貝達(dá)喹啉和對氨基水楊酸腸溶顆粒項目推薦書

1、抗結(jié)核病藥物貝達(dá)喹啉片&對氨基水楊酸腸溶顆粒項目（原料+制劑，3+3）推薦書一、 貝達(dá)喹啉bedaquiline批準(zhǔn)日期：2012年12月28日；開發(fā)與上市廠商：強(qiáng)生制藥原研，TB Alliance獲得授權(quán)許可一般描述 ：SIRTURO (bedaquiline)為口服給藥可得到為100 mg強(qiáng)度片。每片含120.89 mg的富馬酸bedaquiline藥物物質(zhì)，等同于100 mg的bedaquiline。Bedaquiline是一種diarylquinoline抗分枝桿菌藥。富馬酸Bedaquiline是白色至幾乎白色粉和幾乎不溶于水介質(zhì)。(1R，2S)-1-(6-bromo-2me

2、thoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanol compound with fumaric acid (1:1)。其分子式為C32H31BrN2O2C4H4O4和分子量671.58 (555.50 + 116.07)。作用機(jī)制Bedaquiline是一種diarylquinoline抗分枝桿菌藥適應(yīng)證和用途 適用于作為有肺多藥耐藥性結(jié)核(MDR-TB)成年(18歲)聯(lián)合治療的一部分，當(dāng)一個有效的治療方案不能以其他方式提供貯備SIRTURO使用。SIRTURO不適用為治療潛伏，肺外或藥物敏感結(jié)

3、核。 劑量和給藥方法 與食物400 mg每天1次共2周接著200 mg每周3次共22周。與水整吞服SIRTURO片。劑型和規(guī)格100 mg片. (3) 專利權(quán)狀態(tài)專利號WO-2004011436，優(yōu)先權(quán)日為2002年7月25日專利號WO-2008068231，優(yōu)先權(quán)日為2006年12月5日在注冊情況：美國強(qiáng)生和北京萬生在申報作用靶點/機(jī)制：結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑適應(yīng)證：成人(18歲)耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)首次上市時間和國家：2013年6月28日于美國首次上市，商品名為Sirturo貝達(dá)喹啉藥品簡介Bedaquiline(貝達(dá)喹啉)由強(qiáng)生制藥公司研發(fā)和上市，為片劑，用于成人耐多藥結(jié)

4、核病(MDR-TB)的聯(lián)合治療，以及使用其他治療方法無效的患者。貝達(dá)喹啉是FDA批準(zhǔn)的首個治療多藥耐藥結(jié)核病的藥物。結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病，貝達(dá)喹啉通過靶向作用于結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶，阻止結(jié)核桿菌利用ATP產(chǎn)生能量，進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用。臨床研究顯示，貝達(dá)喹啉與其他抗結(jié)核病藥(吡嗪酰胺、莫西沙星、阿米卡星、利福噴丁)聯(lián)合使用治療結(jié)核病或耐多藥結(jié)核病療效非常顯著；貝達(dá)喹啉單獨(dú)用藥具有與利福平、異煙肼和吡嗪酰胺聯(lián)合用藥相同甚至更好的治療效果。一項歷時5年納入超過600名耐多藥肺結(jié)核患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的期臨床試驗(NCT01600963)由強(qiáng)生公司組織開展至今，未來

5、將用以評估貝達(dá)喹啉的安全性和有效性。一項有47名新診斷耐多藥結(jié)核病患者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的期臨床試驗由強(qiáng)生公司組織開展，47名患者隨機(jī)分成兩組，第一組23人給予貝達(dá)喹啉(前2周每天400 mg，隨后6周每周3次每次200mg)，第二組24人則給予安慰劑。兩組均聯(lián)合應(yīng)用目前治療MDR-TB的5種標(biāo)準(zhǔn)二線藥，療程為8周。試驗中主要終點指標(biāo)是痰培養(yǎng)由陽轉(zhuǎn)陰，標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)兩次培養(yǎng)陰性及擴(kuò)大培養(yǎng)陰性。結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉可在8周內(nèi)使33%的病例快速轉(zhuǎn)陰(P<0.001)；24周時，貝達(dá)喹啉治療組有78.8%的患者轉(zhuǎn)陰，安慰劑組為57.6%(P=0.008)。貝達(dá)喹啉最常見的不良反應(yīng)包括惡心、

