而收載的規(guī)格則較少，體現不出輔料性能差異。收載的規(guī)格則較少，體現不出輔料性能差異。國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 行業(yè)狀況行業(yè)狀況Qilu Pharma 專業(yè)輔料生產企業(yè)少專業(yè)輔料生產企業(yè)少 全球藥用輔料開發(fā)生產的專業(yè)公司約全球藥用輔料開發(fā)生產的專業(yè)公司約300多家多家 中國專業(yè)藥用輔料生產的公司不足中國專業(yè)藥用輔料生產的公司不足100家家 10% 藥品生產企業(yè)生產藥品生產企業(yè)生產 10% 輔料生產企業(yè)生產輔料生產企業(yè)生產 化工企業(yè)、化學商貿公司占化工企業(yè)、化學商貿公司占45%（用純度挑戰(zhàn)輔料企業(yè)）（用純度挑戰(zhàn)輔料

12、企業(yè)） 食品與其他企業(yè)占食品與其他企業(yè)占35% 國內藥用輔料規(guī)模小國內藥用輔料規(guī)模小 、價格低、價格低 大多數大多數5000萬元萬元10000萬元左右萬元左右 中國產藥用輔料價格低中國產藥用輔料價格低藥監(jiān)部門無法對輔料生產企業(yè)進行行業(yè)準入控制，藥用輔料生產控制情況良莠不一藥監(jiān)部門無法對輔料生產企業(yè)進行行業(yè)準入控制，藥用輔料生產控制情況良莠不一國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 行業(yè)狀況行業(yè)狀況Qilu Pharma 藥用輔料研發(fā)力量相對薄弱藥用輔料研發(fā)力量相對薄弱 研發(fā)新型藥用輔料是先進國家的重要領域研發(fā)新型藥用輔料是先進國家的重要領域最近7-8年先進國家開發(fā) 300 多種新型藥物輔料重點是：成

13、囊、載體、成膜、透皮吸收材料特點是：和劑型、主藥相互作用及工藝相結合；復合多功能材料 我國近年有專利申請，但基本上沒有新輔料問世家我國近年有專利申請，但基本上沒有新輔料問世家 從事藥用輔料研發(fā)者寥寥無幾 研究主要集中于傳統(tǒng)輔料（包衣、控釋） 新輔料的研發(fā)低水平重復比較嚴重(以仿制為主） 新輔料審批審批行政管理、“分類管理”，令藥企望而卻步研究速度和動力受各方面因素影響，國內外輔料科研情況相差甚大研究速度和動力受各方面因素影響，國內外輔料科研情況相差甚大國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 行業(yè)狀況行業(yè)狀況Qilu Pharma 藥用輔料生產管理相對滯后藥用輔料生產管理相對滯后（較之藥品）（較之藥品

14、） 藥用輔料生產質量管理規(guī)范藥用輔料生產質量管理規(guī)范頒發(fā)于頒發(fā)于2006年年 對藥用輔料生產企業(yè)沒有強制執(zhí)行資格認證制度 藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）（征求意見稿） 2010年年9月月/2011國內藥用輔料現狀國內藥用輔料現狀 管理現狀管理現狀 藥用輔料標準管理不夠藥用輔料標準管理不夠 2010版藥典收載藥用輔料標準132個 其他藥用輔料國家、地方標準55個 藥物制劑生產中實際使用輔料500多種 藥用輔料注冊管理有待提高效率藥用輔料注冊管理有待提高效率 藥用輔料注冊申報資料要求藥用輔料注冊申報資料要求頒布于頒布于2005年；年；新的藥用輔料注 冊管理辦法尚未出臺（缺失藥理毒理方面的研

15、究資料申報要求）（缺失藥理毒理方面的研究資料申報要求） 對新型藥用輔料批準速度較慢認證認證300400平輔料車平輔料車間，需要投入間，需要投入600多萬多萬Qilu Pharma國內外藥用輔料的差別國內外藥用輔料的差別Qilu Pharma國內外藥用輔料的差別國內外藥用輔料的差別Qilu Pharma國內外藥用輔料的差別國內外藥用輔料的差別Qilu Pharma國內外藥用輔料的差別國內外藥用輔料的差別Qilu Pharma國內外藥用輔料的差別國內外藥用輔料的差別Qilu Pharma國內外藥用輔料的差別國內外藥用輔料的差別Qilu Pharma我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管根據根據G

