凝血、抗凝與拮抗

1、一、 初期止血（一）血管收縮反應(yīng)1、首先是外傷性刺激通過交感神經(jīng)傳出的縮血管纖維，引起反射性血管收縮，2、其次是激活的血小板釋放血栓素A2，使血管強烈收縮。當(dāng)血液流入血管外間隙使外壓增高，也可使小血管（尤其是小靜脈）塌陷或血流減慢。彈性纖維的回縮也有利于止血過程。（二）血小板栓的形成血管內(nèi)皮層受損破裂后暴露出膠源，血流中一種叫血管性血友病因子（VWF）的物質(zhì)，它是血小板與膠源間的“粘合膠”，VWF先與血小板表面上的血小板受體（GPIb）結(jié)合，然后使血小板不斷粘附于膠源層上，從而開始了血小板激活的第一過程：血小板粘附。血小板粘附后迅速發(fā)生形態(tài)改變，啟動血小板激活的第二和第三過程：釋放與聚集。血小

2、板由盤狀變?yōu)榍蛐?，并伸出偽足沿受傷血管表面伸展。激活的血小板釋放出胞漿顆粒及其內(nèi)含物ADP，5-羥色胺，F(xiàn)，F(xiàn)，纖維蛋白源及其他化學(xué)介質(zhì)。從血小板顆粒釋放的ADP是強效的血小板聚集劑，將血小板聚集形成血小板團塊即血小板栓。隨著血小板激活刺激的增強，在血小板細(xì)胞質(zhì)中合成一種叫血栓素A2（TXA2）的前列腺素。TXA2不僅刺激ADP的進一步釋放，使血小板聚集，而且也是強的血管收縮劑。血小板栓的形成可暫時停止出血。血小板在粘附，聚集形成血小板栓之后，暴露出磷脂表面即血小板因子3（PF3），它改變血小板表面電荷，產(chǎn)生促凝血活性。凝血因子在PF3上相互作用，形成纖維蛋白，從而加固脆弱的血小板栓。（三）前

3、列腺環(huán)素完整的內(nèi)皮細(xì)胞為了阻止血小板進一步聚集，分泌一種叫前列腺環(huán)素（PGI2）的前列腺素。PGI2 與TXA2 的作用正好相反，它抑制血小板的激活、分泌和聚集，是強的血管擴張劑，促進液態(tài)血液的平滑流動。PGI2 與TXA2 的平衡控制著初期止血，在血管損傷內(nèi)皮裸露處，血小板激活釋放TXA2，而在血管損傷之外，內(nèi)皮細(xì)胞繼續(xù)分泌PGI2，TXA2/PGI2 失衡會導(dǎo)致初期止血缺陷或凝血異常。 （四）初期止血缺陷如攝入含阿司匹林或非類固醇抗炎藥，就會破壞血小板生存酶的運轉(zhuǎn)，抑制血小板合成TXA2，降低TXA2水平而導(dǎo)致初期止血缺陷。反之，如病人血流與體外循環(huán)管道或人工血管異物表面接觸，由于管道內(nèi)無

4、內(nèi)皮細(xì)胞排列，也不能產(chǎn)生PGI2，就會出現(xiàn)血小板的激活、粘附和聚集。初期止血缺陷的另一類型叫血管性血友病，它來自VWF的不足或缺陷，影響血小板與膠源體的粘附。VWF合成受基因控制，是血小板功能不全常見的遺傳源因。脆弱的血小板只形成初期止血，如果沒有止血機制的第二過程II期止血或凝血，血小板栓就可能被快速的血流沖走。二、 II期止血凝血第三節(jié) 常用凝血功能監(jiān)測一、 出血時間（BT）指皮膚破口出血自然停止所需的時間，用以測定皮膚毛細(xì)血管的止血功能，正常值Ducke法為13min。BT縮短提示血液呈高凝狀態(tài)。BT延長提示血液呈低凝狀態(tài)，可見于血小板減少癥，血小板無力癥和血管性假性血友病等。但據(jù)報道B

5、T對預(yù)測外科手術(shù)出血用處不大。二、 凝血時間（CT） 指血液離體后至完全凝固所需的時間，用以測定血液的凝固能力，正常值：毛細(xì)血管法37min，試管法612min，玻片法25min。CT延長表示凝血功能障礙或血中含抗凝物質(zhì)（如肝素）。CT縮短見于血液高凝狀態(tài)。三、 血小板計數(shù)（BPC）正常值：(100300)×10g/L。血小板數(shù)目如急劇減少低于50×10/L可增加手術(shù)出血。稀釋性血小板減少癥仍是導(dǎo)致止血困難和大量失血最常見的原因。體外循環(huán)后血小板功能遭到抑制，故血小板減少的閾值升高。四、 凝血酶源時間（PT） 將過量的組織凝血活酶（兔腦）和適量的Ca2+加入受檢血漿，觀察血

6、漿的凝固時間即為PT。PT是反映外源性凝血通路較敏感的篩選試驗，它反映因子、和的活性。正常值12±1s，活動度為80120%，國際比值（INR）為1.0±0.150.20。當(dāng)因子、活性低于正常30%時則PT延長，但它對凝血酶（F）缺乏很不敏感，主要反映外源性通路的活性。PT在體外循環(huán)后閾值比其他情況升高，但只要大于16s即為病理情況。用華法令治療中要求INR維持在2.53.5之間。五、 激活部分凝血活酶時間（APTT） APTT反映因子、和的活性，它檢測內(nèi)源性通路和共同通路。正常值31s。由于APTT對小劑量肝素比較敏感，對判定肝素反跳可能有較大幫助。六、 凝血酶時間（TT

7、） TT是檢測共同通路終端上纖維蛋白源變成纖維蛋白的方法。將標(biāo)準(zhǔn)化凝血酶液加入受檢血漿，觀察血漿凝固所需的時間，即為TT。正常值為1618s。TT延長如超過正常對照3s以上，則提示血液含肝素或類肝素物質(zhì)，纖維蛋白源減少或纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）的抗凝活性增高。七、 激活全血凝固時間（ACT）將血液加入惰性硅藻土的試管中，可增加血漿接觸活性，加速血液凝結(jié)過程。從血液注入硅藻土試管（12mg）開始，至有血塊出現(xiàn)即為ACT。測定ACT可了解內(nèi)源性凝血通路，也是監(jiān)測肝素水平和魚精蛋白用量的有用指標(biāo)。用硅藻土監(jiān)測ACT的正常值為60130s。但它的變動范圍大而且受許多因素如血小板計數(shù)和功能、纖維蛋白源