6、關(guān)節(jié)痛和頭痛。在臨床試驗中，如果較高頻率給藥，有大于10%的患者出現(xiàn)胸痛和咯血。貝達(dá)喹啉還可能引發(fā)QT間期延長，室心律顯著失常，因此該產(chǎn)品說明書中帶有一個黑框警告，警示患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員該藥物可能影響心電活動，可能導(dǎo)致異常和潛在地致命心臟節(jié)律。另外，臨床試驗中貝達(dá)喹啉藥物組有肝酶升高的現(xiàn)象，肝酶升高則是肝臟毒性的一個潛在跡象。由于貝達(dá)喹啉能被CYP3A4代謝，因此與CYP3A4誘導(dǎo)劑共同給藥時可能減低其血藥濃度和治療作用。與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑共同給藥可能會增加貝達(dá)喹啉的血藥濃度，可能潛在地增加不良反應(yīng)風(fēng)險。因此，當(dāng)使用貝達(dá)喹啉時應(yīng)避免超過14天連續(xù)全身使用CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，除非藥

7、物聯(lián)用治療的獲益勝過風(fēng)險。藥品點評優(yōu)勢貝達(dá)喹啉以其獨(dú)特的作用靶點在對抗結(jié)核分枝桿菌上表現(xiàn)出較強(qiáng)的殺菌性，在臨床試驗中能有效地治療耐多藥結(jié)核病。貝達(dá)喹啉的成功研發(fā)將縮短治療耐多藥結(jié)核病的療程、提高療效、減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生、降低治療成本，對耐多藥結(jié)核病的控制起到突破性的作用。劣勢盡管有明確的藥效信號，但貝達(dá)喹啉的安全隱患依然存在。到目前為止，其小量持續(xù)服用的不良反應(yīng)風(fēng)險還很罕見，但如果更廣泛的服用則可能會出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。包括前面提到的惡心、關(guān)節(jié)痛、頭痛、引發(fā)QT間期延長和肝臟毒性，甚至潛藏致命性風(fēng)險。機(jī)會對于耐多藥結(jié)核病，目前的治療方案是56種藥物聯(lián)合，療程長達(dá)24個月，其中注射期長達(dá)6個月

8、，而且需使用療效較差、不良反應(yīng)較大、價格較貴的二線藥物，迫切需要一種更好的治療方案。我國耐多藥結(jié)核病的流行情況依然十分嚴(yán)重，被WHO列為“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一，而造成結(jié)核病疫情加重的突出原因就是結(jié)核桿菌耐藥株尤其是多藥耐藥結(jié)核桿菌的廣泛流行。挑戰(zhàn)2014年4月，由日本大冢制藥研發(fā)的抗結(jié)核藥delamanid(OPC-67683)首次在歐盟獲得注冊，delamanid也是用于多重耐藥性肺結(jié)核。處于臨床研究階段用于肺結(jié)核的治療新藥還包括pretomanid、sutezolid等，這些藥物將是貝達(dá)喹啉的直接競爭者?？偨Y(jié)貝達(dá)喹啉是近40余年來問世的惟一抗結(jié)核新藥，在抗癆屆引起了轟動。該藥是新

9、型二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥物，通過抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶質(zhì)子泵的活性影響結(jié)核分枝桿菌的ATP合成，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。臨床試驗顯示，貝達(dá)喹啉對人體的安全性和耐受性良好。貝達(dá)喹啉治療耐多藥肺結(jié)核病全球多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗結(jié)果顯示，該藥可加速痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)速度，提高耐多藥結(jié)核病的治療效果。美國食品藥品管理局（US-FDA）于2012年12月批準(zhǔn)了該藥上市，并建議用于治療耐多藥肺結(jié)核病。該產(chǎn)品的問世，引起了我國業(yè)界極大的關(guān)注和強(qiáng)大的推動力。我國正在加速批準(zhǔn)其在中國上市。2013年中國肺結(jié)核防治研討會的目的主要是制定我國“貝達(dá)喹啉治療耐多藥肺結(jié)核指導(dǎo)意見”，該意見旨

10、在保證耐多藥肺結(jié)核患者使用貝達(dá)喹啉的治療安全，同時規(guī)范貝達(dá)喹啉的臨床應(yīng)用和管理，加強(qiáng)治療期間的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和監(jiān)管，防止貝達(dá)喹啉的濫用及避免耐藥性的產(chǎn)生。該意見的出臺將為我國所有應(yīng)用貝達(dá)喹啉的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及結(jié)核病醫(yī)生提供藥品供應(yīng)、臨床治療及患者管理方面的指導(dǎo)和幫助，確保我國耐多藥結(jié)核病患者的最大獲益。中國防癆協(xié)會組織的 “貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用”第一、二次研討會分別于2013年7月1日和8月29日在北京瀟湘大廈召開。中國防癆協(xié)會王擷秀理事長、中國防癆協(xié)會萬利亞副理事長兼秘書長、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院中國防癆雜志副主編肖和平教授、中國CDC結(jié)核病預(yù)防控制中心王黎霞主任、中國防癆協(xié)會秘書處朱桂林教授、