16、MPGMP對供應商管理的要求，對所有的供貨商都需要進行質量方面對供應商管理的要求，對所有的供貨商都需要進行質量方面 的確認。的確認。按程序經過風險評估后，將藥用輔料納入關鍵物料進行管 理。按照ICH Q9 風險評估概念，輔料可能對患者造成危害的來源 在于 引入危害 對藥品可獲得性或效用造成不利影響 我公司對藥用輔料破供應商管理的全過程我公司對藥用輔料破供應商管理的全過程 選擇新供應商選擇新供應商（檢驗（檢驗-標準選擇、生產評價、現場審計）標準選擇、生產評價、現場審計） 藥用輔料日常監(jiān)督使用藥用輔料日常監(jiān)督使用（異常投訴處理（異常投訴處理） 藥用輔料年度供貨質量進行年度回顧藥用輔料年度供貨質量進

17、行年度回顧 每年對合格及停購供應商的確認每年對合格及停購供應商的確認 研發(fā)階段介入：關注并規(guī)范沒有注冊證或質量標準的藥用輔料使用研發(fā)階段介入：關注并規(guī)范沒有注冊證或質量標準的藥用輔料使用（2003年國家關于輔料管理相關規(guī)定、年國家關于輔料管理相關規(guī)定、2012年核準的標準檢驗相關規(guī)定年核準的標準檢驗相關規(guī)定）Qilu Pharma 藥用輔料質量審計關鍵元素藥用輔料質量審計關鍵元素-現場審計現場審計 審計的定義審計的定義 審計人員職業(yè)素養(yǎng)審計人員職業(yè)素養(yǎng) 現場審計目的現場審計目的 制定審計計劃制定審計計劃 審計前準備工作審計前準備工作 審計的通知審計的通知 實施現場審計實施現場審計 審計流程審計

18、流程 現場審計發(fā)現的主要問題現場審計發(fā)現的主要問題 案例案例 現場審計的感悟現場審計的感悟 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 系統(tǒng)的、獨立的對獲得的證據進行文件記錄的過程，并通過客觀評價確系統(tǒng)的、獨立的對獲得的證據進行文件記錄的過程，并通過客觀評價確定與采用審計標準的差異程度定與采用審計標準的差異程度 源自美國質量協(xié)會1.1.審計的定義審計的定義 工作經驗（自查、內審等）工作經驗（自查、內審等） 廣泛的知識背景廣泛的知識背景2.2.審計人員職業(yè)素養(yǎng)審計人員職業(yè)素養(yǎng)3.3.審計目的審計目的 全面評價輔料供應商質量體系及供貨能力全面評價輔料

19、供應商質量體系及供貨能力 領導力和影響力領導力和影響力 一定的商業(yè)常識一定的商業(yè)常識 較強的文字組織能力較強的文字組織能力 敏銳觀察能力敏銳觀察能力 良好的溝通能力良好的溝通能力 履行質量否決權履行質量否決權力的具體體現：力的具體體現： 由質保部按既定程序組織有關部門對關鍵物料供應商質量體系進行現場評估 確保供應商確保供應商理解理解我公司質量需求：我公司質量需求：通過現場審計，使供應商更加了解我公司對藥用輔料的質量要求。確保供應商提供的藥用輔料質量滿足我公司產品質量需求 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma流程圖流程圖 制定人及時間：制定人

20、及時間：由質保部匯同供銷部、生產技術處一起，每年度于上年度底或本年度初制定4.4.制定審計計劃制定審計計劃 需進行現場審計的供應商需進行現場審計的供應商（確定需要現場審計的供應商遵循以下原則） 新開關鍵物料的供貨廠商新開關鍵物料的供貨廠商 關鍵物料供貨廠商按審計周期的復審計關鍵物料供貨廠商按審計周期的復審計 關鍵物料的供貨廠商的質量保證體系發(fā)生較大的變更關鍵物料的供貨廠商的質量保證體系發(fā)生較大的變更 關鍵物料的供貨產品出現嚴重質量問題，整改措施需要到現場核實的關鍵物料的供貨產品出現嚴重質量問題，整改措施需要到現場核實的 采購部采購部/質量部質量部/生產部門認為需要進行現場審計的供貨廠商生產部門