8、水平、低溫、抑肽酶及魚精蛋白過量的影響。在體外循環(huán)前靜脈液用肝素400u/kg后510min，ACT需達到400600s時才可轉(zhuǎn)機（用抑肽酶時需達到750s），以防止凝血和凝血因子的消耗。轉(zhuǎn)流中需每隔30min監(jiān)測ACT一次，體外循環(huán)結(jié)束和給予魚精蛋白后再監(jiān)測12次，使ACT值盡可能接近其基礎(chǔ)值。八、纖維蛋白源（FIB）血漿加入凝血酶后，纖維蛋白源（FIB）就變成纖維蛋白凝塊。正常值：定量法為24g/L，半定量法為1: 64。FIB含量減少（2g/L, 1:32）見于DIC及纖溶期、低（無）纖維蛋白源血癥及嚴(yán)重肝病等。FIB含量增多見于高凝狀態(tài)如急性心肌梗塞、深靜脈血栓形成及燒傷等。九、纖維蛋

9、白降解產(chǎn)物（FDP）纖維蛋白（原）溶解時便產(chǎn)生FDP，利用纖維蛋白源抗血清與FDP起抗菌源一抗體反應(yīng)，可檢測FDP。正常值：16mg/L。FDP增高（10 mg/L）見于源發(fā)性和繼發(fā)性纖溶癥或溶栓治療。十、栓溶二聚體（D-Dimers） 它可以檢出纖維蛋白降解后散落的亞單位，或血栓溶解后降解物中最小肽段D-Dimers。用定性或半定量檢測血液中的D-Dimers，對血栓形成性疾病有早期快速診斷意義，可用于血管內(nèi)彌漫性凝血（DIC）、肺栓塞、深部靜脈栓塞及急性心肌梗塞等早期診斷，是DIC最特異的試驗，亦可用于溶栓治療療效和療程監(jiān)測。正常人血液中D-Dimers含量100ng/ml，血栓形成后含量

10、200ng/ml，而DIC含量一般均在1000ng/ml以上。據(jù)報道D-Dimers比FDP敏感。十一、凝血彈性描記圖（TEG） TEG是全血凝固試驗之一，它檢測整個血凝塊動力學(xué)（粘滯彈性）。正常值：R時間=68min，是從血樣加入至第一個纖維蛋白凝塊形成的時間，R與凝血因子的量和活性成正相關(guān)。最大幅度MA=5070mm，反映纖維蛋白栓形成的最大強度，MA與纖維蛋白源和血小板的量和質(zhì)成正相關(guān)。LY 307.5%，指MA在30min后減少的百分?jǐn)?shù)或纖溶的百分比。體外循環(huán)后TEG比常規(guī)凝血試驗更能預(yù)測心臟術(shù)后的凝血障礙，有助于床旁檢出明顯的纖溶，可指導(dǎo)凝血障礙的定性和治療：如R14，輸1U或4ml

11、/kg FFP；R21，輸2U或8ml/kg FFP；R28，輸4U或16ml/kg FFP。MA50，注用去氨加壓素（DDAVP）；MA45，輸6U冷沉淀（CP）。LY 307.5%，注用抗纖溶藥。十二、Sonoclot標(biāo)記曲線圖Sonoclot分析儀是一種用于檢測凝血和血小板功能的多用途分析儀，作用源理與TEG相似，是較新的檢測手段。Sonoclot標(biāo)記曲線圖可分為幾個部分：T1又稱SonACT，與硅藻±ACT相似,正常值為85145s；R1稱凝結(jié)速率，是曲線上升的第一個斜率，反映纖維蛋白進一步形成和凝結(jié)速率，主要與纖維蛋白源水平有關(guān)，正常值1545mm/min；R2是曲線上升的

12、第二個斜率，反映纖維蛋白源與血小板之間交聯(lián)后產(chǎn)生的血塊收縮，正常值1545mm/min；R3是曲線下降的斜率，表示血塊收縮的完成，其正常值為（28）mm/min。Peak代表纖維蛋白形成結(jié)束，其高度反映凝血收縮的強度，正常值7090mm；TP為達到頂峰的時間，反映凝塊收縮的快慢，正常值15min，T3反映纖維蛋白溶解，一般在曲線上很難看見，如果T3回到或低于T1，則表示纖溶亢進。由此可見，血小板功能及數(shù)量主要反映在R2 、R3、Peak、TP這一段曲線上，TP時間越短說明血小板功能越強，R2 、R3越陡說明收縮越強烈。第四節(jié) 肝素的抗凝與拮抗一、 肝素的藥理1916年Mclean發(fā)現(xiàn)了肝素。在

13、肺、肝、小腸粘膜和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的肥大細(xì)胞中都含有肝素，但其生理學(xué)功能并非作抗凝之用。由于使用肝素全身抗凝，體外循環(huán)手術(shù)已成功實施達數(shù)十年。肝素的作用比較理想，因為它起效迅速，容易被魚精蛋白拮抗，而且用ACT檢測方便，ACT延長與肝素劑量呈線性關(guān)系。肝素乃分子量和生物學(xué)活性不同的不均勻糖類，病人對肝素反應(yīng)的個體差異很大，它取決于下列因素：年齡、性別、體表面積、肝素來源（?；蜇i），以及先前接觸過肝素等。肝素是由氨基葡萄糖、葡萄糖醛酸和硫酸聚合而成的酸性粘多糖（多陰離子），使它成為機體內(nèi)最強的有機酸，因而在生理pH值下帶有較強的負(fù)電荷。肝素的碳水化合物鏈排列特殊，未分餾肝素的分子鏈長度變異大，一般分