11、北京結(jié)核病胸部腫瘤研究所初乃惠教授和高孟秋教授、中國CDC結(jié)核病預(yù)防控制中心副主任陳明亭教授、中國CDC結(jié)核病預(yù)防控制中心耐藥結(jié)核病項目辦主任李仁忠教授、天津市急救中心李尚倫教授、貝達(dá)喹啉生產(chǎn)商西安楊森公司王笑春主任以及同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會副主任委員唐神結(jié)教授等參加了會議。大會上肖和平說”我們目前太缺乏好的藥物了!”。現(xiàn)任同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病診療中心主任、結(jié)核科主任，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師，國家衛(wèi)生部結(jié)核病專家咨詢委員會委員，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會前任主委和中華結(jié)核和呼吸雜志副總編等知名專家均對貝達(dá)喹啉未來的臨床作用充滿了期待。二、 對氨基水

12、楊酸腸溶顆?！舅幤访Q】通用名稱：對氨基水楊酸腸溶顆?！境煞荨勘酒分饕煞轂椋簩Π被畻钏帷拘誀睢勘酒窞槟c溶顆粒【適應(yīng)癥】適用于結(jié)核分枝桿菌所致的肺及肺外結(jié)核病。本品僅對分枝桿菌有效，單獨(dú)應(yīng)用時結(jié)核桿菌對本品能迅速產(chǎn)生耐藥性，因此必須與其他抗結(jié)核藥合用。鏈霉素和異煙肼與本品合用時能延緩結(jié)核桿菌對前二者耐藥性的產(chǎn)生?！疽?guī)格】4g/包【用法用量】成年人4 g(1包)每天三次。建議的時間表是4 g每8小時。每日劑量最大劑量不超過12 g。需要治療周期24個月。兒童的最佳劑量方案還不確定。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明成人和兒童之間藥物代謝沒有實質(zhì)性的區(qū)別。嬰兒,兒童和青少年劑量根據(jù)體重，每天150毫克/公斤，每

13、天分兩次服用。每日劑量低于4 g年幼的孩子需要用精密稱定藥匙來定量。在新生兒的安全性和有效性尚未建立。推薦可以通過從10毫克/kg作為首次劑量。劑量每2天加倍，直至到1克。本品可以與橙汁、番茄汁等食物一同服用?！静涣挤磻?yīng)】（1）發(fā)生率較多者：胃腸道反應(yīng)有食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；過敏反應(yīng)有瘙癢、皮疹、藥物熱、哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多。（2）發(fā)生率較少者：引起胃潰瘍及其出血、血尿、蛋白尿、肝功損害及粒細(xì)胞減少?！舅幚矶纠怼恐粚Y(jié)核桿菌有抑菌作用。本品為對氨基苯甲酸（PABA）的同類物，通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長繁殖。抑菌機(jī)制是與結(jié)核桿菌葉酸的合成代謝過程中的二氫

14、葉酸合成酶結(jié)合，使結(jié)核菌的葉酸合成受阻?！舅幋鷦恿W(xué)】腸溶顆粒采用抗酸輔料，在中性條件下,在小腸或中性食物中可在一分鐘內(nèi)溶解。顆粒排空到小腸后溶解吸收。藥代動力學(xué)研究結(jié)果，在健康成人單一劑量服用45分鐘到2小時(4克)的初始時間，血清水平為2g /毫升， 6個小時達(dá)到峰值平均峰值水平20g /毫升， 可維持平均8小時血藥濃度在9-35g / mL范圍內(nèi)。 【國內(nèi)注冊進(jìn)度】：華邦和海正已經(jīng)在申報【注冊審評】肺結(jié)核類藥物的審評，符合重大公共衛(wèi)生事件的重要藥物條件，可按照重大傳染性疾病防治藥物的優(yōu)惠政策， 已經(jīng)被列入特殊審批品種管理庫。因此審評時間相對較快?！炯夹g(shù)點評】對氨基水楊酸鹽類的缺點：對氨基水楊酸(PASA)作為抗結(jié)核藥被發(fā)現(xiàn)，雖然毒性相對較小，由于其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在臨床上一直使用其各種鹽類作為抗結(jié)核病藥物。通過其鹽在人體吸收后轉(zhuǎn)化為原型對氨基水楊酸PASA再與結(jié)核桿菌葉酸的合成代謝過程中的二氫葉酸合成酶結(jié)合，使結(jié)核菌的葉酸合成受阻。然而，水楊酸鹽類的生物利用度有限，因此服用劑量大，容易引起副作用和不良反應(yīng)，從而影響藥物的長期使用。對氨基水楊酸腸溶顆粒的優(yōu)勢：A、通過顆粒劑制劑工藝，解決了對氨基水楊酸的制劑不穩(wěn)定問題，直接使用原型藥物，提高生物利用度，大大降低服用劑量，