21、認為需要進行現場審計的供貨廠商我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma5.5. 審計前準備工作審計前準備工作 組織成立審計小組（資質、人員組成）：組織成立審計小組（資質、人員組成）：要符合一定資質和能力，由質量部門、生產部門、供銷部等人員組成（必要是可以由研發(fā)等相關部門人員組成） 分工進行材料的收集分工進行材料的收集 新供戶情況調查表新供戶情況調查表 新材料試驗情況表新材料試驗情況表 上次審計情況匯總表上次審計情況匯總表 審計周期內供貨質量情況回顧審計周期內供貨質量情況回顧（供貨次數、使用情況）、質量問題及整改情況、售后服務情況 制定現場審計檢

22、查日程和審計內容制定現場審計檢查日程和審計內容：審計涉及現場、審計目的、需要陪同的人員、需要準備的文件等集我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma6.6. 審計的通知審計的通知 審計計劃確定后內部下達：審計計劃確定后內部下達： 明確審計時間及審計內容（提前安排所轄工作） 審計計劃確定后外部聯系：審計計劃確定后外部聯系：明確供應商需要提前準備的工作（包括適合審計的住宿地址、方便就近審計等） 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma7.7. 實施現場審計實施現場審計 按分工落實審計計劃：按分工落實審

23、計計劃：參照國家藥政部門官方審計的方式，依據國家下發(fā)的藥用輔料生產質量管理規(guī)范中現場檢查辦法進行現場審計 通過檢查項目達到獲取相關信息的目的通過檢查項目達到獲取相關信息的目的：管理體系、生產質量管理體系、變更控制、物料及供應商管理、工藝控制、實驗室、糾正與預防性措施、對不合格品的處理以及返工或重新加工、供貨能力、市場反饋及投訴處理 現場審計的流程現場審計的流程首次會議首次會議現場檢查現場檢查文件系統(tǒng)檢查文件系統(tǒng)檢查供貨能力等評估供貨能力等評估末次會議末次會議 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 首次會議首次會議 首次會議內容首次會議內容介

24、紹雙方人員介紹雙方人員; ; 明確審計目的、日程、審計清單明確審計目的、日程、審計清單供應商介紹企業(yè)概況，提供生產許可證、企業(yè)供應商介紹企業(yè)概況，提供生產許可證、企業(yè) 認證等情況認證等情況審計員就介紹情況提出補充問題審計員就介紹情況提出補充問題; ;根據供應商的根據供應商的生產規(guī)模對審計員進行分工生產規(guī)模對審計員進行分工上次審計中提出問題落實整改情況上次審計中提出問題落實整改情況 協(xié)商安排實施審計工作協(xié)商安排實施審計工作 參會人員參會人員我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 審計人員的注意事項審計人員的注意事項 審計員必須在陪審人員陪同下進

25、行資料和現場的審計審計員必須在陪審人員陪同下進行資料和現場的審計 及時作好審計記錄及時作好審計記錄 對現場檢查中發(fā)現的不符合項一定要經陪審人員確認對現場檢查中發(fā)現的不符合項一定要經陪審人員確認 必須如實介紹情況，提供必須的文件必須如實介紹情況，提供必須的文件 允許審計人員到生產區(qū)域、庫房、檢驗室等相關的部門現場工作允許審計人員到生產區(qū)域、庫房、檢驗室等相關的部門現場工作 陪同審計人員的要求陪同審計人員的要求 有較強的協(xié)調能力：有較強的協(xié)調能力：協(xié)助審計人員順利開展工作協(xié)助審計人員順利開展工作我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma廠房的潔凈級別

26、是否符合產品生產要求廠房的潔凈級別是否符合產品生產要求. .廠房所處的環(huán)境是否易造成對物料或產品的污染廠房所處的環(huán)境是否易造成對物料或產品的污染廠房布局是否合理是否整潔、是否能有效的防止交叉污染廠房布局是否合理是否整潔、是否能有效的防止交叉污染工藝用水系統(tǒng)是否滿足適應生產需要（尤其是微生物限度、內毒工藝用水系統(tǒng)是否滿足適應生產需要（尤其是微生物限度、內毒素要求的輔料）素要求的輔料） 生產現場及水系統(tǒng)檢查生產現場及水系統(tǒng)檢查我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 倉庫現場檢查倉庫現場檢查 基本內容基本內容：倉儲有足夠空間，清潔衛(wèi)生，通風良好；倉