14、子量為3,00040,000道爾頓，平均分子量為15,000道爾頓，所以肝素不是單一物質(zhì)而是許多成分的組合。市售肝素多從豬小腸粘膜或牛肺中提取，前者主要為肝素鈉（豬粘膜肝素），后者多為肝素鈣（牛肺肝素）。兩種組織來源肝素的區(qū)別是，牛肺肝素有增加肝素誘發(fā)血小板減少癥的危險。但肝素鈣皮下注射無痛，可用于內(nèi)科冠心病人的抗凝治療。當(dāng)肝素在血中達到一定濃度與-球蛋白抗凝血酶（AT）結(jié)合，形成AT-肝素復(fù)合物，便強化了AT對Fa和Fa的抑制作用。AT-肝素復(fù)合物不僅是因子a和a（共同通路）最強的抑制劑，它還抑制a、a、a。標(biāo)準(zhǔn)肝素可加快抗凝血酶反應(yīng)1000倍，但抑制a弱，而且會激活血小板和中性白細(xì)胞，也不

15、能抑制體外循環(huán)中凝血酶的形成。經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入肝素300U/kg可立即起抗凝作用，據(jù)報道1min時ACT為564±175s，而后逐漸增強，至4min達高峰（600±134s），之后開始下降，10min時降至最低（505±100s）。95%的病人顯示肝素注入后4min時ACT值最高。有報道肝素不影響心肌收縮力，CO、SV無變化。但肝素可引起短暫血壓下降，其原因可能有：1）制備肝素時加用防腐劑苯甲醇，它會增加細(xì)胞內(nèi)CAMP產(chǎn)生擴血管效應(yīng)；2）肝素能激活血漿激肽釋放一激肽系統(tǒng)形成舒緩激肽，后者有強效的擴管作用，會引起低血壓和SVR下降；3）牛肺或豬小腸粘膜肝素含有大量

16、組織細(xì)胞并釋放組胺；4）肝素與鈣形成復(fù)合物引起低鈣血癥，可導(dǎo)致血管張力下降。心收縮力減弱和血壓下降，如給肝素時加鈣可減少血壓下降。由于肝素來自動物，有過敏史的病人易發(fā)生過敏反應(yīng)，尤其是既往用過肝素，血中已有的IgE抗體與肝素再次相遇，即產(chǎn)生免疫反應(yīng)釋放組胺。肝素的高敏反應(yīng)可表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹或過敏性休克。據(jù)認(rèn)為低分子量（120015,000D）很少產(chǎn)生過敏反應(yīng)。雖然肝素過敏反應(yīng)確有發(fā)生，但最常見者仍是輕度血壓下降，只要用小量血管收縮藥或經(jīng)主動脈插補充容量，便很容易對抗，如果心血管情況不穩(wěn)，即可盡快開始體外循環(huán)。雖然肝素的表觀容積分布小，提示大量滯留在血漿房室內(nèi)，但動物實驗證明肝素經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)

17、皮系統(tǒng)攝取，并大量沉積于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜內(nèi)。由于測定方法的缺陷，使肝素攝取、代謝和消除的研究受到較大的影響。多數(shù)藥代動力學(xué)研究是通過描記凝血時間曲線的延長來判定肝素的消除，凝血時間不一致提示對肝素敏感性的差異，因此文獻上報道的消除半衰期取決于選用的測試方法。多數(shù)病人在常溫下注射肝素300400U/kg，可使體外循環(huán)維持充分抗凝6090min，但低溫能使有效抗凝時間延長。1975年Bull等發(fā)現(xiàn)病人對肝素抗凝的敏感性差異很大，因而認(rèn)識到體外循環(huán)中應(yīng)監(jiān)測抗凝是否充分，如果不充分會引起凝血因子的亞臨床耗竭，導(dǎo)致體我循環(huán)后凝血病。70年代末又發(fā)現(xiàn)，無論肝素還是魚精蛋白，只要過量都會使術(shù)后出血增多，因

18、此滴定肝素和魚精蛋白的血中含量在臨床上很重要。由于肝素和魚精蛋白對止血、免疫和心血管系統(tǒng)都有不利作用，因此給予最小有效劑量就顯得有益了。相反，一些研究者認(rèn)為，較大劑量的肝素能削弱體外循環(huán)中發(fā)生的消耗性凝血病，從而減少出血，目前推薦使用大劑量肝素與小劑量魚精蛋白兩者結(jié)合來降低術(shù)后出血。有種方法可將標(biāo)準(zhǔn)肝素分離為較短的多糖化合物，形成幾種小分子量肝素（分子量在6000道爾頓以下）。如將小分子量肝素與標(biāo)準(zhǔn)的肝素比較，前者很少與血小板結(jié)合，不影響血小板功能，對因子a的抑制比對a的抑制強35倍，生物利用度高達100%，皮下注射半衰期長（47h），這些特點使小分子量肝素不易引起出血并發(fā)癥和肝素誘發(fā)的血小板

19、減少癥，故在預(yù)防深靜脈血栓方面可獲得同等效力。但是，由于小分子量肝素在抑制凝血酶形成和活性方面不如未分餾的肝素（標(biāo)準(zhǔn)肝素），又難以進行監(jiān)測和用魚精蛋白拮抗，而且靜注后臨床作用持續(xù)4h以上，價格昂貴，所以目前體外循環(huán)術(shù)中未作為抗凝選擇。使用肝素涂層的回路可使體外循環(huán)更具有生物相容性，并能有效削弱體外循環(huán)的炎癥反應(yīng)，減少肝素用量和術(shù)后胸部引流及輸血量。盡管有這些優(yōu)點，但使用這種回路并未證明可降低發(fā)病率。二、 肝素劑量與監(jiān)測因為肝素的全部作用都發(fā)生在內(nèi)源性和共同通路上，故其臨床效果最好用APTT，ACT及TT監(jiān)測。心臟手術(shù)時常用的起始劑量為200U400U/kg。體外循環(huán)抗凝最常用的診斷方法是ACT

