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文檔簡(jiǎn)介
1、 New Drug Research and Development1、藥品、藥品(pharmaceutical product):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病,有目的地調(diào)節(jié)人指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病,有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能,并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。的生理機(jī)能,并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。2、新藥、新藥(New drug):指指(我國(guó)我國(guó))未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、未生產(chǎn)過(guò)的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑,亦按新藥管理。增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑,亦按新藥管理。3、新藥分類:、新藥分類: 中藥中藥
2、 chinese herbal medicine orTCM 化學(xué)藥品化學(xué)藥品 chemical pharmacon 生物制品生物制品 biotech products. New Drug Research and Development 中藥新藥的分類中藥新藥的分類第一類:第一類:1、中藥材的人工制成品:根據(jù)該藥材的特性和主要組分用人工方法制成的產(chǎn)品。、中藥材的人工制成品:根據(jù)該藥材的特性和主要組分用人工方法制成的產(chǎn)品。人工牛黃、麝香人工牛黃、麝香 2、新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑:指無(wú)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥材。含新的菌類藥材。、新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑:指無(wú)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的中藥材。含新的菌類藥材。 3、
3、中藥材中提取的有效成分及其制劑:指提取的單一化學(xué)成分(純度在、中藥材中提取的有效成分及其制劑:指提取的單一化學(xué)成分(純度在90%以以上)上) ,須按中醫(yī)理論知道臨床用藥。,須按中醫(yī)理論知道臨床用藥。 4、復(fù)方中提取的有效成分。、復(fù)方中提取的有效成分。第二類:第二類: 1、中藥注射劑:其組分可以是有效成分、單、中藥注射劑:其組分可以是有效成分、單 方或復(fù)方。方或復(fù)方。 2、中藥材新的藥用部位及其制劑:藥用部位、中藥材新的藥用部位及其制劑:藥用部位 指歷代本草有記載。指歷代本草有記載。 3、中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其、中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其 制劑。有效部位指提取的非單一化學(xué)
4、成制劑。有效部位指提取的非單一化學(xué)成 分。總黃酮、總生物堿。分。總黃酮、總生物堿。 4、中藥材以人工方法在動(dòng)物體內(nèi)的制取物及、中藥材以人工方法在動(dòng)物體內(nèi)的制取物及 其制劑。如培植牛黃,引流熊膽。其制劑。如培植牛黃,引流熊膽。 5、復(fù)方中提取的有效位群。、復(fù)方中提取的有效位群。 第三類:第三類:1、新的中藥復(fù)方制劑:法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的制、新的中藥復(fù)方制劑:法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的制 劑。其處方中的組分均應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)。劑。其處方中的組分均應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)。 2、以中藥療效為主的中藥和化學(xué)藥品的復(fù)方、以中藥療效為主的中藥和化學(xué)藥品的復(fù)方 制劑。制劑。 3、從國(guó)外引種或引進(jìn)養(yǎng)殖的習(xí)用進(jìn)口藥材及、從國(guó)外引種或引進(jìn)
5、養(yǎng)殖的習(xí)用進(jìn)口藥材及 其制其制 劑。劑。第四類:第四類:1、改變劑型或改變給藥途徑的制劑。、改變劑型或改變給藥途徑的制劑。 2、國(guó)內(nèi)異地引種或野生變家養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。、國(guó)內(nèi)異地引種或野生變家養(yǎng)的動(dòng)植物藥材。第五類:增加新主治病癥的藥品。第五類:增加新主治病癥的藥品。 New Drug Research and Development 生生 物物 制品制品第一類:國(guó)內(nèi)外尚未批準(zhǔn)上市的生物制品。第一類:國(guó)內(nèi)外尚未批準(zhǔn)上市的生物制品。第二類:國(guó)外已批準(zhǔn)上市,尚未列入藥典或規(guī)程,我國(guó)也未進(jìn)口的生物制品。第二類:國(guó)外已批準(zhǔn)上市,尚未列入藥典或規(guī)程,我國(guó)也未進(jìn)口的生物制品。第三類:第三類:1、療效以生物制
6、品為主的新復(fù)方制劑。、療效以生物制品為主的新復(fù)方制劑。 2、工藝重大改革后的生物制品。、工藝重大改革后的生物制品。第四類;第四類;1、國(guó)外藥典或規(guī)程已收載的生物制品。、國(guó)外藥典或規(guī)程已收載的生物制品。 2、已在我國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)的生物制品。、已在我國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)的生物制品。第五類:增加適應(yīng)癥的生物制品。第五類:增加適應(yīng)癥的生物制品。 New Drug Research and Development一、臨床前研究與一、臨床前研究與INDIND任務(wù):任務(wù):系統(tǒng)評(píng)價(jià)新的侯選藥物,確定是否進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這一階段國(guó)外統(tǒng)稱為系統(tǒng)評(píng)價(jià)新的侯選藥物,確定是否進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這一階段國(guó)外統(tǒng)稱為Investigat
7、ional new drug,IND.Investigational new drug,IND.這一階段的研究工作按這一階段的研究工作按GLPGLP標(biāo)準(zhǔn)主要在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)主要在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行行。 1、藥學(xué)研究:、藥學(xué)研究:化學(xué)原料藥要確證藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu);多組分藥物,確定其主要藥效成主要藥效成分的結(jié)構(gòu)分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究:制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測(cè)定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究量測(cè)定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。 New Drug Research and Development 2、臨床前藥理學(xué)與毒理學(xué)評(píng)價(jià)、臨床前藥理學(xué)與毒理學(xué)評(píng)價(jià) 任