27、儲條件及物料的管理是否有效控制 物料接受、請檢、發(fā)放管理物料接受、請檢、發(fā)放管理 物料存放條件、物料貯存是否有序物料存放條件、物料貯存是否有序 是否按不同性質分類、分區(qū)按批存放是否按不同性質分類、分區(qū)按批存放 合格區(qū)、待驗區(qū)、不合格區(qū)是否有明顯標志合格區(qū)、待驗區(qū)、不合格區(qū)是否有明顯標志 需要關注藥用輔料的來源：直接影響藥物制劑的安全性和功能性的實現需要關注藥用輔料的來源：直接影響藥物制劑的安全性和功能性的實現 現場抽樣：（作為不能夠件件鑒別的一個評估方面現場抽樣：（作為不能夠件件鑒別的一個評估方面歐盟要求）歐盟要求）在庫抽取兩批和我公司使用的規(guī)格一樣的輔料：因為藥用輔料潔凈度要求，如果對方倉庫

28、沒有設置潔凈室，可在指定待取樣的膠塞箱做記號、安排審計人員隨同供應商指定人員將待取樣箱運往到生產現場，進行現場取樣及封樣我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma QCQC實驗室的檢查實驗室的檢查起始物料、中間體起始物料、中間體/ /半成品的質量標準，取樣流程是否合理半成品的質量標準，取樣流程是否合理檢驗原始記錄、儀器設備使用記錄和校驗記錄、標準溶液配制檢驗原始記錄、儀器設備使用記錄和校驗記錄、標準溶液配制/ /標定標定記錄等記錄等檢驗用儀器、儀表、設備等制度及執(zhí)行是否符合規(guī)定檢驗用儀器、儀表、設備等制度及執(zhí)行是否符合規(guī)定成品是否按質量標準實施全

29、項檢驗；是否有委托檢驗并得到有效控成品是否按質量標準實施全項檢驗；是否有委托檢驗并得到有效控制制留樣及穩(wěn)定性實驗是否符合規(guī)定留樣及穩(wěn)定性實驗是否符合規(guī)定檢驗能力及水平是否與其質量標準相匹配檢驗能力及水平是否與其質量標準相匹配我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 文件管理系統(tǒng)檢查文件管理系統(tǒng)檢查成品的質量標準：成品的質量標準：和此前提供給我公司的進行比對批檔案（生產記錄、檢驗記錄、銷售記錄）：批檔案（生產記錄、檢驗記錄、銷售記錄）：選取銷售給我公司的一個批次，再加前后各一批人員健康及培訓管理：人員健康及培訓管理：重點工序的生產線操作人員、新員

30、工及轉崗人員 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 文件管理系統(tǒng)檢查文件管理系統(tǒng)檢查所供輔料的年度回顧或質量指標分析臺賬所供輔料的年度回顧或質量指標分析臺賬：和我公司年度回顧數據比對，考察供應商產品整體質量水平，提供給我公司產品質量分布涉及到上次審計后預防整改措施中修訂的相關涉及到上次審計后預防整改措施中修訂的相關sopsop：和此前提供給我公司的整改措施中描述進行核對，考評供應商的CAPA體系針對現場檢查中需要核對的文件針對現場檢查中需要核對的文件我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma

31、文件管理系統(tǒng)檢查文件管理系統(tǒng)檢查重點文件及記錄檢查重點文件及記錄檢查 偏差管理及記錄偏差管理及記錄 供應商管理及記錄供應商管理及記錄:提供關鍵物料的清單及變更歷史 不合格品管理及記錄不合格品管理及記錄:返工及重新加工返工及重新加工 OOS處理及記錄處理及記錄 投訴管理及記錄投訴管理及記錄:重點檢查涉及到我公司曾提出投訴相關記錄 CAPA或類似的糾偏制度或類似的糾偏制度 關鍵生產設備的驗證（提供關鍵生產關鍵生產設備的驗證（提供關鍵生產設備及檢驗儀器一覽表）、設備及檢驗儀器一覽表）、 OOS處理及處理及記錄記錄 計量管理及記錄（在現場抄錄的關鍵計量管理及記錄（在現場抄錄的關鍵計量設備的計量編號查閱