20、。肝素化一般指體外循環(huán)前硅藻土-ACT需達到450s。但深低溫停循環(huán)手術(shù)時，ACT最好大于450s。如使用抑肽酶則ACT需大于750s，因為硅藻土吸附抑肽酶相對較少，使抑肽酶對因子Va和a的抑制不受拮抗，因此抑肽酶得以發(fā)揮其抗凝作用，使硅藻土-ACT延長。但抑肽酶不延長白陶土-ACT，白陶土-ACT只要大于400s即可。因為白陶土能大量吸附抑肽酶，故明顯削弱了其抗凝作用。硅藻土僅反應(yīng)內(nèi)源性通路，但不是以阻止外源性通路。白陶土除反映內(nèi)源性通路外，還使前激肽釋放酶變成激肽釋放酶，并直接激活因子。白陶土-ACT能較好反映抗凝血水平和凝血，因此推薦在體外循環(huán)常規(guī)肝素化和給予抑肽酶時，應(yīng)用白陶土代替硅藻

21、土作為ACT激活劑。用精確的血漿測量系統(tǒng)校正這二種激活劑顯示：8mg硅藻土相當(dāng)于0.01ml白陶土效價，后者活性比前者高67倍。APTT延長僅受肝素影響，用抑肽酶時APTT不延長。多年來，人們對ACT的可靠性有所懷疑：ACT值受許多因素的影響,低溫、血液稀釋和抑肽酶均可使ACT延長；圍體外循環(huán)期ACT值波動大，重復(fù)性差，由于魚精蛋白僅能拮抗90%大分子量肝素，使魚精蛋白的劑量難以精確；ACT值與血中肝素濃度的相關(guān)性也有問題，當(dāng)ACT大于600s即無線性關(guān)系。有人主張監(jiān)測肝素濃度代替ACT，使肝素濃度在體外循環(huán)中保持3.0U/ml，或每隔一定時間重復(fù)給予肝素。但監(jiān)測肝素濃度不能說明肝素耐藥情況，

22、在體外循環(huán)開始前還必需用ACT監(jiān)測抗凝程度，盡管肝素量已達到300400U/kg而ACT低下者，仍說明抗凝不足。如體外循環(huán)后出血多，則同時監(jiān)測兩者可獲得更多信息。如ACT延長，血中僅測出剩余肝素，可給予魚精蛋白治療，如測不出肝素則考慮有中度或嚴(yán)重凝血紊亂，此時應(yīng)送血標(biāo)本作凝血試驗，并給予凝血因子治療。對無需體外循環(huán)的冠脈搭橋術(shù)、大血管手術(shù)或介入性血管造影檢查，肝素常用量為150200U/kg，使ACT大于200s。如血管成形術(shù)后或有深部血栓形成需連續(xù)輸注肝素者，開始注用5075 U/kg，再以1015 U/kg/h持續(xù)輸注，使APTT大于基礎(chǔ)值2倍，既可維持足夠抗凝，又可減少出血并發(fā)癥。三、

23、肝素耐藥病人術(shù)前用肝素治療者，常需較大劑量肝素才能達到ACT監(jiān)測所需的抗凝水平，稱為“肝素耐藥”，但肝素耐藥的源因不僅如此。血小板計數(shù)升高與肝素耐藥有關(guān)，因為肝素使血小板聚集，產(chǎn)生血小板因子4（PF4），PF4是肝素拮抗劑。我們遇到的肝素耐藥病人，其血小板計數(shù)多在220×109/L以上。肝素耐藥最大的源因是AT水平的低下或活性不足，其它病因可能還包括因子V活性增強和血小板功能不全降低了ACT對肝素的反應(yīng)。在正常人的抗凝系統(tǒng)中，較為重要的a1抗胰蛋白酶、a2巨球蛋及AT。其中a1抗胰蛋白酶主要抑制胰蛋白酶，抗凝作用較弱，a2巨球蛋約占血中抗凝活性的30%，而AT占70%。AT是蛋白酶抑

24、制劑，其血漿蛋白含量為2229mg/dl，功能活性大于90%。它能與凝血酶（因子）和因子a發(fā)生緩慢的化學(xué)結(jié)合，并使之滅活。肝素可加速AT與凝血酶的早期反應(yīng)，促進AT對a的抑制作用。此外，肝素還提高AT滅活因子a、激肽釋放酶、因子a和a的速度。AT生成不足或耗竭均無法發(fā)揮肝素的抗凝作用。敗血癥、DIC、左房粘液瘤和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等引起的肝素耐藥可能與AT耗竭和不足有關(guān)。作者觀察了110例體外循環(huán)心臟手術(shù)患者的肝素抗凝過程及血化學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)了左房粘液瘤組的肝素用量居其他病種之首，達457.29U/kg，表現(xiàn)肝素的相對耐藥，而AT蛋白含量為20.4421.05mg/dl，不僅低于正常范圍，也顯著低于

25、其他病種。血小板計數(shù)左房粘液瘤組為225.8×1109/L，也高于其他組。其他造成AT過量清除的一些疾病如蛋白損傷性腸炎、腎病綜合癥和胱氨酸尿等，也使AT水平低下。家族性AT缺乏臨床上很少見。遇肝素耐藥時，一般追加肝素用量可以解決，如肝素已超過700U/kg而ACT仍小于450s時，則應(yīng)輸給FFP或新鮮全血或AT濃縮物，以補充AT提高ACT對肝素的反應(yīng)。接受肝素治療的病人可能發(fā)生肝素耐藥，其機理有二：AT水平下降；肝素伴發(fā)血小板減少。前者可用上述方法處理，而后者引起的肝素耐藥輸用FFP可能無效，因為其主要機理是由于肝素抗體產(chǎn)生所致。遇此情況應(yīng)暫緩擇期手術(shù)，直至免疫介導(dǎo)過程完全消退，通

26、常需412周。相反，長期口服抗凝或使用黃體酮類藥及患血友病A和血友病B的病人，可導(dǎo)致AT水平升高。雙香豆素和華法令還抑制、和四種凝血因子合成，因此他們對肝素較敏感，首次肝素量可削減至200U/kg。近年來二次換瓣手術(shù)病人日趨增多，肝素用量應(yīng)根據(jù)術(shù)前抗凝治療而減少，故應(yīng)注意ACT變化。四、 肝素誘發(fā)血小板減少綜合癥（HITS）肝素誘發(fā)血小板減少綜合征（HITS）往往合并肝素耐藥，其原因是肝素誘發(fā)血小板聚集產(chǎn)生血小板因子（PF4），PF4對肝素活性有中和作用，由于需增加更多肝素，血小板聚集可能導(dǎo)致DIC樣改變。肝素誘發(fā)血小板減少有三種形式。 （一）一過性血小板計數(shù)減少 原因是給肝素后血小板發(fā)生可逆

