I-期臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1、期臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 單次給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究     (1) 受試者例數(shù) 812     (2) 藥物劑量 一般選用低、中、高三種劑量。劑量的確定主要根據(jù)期臨床耐受性試驗(yàn)的結(jié)果,以及討論后確定的期臨床試驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量,高劑量組劑量必須小于人最大耐受的劑量。     (3) 研究步驟 受試者在試驗(yàn)日前一日進(jìn)入期臨床監(jiān)護(hù)室(或病房),晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食,然后禁食10小時(shí),不禁水過(guò)夜。次日早上空腹

2、(注射給藥時(shí)不需空腹)口服藥物,用150200ml溫水送服(如需收集尿樣,則在服藥前排空膀胱),服藥后1小時(shí)后可適量飲水,24小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食。按試驗(yàn)方案在服藥前、后不同時(shí)間采取血樣或尿樣(如需收集尿樣,應(yīng)記錄總體后,留取所需量)。試驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在監(jiān)護(hù)室(病房)內(nèi),避免劇烈運(yùn)動(dòng),禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類(lèi)飲料。 (4) 采樣點(diǎn)的確定 采樣點(diǎn)的確定對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果具有重大的影響。服藥前采空白血樣品,一個(gè)完整的血藥濃度時(shí)間曲線,應(yīng)包括藥物各時(shí)相的采樣點(diǎn),一般在血藥濃度時(shí)間曲線峰前部至少取4個(gè)點(diǎn),峰后部取6或6個(gè)以上的點(diǎn),一般共為1113個(gè)采樣點(diǎn)。即至少應(yīng)有35個(gè)

3、消除半衰期的時(shí)間,或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。 如果同時(shí)采取尿樣時(shí),則應(yīng)采取服藥前尿樣及服藥后收集不同時(shí)間段的尿樣。為保證最佳的采樣點(diǎn),建議在正式試驗(yàn)前,進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)工作,然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果,審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。    (5) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 試驗(yàn)中測(cè)得的各受試者的血藥濃度時(shí)間的數(shù)據(jù)一般可用模型法或非房室模型分析,進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算,求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括有: Ka、 Tmax(實(shí)測(cè)值)、Cmax(實(shí)測(cè)值)、AUC(梯形法求算)、Vd、Kel、t1/2和CL等。從

4、尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。(6) 新藥申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的數(shù)據(jù)包括以下幾方面 各個(gè)受試者的血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線圖和其平均值(±SD)及曲線圖。 提供各受試者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和其平均數(shù)值(±SD)I 對(duì)新藥單劑量給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行扼要的討論和小結(jié)。   多次給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)0AfXq&r2Q!s dj新藥在臨床上將連續(xù)多次應(yīng)用或消除 t1/2較長(zhǎng)時(shí),應(yīng)考慮該藥多次給藥可能引起體內(nèi)積蓄或改變藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律,故需對(duì)該藥進(jìn)行多次藥帶動(dòng)力學(xué)研究,指在

5、考察新藥多次給藥后的穩(wěn)濃度(Css)、達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度、藥物谷、峰濃度之間的波動(dòng)系數(shù)(DF)和藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律是否發(fā)生改變、是否存在藥物積蓄作用及Css和臨床藥理效應(yīng)(藥效和不良反映)的關(guān)系。如果不進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)時(shí)應(yīng)加以說(shuō)明。    (1) 受試者的選擇和要求,試驗(yàn)藥物的要求和受試者的例數(shù) 均同單次給藥      (2) 試驗(yàn)藥物劑量 采用期臨床試驗(yàn)擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù),取

6、定總服藥次數(shù)和劑量。     (3) 研究步驟 受試者在試驗(yàn)期間內(nèi)在期臨床試驗(yàn)室監(jiān)護(hù)下進(jìn)行服藥、采集樣本和活動(dòng)。以上試驗(yàn)如為口服藥物則均用150200ml溫水送服，受試者早、中、晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。     (4) 采樣點(diǎn)的確定 根據(jù)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)求得的消除半衰期，估算新藥可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，但在達(dá)穩(wěn)態(tài)之時(shí)，應(yīng)連續(xù)測(cè)定3天的谷濃度（給藥前）以確定以達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。一般采樣點(diǎn)最好安排在不同天的早上空腹給藥前，以排除飲食、時(shí)辰以及其他因素的干擾。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次

7、給藥后，采取一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥），以測(cè)定穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線。      (5) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算 根據(jù)試驗(yàn)中測(cè)定的3次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線數(shù)據(jù)，求得相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù);峰時(shí)間（Tmax）、峰濃度（Cmax）、消除（血漿）半衰期（t1/2）、消除率（CL）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Cav）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUCss）及DF（波動(dòng)系數(shù)）等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。      (6) 新藥申報(bào)時(shí)提供的數(shù)據(jù)  各受試者的三次

8、谷濃度數(shù)據(jù) 各受試者最后一次服藥后的穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間的數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均數(shù)據(jù)（±SD）和曲線圖。 各受試者最后一次用藥后的有關(guān)吸收分布及消除的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其平均值（±SD） 各受試者的Css、Cav、DF的數(shù)據(jù)和其平均值（±SD） 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)及與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較，并做扼要討論和小結(jié)。     進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究指在觀察口服藥物在飲食前、后服藥時(shí)對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)，特別對(duì)藥物的吸收過(guò)程的影響。    進(jìn)

9、行本試驗(yàn)時(shí)，受試者的選者和要求， 試驗(yàn)藥物的要求均同前。   試驗(yàn)步驟：本試驗(yàn)應(yīng)采用隨機(jī)雙周期交叉設(shè)計(jì)。受試者例數(shù) 68例（男性）。藥物劑量 同單次口服期臨床試驗(yàn)治療劑量。試驗(yàn)步驟 受試者隨機(jī)分2組。一組在試驗(yàn)前禁食10小時(shí)左右，于次日早晨空腹口服藥物，用150200ml溫水送服，服藥后，4小時(shí)進(jìn)統(tǒng)一飲食，嚴(yán)格控制進(jìn)餐量（牛奶1杯、面包2片、雞蛋2個(gè)、肉腸2片、蔬菜色拉1勺）。其余步驟均同前。另一組受試者在試驗(yàn)前禁食10小時(shí)后，進(jìn)統(tǒng)一飲食后，立即口服藥物（5分鐘內(nèi)），用150 200ml溫水送服，4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一飲食。其余步驟均同上。兩組清洗期為1或2周或更長(zhǎng)。   采樣點(diǎn)的取定 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(Cmax、Tmax、AUC)的估算，新藥申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的數(shù)據(jù)等方面均同單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。最后對(duì)進(jìn)食是否影響該藥吸收及其藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律進(jìn)行分析和小結(jié)。      期和期臨床試驗(yàn)中的藥代動(dòng)力學(xué)研究新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥或/和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，