32、臺賬）計量設備的計量編號查閱臺賬） 提供內包材的標簽樣稿提供內包材的標簽樣稿 工藝流程（和此前提供給我公司的進工藝流程（和此前提供給我公司的進行比對）行比對） 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 供貨能力的考察供貨能力的考察 主要由供銷部人員：主要由供銷部人員：對其銷售方向、服務對象、供貨方式、原材料采購等方面進行溝通了解，綜合評估其供貨能力 國家行業(yè)法規(guī)的執(zhí)行情況國家行業(yè)法規(guī)的執(zhí)行情況 主要以交流方式：主要以交流方式：相關人員交流及證件情況檢查，獲知公司對EHS體系、行業(yè)政策、制藥企業(yè)相關政策法規(guī)的執(zhí)行以及了解程度 我公司對藥用輔料監(jiān)管

33、我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma末次會議 末次會議內容末次會議內容審計小組匯報審計情況、審計結論、不符合項及整改建審計小組匯報審計情況、審計結論、不符合項及整改建議議; ;雙方對匯報內容討論交流雙方對匯報內容討論交流; ;確認前次審計缺陷整改是否確認前次審計缺陷整改是否進行的徹底。進行的徹底。對審計報告相關內容進行簽名確認，審計小組可以當場對審計報告相關內容進行簽名確認，審計小組可以當場做出通過審計結論（基本符合公司的質量標準和法規(guī)，做出通過審計結論（基本符合公司的質量標準和法規(guī)，缺陷對產品質量沒有影響，可進一步提高的）缺陷對產品質量沒有影響，可進一步提高

34、的）對審計中發(fā)現嚴重缺陷的，經過供應商確認可采取停購對審計中發(fā)現嚴重缺陷的，經過供應商確認可采取停購或階段性停購（審計缺陷系不符合公司的質量標準或法或階段性停購（審計缺陷系不符合公司的質量標準或法規(guī)，缺陷可能會影響產品質量，需要進行立即整改）規(guī)，缺陷可能會影響產品質量，需要進行立即整改）參會人員參會人員我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 現場質量審計報告現場質量審計報告 現場抽取樣品的評估現場抽取樣品的評估 其他事宜其他事宜我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 現場質量審計報告現場質量

35、審計報告 審計報告的關鍵要素審計報告的關鍵要素-審計缺陷撰寫原則審計缺陷撰寫原則有一定的標準結構有一定的標準結構描述清楚簡練描述清楚簡練語言組織邏輯性強語言組織邏輯性強內容真實：以客觀事實為依據內容真實：以客觀事實為依據提出問題要準確：不能用推測性語言描）提出問題要準確：不能用推測性語言描）明確缺陷和是否需要立即整改缺陷：提出整改措施明確缺陷和是否需要立即整改缺陷：提出整改措施我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 現場質量審計報告現場質量審計報告 審計報告的結論審計報告的結論-審計總結原則審計總結原則實施總結實施總結 得出結論得出結論整體情

36、況的回顧整體情況的回顧現場審計完成情況現場審計完成情況存在缺陷的風險評估存在缺陷的風險評估 審計報告雙方歸檔保存審計報告雙方歸檔保存我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 缺陷整改通知單缺陷整改通知單 審計缺陷的落實跟蹤審計缺陷的落實跟蹤-審計目的是否能實現的關鍵所在審計目的是否能實現的關鍵所在缺陷內容描述及分類缺陷內容描述及分類整改建議整改建議整改方案整改方案完成時間以及整改責任人完成時間以及整改責任人確認：整改是否得當、是否需要現場確認確認：整改是否得當、是否需要現場確認 整改缺陷雙方歸檔保存整改缺陷雙方歸檔保存我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司

37、對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma整改缺陷通知單樣板整改缺陷通知單樣板供應商審計審計缺陷情況（模版要求）供應商審計審計缺陷情況（模版要求） 審計日期：審計日期：*年*月*日審計供應商：審計供應商：*公司分類分類序序號號缺陷項目缺陷項目 整改措施整改措施 （詳細說明（詳細說明)完成時間完成時間責任人責任人主要主要缺陷缺陷1具體缺陷情況描述。目前的規(guī)定： 造成此情況的原因： 相應的整改措施： 預計整改完成時間：XXXX年XX月XX日 SOP完成時間（若涉及）：XXXX年XX月XX日 培訓完成時間（若涉及）：XXXX年XX月XX日SOP修訂人：XXX 培訓人 ：XXX