27、性凝集和隱匿，有40%病人見于一次大量靜脈注用肝素后，血小板計數(shù)急劇下降，但隨著肝素的拮抗而迅速恢復(fù)，因而臨床上不合并其它問題。 （二）重型HITS 一般在肝素治療后710天出現(xiàn)，是免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗血小板抗體所致，發(fā)生率約0.6%。由于多數(shù)病人靜注肝素控制不穩(wěn)定型心絞痛，瓣膜替換術(shù)后持續(xù)用肝素治療或用于預(yù)防深部靜脈血栓形成，肝素誘發(fā)血管內(nèi)血小板凝集反應(yīng)可導(dǎo)致動脈血栓形成，病人可因術(shù)后小腸缺血再回到手術(shù)室手術(shù)，雖然血小板計數(shù)不低于60,000，但血小栓事件通常使人考慮抗凝不足，而忽略HITS。動脈血栓形成的主要并發(fā)癥是心肌梗塞，腦栓塞，肺栓塞和股動脈血栓形成，事件發(fā)生在肝素化后715天，有人稱之為

28、“白色血塊縮合征”，因為這些動脈栓子組織學(xué)蒼白，含有血小板-纖維蛋白-白細(xì)胞等物質(zhì)。骨髓顯示巨細(xì)胞增加，正常血小板聚集增加，但病人血清中存在肝素。停用肝素后血小板迅速上升。如數(shù)周后再用肝素，血小板又快速下降。有人認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能是動脈血栓形成的原因之一，因為肝素產(chǎn)生的抗血小板體會在內(nèi)此細(xì)胞上沉積大量IgG，IgA或IgM，提示除血小板聚集外，抗血小板抗體可能與內(nèi)皮細(xì)胞表面上肝素相結(jié)合，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞。此外肝素下給藥還可能誘發(fā)皮膚壞死，原因是局部血小板聚集和血栓形成，這類病人應(yīng)改用小分子量肝素。（三）輕型HITS 它發(fā)生在肝素治療開始后24天，血小板計數(shù)在100,000150,000，如繼

29、續(xù)使用肝素，血小板可在15天內(nèi)恢復(fù)正常。此型不合并動脈血栓形成?？傊琀ITS的發(fā)生率報告并不一致，輕型者為10%20%，重型者<5%。牛肝素和豬肝素嚴(yán)重血小板減少癥（<10,000）發(fā)生率分別為2%31%和0%24%。怎樣治療需心臟手術(shù)的HITS病人：1）術(shù)前給予阿斯匹林325mg和雙嘧達莫75mg，可抑制肝素誘發(fā)血小板聚集（HITA），即使CPB充分肝素也無出血和血栓形成并發(fā)癥，但阿斯匹林和 使循環(huán)中血小板減少，而且抑制HITA分別達數(shù)天和數(shù)小時；2）在給肝素前1小時和魚精蛋白后15分鐘，持續(xù)靜滴iloprost 1030ng/kg/min，它是一種合成的前列腺環(huán)素類似物，能增

30、加細(xì)胞內(nèi)CAMP，抑制血小板聚集，半衰期為1530分鐘，因此血小板功能在出手術(shù)室前迅速恢復(fù)，可明顯減少術(shù)后血小板輸用量；3）改用類肝素藥物（Drg10172）抗凝，這是一種非肝素葡糖胺聚糖，分子量12001500D，是肝素的副產(chǎn)品，它能最大程度的抑制Xa，且很少與肝素相互作用，不產(chǎn)生血小板聚集，但抗Xa活性較長，故用后使CPB結(jié)束前血小板計數(shù)明顯減少，術(shù)后數(shù)小時會產(chǎn)生繼發(fā)性出血，在推薦使用前仍需作更多工作；4）使用蛇毒蛋白酶抗凝，可降低纖維蛋白原水平，它產(chǎn)自馬來西亞蝰蛇的毒液，但術(shù)前需長時間輸注而受到限制；5）選用豬粘膜肝素代替牛肺肝素，前者HITS發(fā)生率略低。 五、 肝素拮抗 病人安全度過體

31、外循環(huán)之后，需用魚精蛋白拮抗，魚精蛋白呈強堿性（多陽離子），是鮭魚精子的衍生物（分子量4500道爾頓），它能與酸性的肝素緊密結(jié)合，使肝素與AT分離。應(yīng)該給多少魚精蛋白才合適？據(jù)Inada報告，每100U肝素需魚精蛋白1.0mg(1:1)才能比較好地中和肝素，但拮抗后血漿內(nèi)仍有相當(dāng)含量的肝素，若魚精蛋白達到1.5mg/肝素100U（1:1.5），肝素含量才明顯減少。在回輸機器余血或體外循環(huán)前放出的肝素化自體血時，每100ml肝素血還應(yīng)再追加魚精蛋白5mg。但即使如此，ACT值一般很難回到肝素化前的對照水平，這說明ACT在監(jiān)測肝素拮抗方面尚不夠準(zhǔn)確。（表1）表1 魚精蛋白對ACT和AT-肝素復(fù)合物

32、的影響ACT（秒）APTT（秒）肝素（u/ml）AT-肝素復(fù)合物（u/ml）用肝素之前150±533.5±1.3 0 0肝素250u/kg510±32 3003.71±0.231.13±0.09用魚精蛋白之前569±30 3002.44±0.200.51±0.07魚精蛋白與肝素之比0.5mg/100u144±752.2±3.50.38±0.060.14±0.021.0mg/100u146±447.9±3.60.13±0.040.04±0