38、請參照上述內容進行填寫，并將填寫的內容如實進行整改。請參照上述內容進行填寫，并將填寫的內容如實進行整改。我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma整改缺陷通知單樣板（提供給供應商）整改缺陷通知單樣板（提供給供應商）* * * * * * *公司審計缺陷情況公司審計缺陷情況 審計日期：審計日期：* * * * *年年* * *月月* * *日日審計供應商：審計供應商：* * * * * * *公司公司分類分類序號序號 缺陷項目缺陷項目 整改措施整改措施 （詳細說明（詳細說明) ) 完成時間完成時間責任人責任人重大重大缺陷缺陷1 12 2主要主要缺陷

39、缺陷1 12 2一般一般缺陷缺陷1 12 2我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 現場抽取樣品的評估現場抽取樣品的評估 檢測檢測結果與供應商歷史批次對比結果與供應商歷史批次對比（銷售給我公司批次的對比） 特殊物料的評估：特殊物料的評估：如我公司此前需要經過試驗選定的輔料，和制劑配伍試驗評價 與此前確定的標準樣、購進生產批次輔料同時進行比對與此前確定的標準樣、購進生產批次輔料同時進行比對 其他需要評價的手段及方式其他需要評價的手段及方式 評估結束后以書面形式通知供應商比對評估結果：評估結束后以書面形式通知供應商比對評估結果：包括提出的改進措施

40、，建議采取的方式等我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma 其他事宜其他事宜 質保協(xié)議內容重新簽訂質保協(xié)議內容重新簽訂（每三年一次和現場審計周期相同） 其他需要補充的相關事宜：其他需要補充的相關事宜：針對本次現場審計發(fā)現的主要問題 質保協(xié)議雙方歸檔保存質保協(xié)議雙方歸檔保存我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma潔凈室管理存在不規(guī)范潔凈室管理存在不規(guī)范 高效檢漏維護及環(huán)境監(jiān)測不足高效檢漏維護及環(huán)境監(jiān)測不足 潔凈室人員操作不規(guī)范潔凈室人員操作不規(guī)范 維修人員不更換潔凈服進入潔凈室維修人員不更換潔凈服

41、進入潔凈室 傳遞窗對開操作傳遞窗對開操作 潔凈室地漏常年不處理或敞口直通外界潔凈室地漏常年不處理或敞口直通外界 不同級別的潔凈服混洗混放、整衣操作不規(guī)范等不同級別的潔凈服混洗混放、整衣操作不規(guī)范等 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma物料管理存在的問題物料管理存在的問題 物料在生產現場沒有批號等標識，存在混批使用的可能性；物料在生產現場沒有批號等標識，存在混批使用的可能性； 物料物料存放間布局不合理（擁擠狹小、卡物分離等）存放間布局不合理（擁擠狹小、卡物分離等） 倉庫庫房較狹窄導致部分物料露天堆放倉庫庫房較狹窄導致部分物料露天堆放 不同級別

42、的潔凈服混洗混放、整衣操作不規(guī)范等不同級別的潔凈服混洗混放、整衣操作不規(guī)范等 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計供應商的審計 Qilu Pharma生產及外圍相關記錄生產及外圍相關記錄 簡單并且填寫不及時。個別關鍵工序的記錄簡陋且簡單并且填寫不及時。個別關鍵工序的記錄簡陋且填寫不規(guī)范，工藝控制不規(guī)范沒有可追溯性（不利填寫不規(guī)范，工藝控制不規(guī)范沒有可追溯性（不利于藥品使用出現問題的調查）于藥品使用出現問題的調查） 填寫不及時、不規(guī)范填寫不及時、不規(guī)范 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計問題供應商的審計問題 Qilu Pharma生產生產設備管理設備管理情況

43、情況 生產設備維護并不及時，現場檢查中經常會發(fā)生產設備維護并不及時，現場檢查中經常會發(fā)現設備有出現故障，排除后并沒有記錄現設備有出現故障，排除后并沒有記錄 潔凈區(qū)生產設備有生銹的情況潔凈區(qū)生產設備有生銹的情況 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計問題供應商的審計問題 Qilu PharmaQCQC實驗室管理比較薄弱實驗室管理比較薄弱 計量儀器具沒有校驗標簽計量儀器具沒有校驗標簽 檢驗原始記錄填寫不規(guī)范及不受控檢驗原始記錄填寫不規(guī)范及不受控 檢驗操作不規(guī)范、檢驗試劑超過有效期檢驗操作不規(guī)范、檢驗試劑超過有效期我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計問題供應商的審計

44、問題 Qilu PharmaQCQC人員培訓、文件和記錄管理人員培訓、文件和記錄管理 現場檢查過程中操作人員回答問題現場檢查過程中操作人員回答問題 部分關鍵崗位操作人員對崗位部分關鍵崗位操作人員對崗位SOPSOP培訓不夠培訓不夠 文件發(fā)放、變更控制不完善及不受控文件發(fā)放、變更控制不完善及不受控我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用輔料監(jiān)管-供應商的審計問題供應商的審計問題 Qilu Pharma其他方面的管理其他方面的管理 防鼠設施、防蠅設施、批次劃分、管道內容物防鼠設施、防蠅設施、批次劃分、管道內容物標示與藥品企業(yè)標示與藥品企業(yè)GMPGMP要求有差距。要求有差距。 我公司對藥用輔料監(jiān)管我公司對藥用

45、輔料監(jiān)管-供應商的審計問題供應商的審計問題 Qilu Pharma 某備選供應商某備選供應商-1-1 1.更衣雖有控制，但是無要求，無更衣鏡。潔凈室壓差安裝不更衣雖有控制，但是無要求，無更衣鏡。潔凈室壓差安裝不完整（應該安裝區(qū)域沒有安裝）完整（應該安裝區(qū)域沒有安裝）2. 潔凈級別無控制；十萬級區(qū)外包裝為紙箱的，未脫去外包裝，潔凈級別無控制；十萬級區(qū)外包裝為紙箱的，未脫去外包裝，直接進入十萬級區(qū)直接進入十萬級區(qū) 3. 倉庫現場較亂，劃分區(qū)域不全，沒有看到使用的主要原材料，倉庫現場較亂，劃分區(qū)域不全，沒有看到使用的主要原材料，有國家行業(yè)內禁用物料。有國家行業(yè)內禁用物料。4. QC的檢驗一起，校驗周

46、期未按的檢驗一起，校驗周期未按2010版藥典執(zhí)行版藥典執(zhí)行 ；QC（檢驗（檢驗記錄，記錄內容較為簡單。未能全部覆蓋所用試劑試液和檢記錄，記錄內容較為簡單。未能全部覆蓋所用試劑試液和檢測儀器的全部信息。測儀器的全部信息。 藥用輔料的供應商審計藥用輔料的供應商審計案例案例 篩選供應商因現場審計因有嚴重質量隱患，未通過審計篩選供應商因現場審計因有嚴重質量隱患，未通過審計Qilu Pharma歷年現場審計做的較好的輔料供應商歷年現場審計做的較好的輔料供應商某通過審計外資輔料供應商某通過審計外資輔料供應商-1-1 1. 物料系統(tǒng)管理較好：物料系統(tǒng)管理較好：物料從進入公司開始，即使用ERP系統(tǒng)進行管理，統(tǒng)

47、一使用公司自己的條形碼進行核對 、并且嚴格控制物料變更；物資倉庫布局較好，成品儲存在立體倉庫 ；從稱量、物料名稱、狀態(tài)標識均從條形碼中輸入即可以完成，當不能達到要求時，ERP系統(tǒng)將不允許通過該批物料（產品）。 2. 生產現場控制生產現場控制依據藥品依據藥品GMPGMP的標準去執(zhí)行：的標準去執(zhí)行：生產管理較為嚴格(工藝參數控制、不同配方物料上下工序間傳遞識別“批號身份證”、管理流程規(guī)范；緩沖間采用警鈴而不采用互鎖裝置，防止萬一斷電，工作員工被鎖在緩沖間。 質量管理部門能履行他們的職責以保證生產工藝的有效實施：質量管理部門能履行他們的職責以保證生產工藝的有效實施：人員培訓、生產設備的支撐系統(tǒng)；采用

48、有效內控分析方法控制防止產品混批、污染等；具備能夠進行樣品檢驗的人員、環(huán)境、場所、儀器設備；輔料型號齊全對輔料功能研究資料齊全 藥用輔料的供應商審計藥用輔料的供應商審計案例案例Qilu Pharma某通過審計國內供應商某通過審計國內供應商-2-2 QC實驗室檢查情況實驗室檢查情況 1. 具備能夠進行樣品檢驗的環(huán)境、場所、儀器設備具備能夠進行樣品檢驗的環(huán)境、場所、儀器設備 2. 人員的培訓很好，隨便抽調一名化驗員，能夠將所有的人員的培訓很好，隨便抽調一名化驗員，能夠將所有的SOP進行背進行背誦出來誦出來 對輔料的配方研究數據詳細：對輔料的配方研究數據詳細： 對輔料配方的管理非常嚴格（不同型對輔料