33、.021.5mg/100u148±447.3±2.90.10±0.040.04±0.02 注：預(yù)充液中加肝素125u/kg APTT為活化的部分凝血活酶時間體外循環(huán)后最可取的是用適量而又較少的魚精蛋白中和肝素：根據(jù)復(fù)溫后的ACT值計算循環(huán)中的肝素量,假定ACT值與肝素呈線性關(guān)系，如ACT600s，則由此算出魚精蛋白量可能過大；用魚精蛋白滴定法或熒光法測定試管內(nèi)肝素濃度，再根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)公式計算血容量和肝素量，然后按1.0mg與100U肝素之比確定魚精蛋白量，但目前不能準(zhǔn)確測定血容量的變化，也不能測定機器剩余血的肝素量；在試管滴定同時先靜注魚精蛋白23mg/kg

34、，之后再根據(jù)ACT縮短的程度追加，成人每次追加一般為3050mg；如追加魚精蛋白后ACT反而延長，則不應(yīng)盲目追加，因為單獨使用魚精蛋白或超過肝素用量反有抗凝和抗血小板作用。魚精蛋白延長ACT的源因尚不全了解：魚精蛋白是多陽離子結(jié)構(gòu),一個部位中和肝素,其它部位與多種止血成分結(jié)合，也產(chǎn)生非特異的酸堿相互作用，降低凝血酶的促凝作用；大劑量魚精蛋白多陽離子的正電荷，與纖維蛋白源上D區(qū)的陰電荷產(chǎn)生靜電作用，使纖維蛋白源與纖維蛋白單體產(chǎn)生沉淀，會降低纖維蛋白源水平；凝血酶與沉淀聚集的纖維蛋白源結(jié)合，使凝血酶濃度下降；過量魚精蛋白能導(dǎo)致血小板功能不全，也使ACT延長。魚精蛋白中和肝素的指導(dǎo)思想是：從小量開始

35、，靜脈推注應(yīng)當(dāng)緩解或與鈣劑混合將魚精蛋白稀釋后注用；注用前需適當(dāng)加深麻醉，防止麻醉過淺；注用時需密切監(jiān)視血壓、心電圖和呼吸道阻力的變化，如遇血壓下降應(yīng)立即停藥，同時加快輸血輸液；對肺動脈高壓，二次心臟手術(shù)及心功能不全者，可經(jīng)由主動脈根部或左房推注魚精蛋白，以減少肺內(nèi)組織胺的釋放和肺血管的收縮反應(yīng)；注用魚精蛋白前可先注用H1或H2受體抑制劑預(yù)防；如體外循環(huán)后ACT延長，應(yīng)作其它凝血試驗如TT、TEG或血小板功能試驗等。六、 魚精蛋白的不利反應(yīng)魚精蛋白引起的不利反應(yīng)可分為三種類型其反應(yīng)特點和病理生理詳見表2和表3表2 不同魚精蛋白反應(yīng)類型的特點I型II型III型IIAIIBIIC反應(yīng)類型快速給藥過

36、敏反應(yīng)即刻類過敏反應(yīng)延遲類過敏反應(yīng)肺血管收縮區(qū)別點短暫SVR SVR,臉紅,水腫及 支氣管痙攣大量水腫隱狀發(fā)生右心擴大,PAP,ASP治療液體或無 氧，液體，腎上腺素，類固醇，抗組胺藥，正壓通氣異丙腎上腺素或腎上腺素診斷病史 皮膚試驗，RAST，連續(xù)測定血免疫 球蛋白電泳 清補體碎片？PA插管預(yù)防緩慢應(yīng)用 抗組織胺藥和類固醇制劑？緩慢給藥發(fā)生率常見不常見不常見？罕見SVR=全身血管阻力 PAP=肺動脈壓 SAP=動脈壓RAST=放射變應(yīng)原吸附試驗表3 魚精蛋白反應(yīng)的病理生理途徑III型：災(zāi)難性肺血管收縮I型：快速 給藥魚精蛋白（肝素魚精蛋白復(fù)合物）巨噬細(xì)胞加工過程AII型：過敏反應(yīng)CII型：多

37、陽離子損傷？（補體激活）白細(xì)胞霉味釋放自由基釋放白三烯組胺三烯其它介質(zhì)（花生四烯 途徑）釋放血栓素全身毛細(xì)血管漏出肺毛細(xì)血管漏出肺血管收縮肺動脈高壓非心厚性肺水腫低血壓，血管性水腫，全身水腫 （一）I型反應(yīng) 最常見的反應(yīng)為低血壓，常因快速注射使肥大細(xì)胞釋放組胺所致。血流動力學(xué)改變是平均動脈壓和SVR下降，如能保持足夠充盈壓則可使CI增加。據(jù)報道經(jīng)右房注用魚精蛋白，血管組胺水平明顯高于經(jīng)左房或主動脈根部給藥者，如果稀釋后從外周靜脈緩慢輸注則可預(yù)防或減弱此反應(yīng)。在給予魚精蛋白時加用氧化鈣亦能減少低血壓。（二）II型反應(yīng) 即類過敏反應(yīng)，此反應(yīng)又分為三型：1）IIA型，是抗體介導(dǎo)的真正過敏反應(yīng)；2）I

38、IB型，為即刻類過敏反應(yīng)，類過敏反應(yīng)的遞質(zhì)是補體激活而不是抗體，常見于CPB和給予魚精蛋白后；3）IIC型，為延遲類過敏反應(yīng)。IIC型反應(yīng)的基本機制可能來自多陽離子引發(fā)的肺血管損傷和白三烯介導(dǎo)的肺毛細(xì)血管漏出，引發(fā)非心原性肺部水腫綜合征。魚精蛋白誘發(fā)抑制血漿羧肽酶N，該酶能滅活緩激肽和過敏性毒素C3a，C4a和C5a。有人報告用肝素可逆轉(zhuǎn)魚精蛋白反應(yīng)。無論過敏反應(yīng)還是即刻類過敏反應(yīng)，一般會因SVR下降而血壓降低，大約有25%病人合并支氣管痙攣，其第一征象是氣道壓上升，這些反應(yīng)可用抗組胺藥和質(zhì)處理，但仍有病人發(fā)生嚴(yán)重低血壓對血管加壓藥或兒茶酚胺沒的反應(yīng)，可能需立即再肝素化和重新轉(zhuǎn)機。一些作者用苯

39、海拉明，氫化可的松和雷尼替丁治療嚴(yán)重的類過敏反應(yīng)，繼而注腎上腺素，病人再用魚精蛋白加氯化鈣就沒有反應(yīng)了。也有人在苯海拉明、腎上腺素、皮質(zhì)醇、氯化鈣和容量補充之后無反應(yīng)時，用西米替丁出現(xiàn)戲劇性性改善。也有人在反應(yīng)發(fā)生后35分鐘內(nèi)給予雷尼替丁50mg，不僅反應(yīng)好而且無血流動力學(xué)影響。（三）III型反應(yīng) 肺血管收縮反應(yīng)罕見但具有潛在災(zāi)難。氣道壓上升也第一指征。此反應(yīng)在肺高壓病人中更為常見，常出現(xiàn)右心擴大和肺動脈高壓，但左房壓下降而導(dǎo)致血壓下降。這種反應(yīng)的病因?qū)W尚未弄清，可能涉及TXA2，因為用TXA2受體拮抗劑能防止TXA2釋放。治療應(yīng)使用正性肋力藥和肺血管擴張藥合用，也使用過多酚丁胺，腎上腺素和異

40、丙腎上腺素等，單用鈣劑也可能的效。對于如此嚴(yán)重的災(zāi)難性反應(yīng)，可能需經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管輸注血管擴張藥，同時經(jīng)左房或主動脈輸注正性肌力藥或血管收縮藥。（四）不利反應(yīng)的預(yù)防 1 有魚精蛋白過敏史者，術(shù)前應(yīng)做皮膚過敏試驗，以測定IgE抗體情況；2 使用魚精蛋白前10min靜注苯海拉明2040mg；3 先靜注魚精蛋白試驗量510mg，觀察病人血壓量和心率反應(yīng)；4 常規(guī)加用鈣劑（10mg/kg）稀釋，注射時間大于5min；5 對肺高壓病人經(jīng)左房或主動脈根部注用魚精蛋白；6 使用魚精蛋白代用品如溴化己二甲胺（hexadimethrine,聚凝胺），重組的血小板因子（rPF4）或肝素酶，但這些藥物不能防止補體介導(dǎo)

41、的反應(yīng)，也未進入臨床；7 用阿斯匹林和其他非類固醇抗類藥抑制血栓，但因他們所使血小板功能受損，不宜常規(guī)使用；8 必要時吸入一氧化氮（NO）1020ppm，或靜注腎上腺素0.51.0mg以解除支氣管和肺血管的痙攣性收縮。 七、肝素反跳魚精蛋白完全中和肝素之后18小時，可能有高達50%的病人血中肝素測定陽性，ACT或ATT延長，但胸部切口的出血不一定多。如果追加魚精蛋白能減少出血和滲血情況，便可診斷為肝素反跳。這是由于循環(huán)中肝素魚精蛋白復(fù)合體的解離，或肝素從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)再返回循環(huán)之故。外源性肝素如沖洗橈動脈置管測壓的肝素沖洗液，或回輸機器余血也會產(chǎn)生類似情況。第五節(jié) 體外循環(huán)后凝血障礙 體外循環(huán)后

42、凝血病（Coagulopathy）的源因可能有八類：1 肝素中和不全；2 血小板功能低下；3 血小板減少；4 凝血因子缺乏；5 魚精蛋白過量；6 纖維蛋白溶解亢進；7 DIC；8 先天性或獲得性凝血紊亂由于各單位體外循環(huán)（CPB）的方法不同：如氧合器、預(yù)充液、灌注方法、心內(nèi)吸引、肝素-魚精蛋白中和方法及CPB時間等，以及血液保護措施和治療凝血病的方法不同，CPB后出血原因和發(fā)生率也各異。近年來心臟手術(shù)出血量明顯減少，二次開胸止血率下降，但凝血障礙仍是我們關(guān)注的一大問題。CPB后凝血試驗的鑒別診斷見表2表2-CPB后凝血試驗的鑒別診斷試 驗正常范圍病理學(xué)異常鑒別診斷*ACT90140秒160秒或

43、超過對照值10%1,4,5,7,8,明顯的血小板減少APTT31秒38秒1,4,7PT1013秒18秒 4,維生素K缺乏,華法令,肝素濃度TT911秒15秒1,6,纖維蛋白原缺乏,溶纖治療纖維蛋白原250400mg%100mg%6,7, 溶纖治療FDP效價1/8或07.5ug/ml效價1/32或30ug/ml6,7, 溶纖治療白小板計數(shù)150450×109/1100×109/1 7,血液稀釋,長時間CPB,肝素誘發(fā)血小板減少模板出血時間29分10分2,3,7,肝素-魚精蛋白影響 * 號碼見體外循環(huán)后凝血障礙的原因 CPB后閾值比其它情況升高，只要16秒即為病理情況 正常50

44、×109/L，CPB后血小板功能遭到抑制，故血小板減少的閾值升高一、肝素中和不全 據(jù)報道，CPB結(jié)束后魚精蛋白不能中和血循環(huán)中全部肝素，只能中和大約90%，共余10%仍殘留在血液及胸腔滲液中。經(jīng)檢測，中和前血中肝素的平均分子量為15，000道爾頓，中和后為5000道爾頓。因此，盡管按1：1的魚精蛋白中和肝素，ACT已回到正常范圍，血中殘留的低分子量肝素仍有低度抗凝活性，它們能與血管平滑肌的細(xì)胞受體結(jié)合，抑制血管收縮，使小血管和毛細(xì)血管出血增加。 Garcia等將低濃度（104mol/L）的三磷酸腺苷（ATP）倒入胸腔和切口內(nèi)，使之留置2min，同時輕輕擠壓胸壁和用ATP溶液擦拭切口。