49、配方的管理非常嚴格（不同型號輔料明確了解制劑使用要求）號輔料明確了解制劑使用要求）-能夠指導制劑企業(yè)選擇輔料能夠指導制劑企業(yè)選擇輔料 其他方面管理（工藝控制、變更管理、潔凈室管理等）其他方面管理（工藝控制、變更管理、潔凈室管理等） 藥用輔料的供應商審計藥用輔料的供應商審計案例案例歷年現場審計做的較好的輔料供應商歷年現場審計做的較好的輔料供應商Qilu Pharma藥用輔料的供應商審計藥用輔料的供應商審計- -感悟感悟 供應商審計的性質供應商審計的性質 因為供應商審計非官方審計，因為供應商審計非官方審計，加之愈演愈烈的輔料行加之愈演愈烈的輔料行業(yè)競爭，部分藥用輔料企業(yè)出于自我保護原因（基于生產成

50、本等業(yè)競爭，部分藥用輔料企業(yè)出于自我保護原因（基于生產成本等問題），會婉拒提供檢查中涉及工藝、物料使用情況的記錄。對問題），會婉拒提供檢查中涉及工藝、物料使用情況的記錄。對此我們表示理解但同時也會造成對源頭物料合法性情況無法獲知此我們表示理解但同時也會造成對源頭物料合法性情況無法獲知的局面，加之輔料供應商會疲于應對很多家制藥企業(yè)的現場審計，的局面，加之輔料供應商會疲于應對很多家制藥企業(yè)的現場審計，希望能夠對希望能夠對輔料供應商進行輔料供應商進行“第三方審計第三方審計”由國家批準的專業(yè)由國家批準的專業(yè)性行業(yè)協(xié)會（如：國際藥輔協(xié)會）性行業(yè)協(xié)會（如：國際藥輔協(xié)會）Qilu Pharma國內藥用輔料發(fā)

51、展建議國內藥用輔料發(fā)展建議 盡快制訂和完善藥用輔料相關管理辦法盡快制訂和完善藥用輔料相關管理辦法 盡快制訂和完善藥用輔料管理體系盡快制訂和完善藥用輔料管理體系 迅速仿制一批新型輔料品種迅速仿制一批新型輔料品種 藥用輔料生產企業(yè)的專業(yè)化藥用輔料生產企業(yè)的專業(yè)化 鼓勵新型藥用輔料的開發(fā)鼓勵新型藥用輔料的開發(fā) 引導藥用輔料企業(yè)由生產型向服務型轉變引導藥用輔料企業(yè)由生產型向服務型轉變Qilu Pharma國內藥用輔料發(fā)展建議國內藥用輔料發(fā)展建議1.1.盡快制訂和完善藥用輔料相關管理辦法盡快制訂和完善藥用輔料相關管理辦法 盡快制訂出臺新的藥用輔料注冊管理辦法 規(guī)范藥用輔料注冊監(jiān)管，明確藥用輔料的注冊要求

52、，加快藥用輔料的審批速度，特別是新型輔料和復合型輔料的審批速度。 盡快制訂和出臺符合中國國情的藥用輔料生產質量管理規(guī)范 規(guī)范藥用輔料的生產過程管理，保證產品質量Qilu Pharma國內藥用輔料發(fā)展建議國內藥用輔料發(fā)展建議2. 2. 完善藥用輔料管理體系完善藥用輔料管理體系 盡快完善推行藥用輔料實施DMF備案制度、標準管理和注冊管理的分 類管理 參照國外藥用輔料的管理方法和國內藥品注冊注冊管理辦法，理清藥用輔料的注冊管理方法，并嚴格執(zhí)行，從源頭保證輔料質量和安全性。 完善藥用輔料標準的管理體系 參照國外發(fā)達國家對藥用輔料標準的管理，完善藥用輔料標準管理體系，形成藥典標準、國家輔料標準、地方標準管理體系并定期對標準進行修訂，保證其科學性、先進性和可行性。 國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司關于征求實行許可管理藥用輔關于征求實行許可管理藥用輔料品種名單（第一批）意見的函料品種名單（第一批）意見的函 食藥監(jiān)注函食藥監(jiān)注函20138號號 (28種：注種：注射