45、因ATP能阻止殘余肝素與血管平滑肌受體結(jié)合，清除創(chuàng)面上未被中和的肝素，可明顯減少創(chuàng)面上的出血。ATP的濃度越高（可增至103mol/L），失血愈少。二、血小板功能低下 如肝素已充分中和，則血小板功能低下便是CPB后凝血病的主導(dǎo)源因。CPB也會造成稀釋性血小板減少，如果又有血小板功能受損，即使血小板計數(shù)夠100×109/L也會增加術(shù)后出血。低溫抑制血小板功能，但復(fù)溫后可以逆轉(zhuǎn)。肝素-魚精蛋白復(fù)合體也抑制血小板功能，一般6-12小時可恢復(fù)正常，但血小板計數(shù)需數(shù)日才能正常。在手術(shù)中診斷血小板功能不全，目前只有靠TEG或Sonoclot凝血信號值進行標(biāo)識，但仍需進一步研究。 去氨加壓素（De

46、smopressin，DDAVP）能從網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)動員出血管性假血友病因子（VWF），有效提高因子VIII水平，可以改善或糾正CPB后血小板功能欠佳這項源因。它對血友病A（VIII因子缺乏）患者有效，對冠脈搭橋術(shù)前服過阿斯匹林，血小板功能明顯抑制的病人，有減少出血和輸血的效果。但它對血友病B（IX因子缺乏）無效，且可引起體內(nèi)血小板聚集。DDAVP潛在的不利作用是增加纖溶，抗利尿，低鈉血癥，高血壓或低血壓及誘發(fā)冠脈痙攣等。故CPB后不應(yīng)常規(guī)使用DDAVP，但可作為CPB后凝血病的經(jīng)驗性治療，劑量為0.3/mg/kg靜注，15-20min注完，應(yīng)用DDAVP可避免輸用濃縮血小板，減少傳播血源性疾病

47、的危險。三、凝血因子缺乏 如果凝血正常，在失血達到或超過一個血容量時，用紅細(xì)胞和晶體液及膠體液補充，一般不會發(fā)生重要的凝血病，也沒有充分的證明據(jù)支持在大量出血，或CPB后需常規(guī)給予FFP，血小板或冷沉淀，而且血液稀釋引起的凝血因子缺乏，其臨床意義也不如血小板數(shù)量和質(zhì)量下降的問題大，因為凝血因子下降與血液稀釋不成比例，只要其活性超過40%便足以達到正常凝血。但如果CPB遺留的稀釋作用又加上CPB后失血，也會很快發(fā)生明顯的凝血因子缺乏，此時輸注比較新鮮的全血（短于5天）能減少這種影響。如果追加魚精蛋白25-50mg之后延長的ACT毫無反應(yīng)，才考慮輸FFP。 ACT對特殊的凝血因子缺乏不如APTT，

48、PT和TT敏感，但后幾種試驗即使沒有出血在CPB后一般也不正常，有時APTT正常，PT仍可能出現(xiàn)假性升高，因此表2列舉的各項試驗雖可指導(dǎo)CPB后凝血病的治療，但其不足之處：1）報告結(jié)果太晚；2）邊緣性異常常很難解釋；3）即使出現(xiàn)顯著異常值，采取單一的相關(guān)治療卻缺乏特異性。四、纖維蛋白溶解亢進 CPB可發(fā)生纖溶，CPB后出血12%-15%與纖溶有關(guān)，但引起CPB后凝血病者并不常見。纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）的效價如1/32便可導(dǎo)致術(shù)后出血，主要是在纖溶過程中分解了纖維蛋白源和纖維蛋白，而FDP還抑制血小板功能。源發(fā)性纖溶可見于嚴(yán)重肝功能障礙，CPB和接受纖溶治療的病人，繼發(fā)性纖溶則見于DIC。測

49、定FDP和優(yōu)球蛋白溶解時間有助于確診，但需2小時才能出結(jié)果，TEG和Sonoclot分析儀能較快得到結(jié)果五、DIC如失血量超過一個血容量以上，就可能發(fā)生消耗性凝血障礙或稀釋性凝血病，但DIC并不常見。DIC的診斷依據(jù)是全部凝血參數(shù)明顯異常。DIC可出現(xiàn)低纖維蛋白血癥，血小板減少癥和APTT、PT延長。由于DIC繼發(fā)產(chǎn)生纖溶，可以檢出纖維蛋白崩解后散落的亞單位栓溶二聚體（D-Dimers），是DIC最特異的試驗。稀釋性凝血病雖也表現(xiàn)血小板減少癥，低纖維蛋白血癥及APTT、PT延長，但D-Dimers試驗陰性。DIC的FDP比稀釋性凝血病高，對DIC也較敏感，但不如D-Dimers特異。上述檢查可

50、指導(dǎo)治療，包括解除DIC的病因和進行成分輸血，如輸用血小板可解決血小板減少癥，輸FFP可糾正凝血因子缺乏。如纖維蛋白源100mg%，可輸用冷沉淀。DIC還需注用抗纖溶藥及小劑量肝素治療。第六節(jié) 外科性出血與二次開胸 CPB圍術(shù)期出血多數(shù)與外科止血不徹底有關(guān)，但同時也可能存在凝血功能障礙，造成傷口廣泛滲血，使關(guān)胸止血帶來困難，如病人術(shù)前有肝功能障礙或乙肝標(biāo)志物陽性，這類病人術(shù)后1218h胸液量往往明顯多于陰性者，故關(guān)胸時應(yīng)格外小心，但二次開胸率主要與外科止血不徹底有關(guān)。如果術(shù)后第1小時胸部引流量大于300ml，第2小時大于150250ml（小兒>4ml/kg/h），幾乎所有病人均需二次開胸

51、止血，二次開胸率一般為1%3%。 二次開胸止血原因分心內(nèi)和心外，心內(nèi)常見的地方有主動脈插管或停跳液灌注口，上下腔插管或右房插管口，肺動脈或右室切口，冠狀動脈吻合口等。心外縱膈出血常見的部位有乳內(nèi)或劍突下動靜脈損傷，無名靜脈損傷，胸骨上窩及鋼絲眼出血等。參考文獻1. Tuman KJ: Coagulation and the anesthesiologist, 69th Clinical and Scientific Congress of the 2. International Anesthesia (IARS) ,1995 Review Course P. 8288 , Honoluiu, Hawaii GP: Interaction of systems: Drnugs and coagulation , 45th Annual Refresher Course Lectures and Clinical Update Program 1994 , P51(17) , San Francis