8、務(wù):任務(wù):藥物的主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究,以闡明藥物作用的靶器官、主要藥物作用特征、對(duì)機(jī)體重要系統(tǒng)(神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng))的影響,并作用特征、對(duì)機(jī)體重要系統(tǒng)(神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng))的影響,并研究機(jī)體對(duì)受試藥物的處置規(guī)律。研究機(jī)體對(duì)受試藥物的處置規(guī)律。 新藥毒理學(xué)研究包括全身性用藥的毒性試驗(yàn)、局部用藥的毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)新藥毒理學(xué)研究包括全身性用藥的毒性試驗(yàn)、局部用藥的毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和藥物依賴性試驗(yàn)等。和藥物依賴性試驗(yàn)等。 目的:是保證臨床用藥的安全有效。目的:是保證臨床用藥的安全有效。 一般毒性試驗(yàn)一般毒性試驗(yàn) (1) 急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn) :動(dòng)物一次經(jīng)口
9、接受單劑量或:動(dòng)物一次經(jīng)口接受單劑量或24h內(nèi)接受多次劑量受試物,動(dòng)物在短內(nèi)接受多次劑量受試物,動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的試驗(yàn)。期內(nèi)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的試驗(yàn)。LD50 (2) 重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)(長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)):重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)(長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)): 血液學(xué)、生化學(xué)、組織學(xué),解剖、血液學(xué)、生化學(xué)、組織學(xué),解剖、 電子顯電子顯微鏡等。微鏡等。特殊毒性試驗(yàn)特殊毒性試驗(yàn) (1) 遺傳毒性試驗(yàn):機(jī)體遺傳物質(zhì)在受到外源性化學(xué)物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時(shí),對(duì)機(jī)遺傳毒性試驗(yàn):機(jī)體遺傳物質(zhì)在受到外源性化學(xué)物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時(shí),對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。 (2) 生殖毒性試驗(yàn):揭示一種或多種物質(zhì)對(duì)哺乳
10、動(dòng)物生殖的影響。交配前生殖毒性試驗(yàn):揭示一種或多種物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物生殖的影響。交配前-懷孕懷孕-著床著床-硬腭閉合硬腭閉合-4- 懷孕末期懷孕末期-5-出生出生-斷奶斷奶-6-性成熟。性成熟。 (3)致癌毒性試驗(yàn)致癌毒性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn) addiction:tolerance and dependence毒物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)毒物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) New Drug Research and Development New Drug Research and Development 二、新藥藥理研究的基本內(nèi)容與要求二、新藥藥理研究的基本內(nèi)容與要求 1、藥效學(xué)研究意義、藥效學(xué)研究意義 基本
11、要求基本要求:安全,有效、可控和穩(wěn)定,其中有效性或療效確切:安全,有效、可控和穩(wěn)定,其中有效性或療效確切 是新藥治病救人的首要條件。是新藥治病救人的首要條件。 新藥有效性評(píng)價(jià)方法新藥有效性評(píng)價(jià)方法:實(shí)驗(yàn)部分(藥效學(xué)試驗(yàn))和臨床部分實(shí)驗(yàn)部分(藥效學(xué)試驗(yàn))和臨床部分 重要性和局限性重要性和局限性: A. 發(fā)現(xiàn)研制新藥及對(duì)藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià);發(fā)現(xiàn)研制新藥及對(duì)藥物進(jìn)行再評(píng)價(jià); B. 為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ);為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ); C. 補(bǔ)充臨床研究的不足;補(bǔ)充臨床研究的不足; D. 揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ),開(kāi)展作用機(jī)制及配伍規(guī)揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ),開(kāi)展作用機(jī)制及配伍規(guī) 律研究;律研究; E. 藥效學(xué)研究的
12、局限性藥效學(xué)研究的局限性2、藥效學(xué)研究的基本內(nèi)容、藥效學(xué)研究的基本內(nèi)容 (1)試驗(yàn)設(shè)計(jì):根據(jù)與原則、設(shè)計(jì)方案)試驗(yàn)設(shè)計(jì):根據(jù)與原則、設(shè)計(jì)方案 (2)試驗(yàn)方法:體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn))試驗(yàn)方法:體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn) (3)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型 (4)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的指標(biāo):)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的指標(biāo):特異性、敏感性、重顯性、客特異性、敏感性、重顯性、客 觀性、指觀性、指 標(biāo)的量化(定性,半定量,定量)標(biāo)的量化(定性,半定量,定量) (5)藥效學(xué)研究的動(dòng)物選擇:種類、品系、動(dòng)物等級(jí)和)藥效學(xué)研究的動(dòng)物選擇:種類、品系、動(dòng)物等級(jí)和 健康、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、年齡、性別健康、實(shí)驗(yàn)設(shè)施、年齡、性別 (6)對(duì)受試
13、藥物的要求)對(duì)受試藥物的要求 處方固定、制備工藝處方固定、制備工藝 、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本穩(wěn)定、給藥途徑、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基本穩(wěn)定、給藥途徑(7)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)的 劑量:臨床等效劑量、劑量的設(shè)置劑量:臨床等效劑量、劑量的設(shè)置(8)給藥途徑和方法)給藥途徑和方法 給藥容量、不同劑量的體現(xiàn)、給藥方式給藥容量、不同劑量的體現(xiàn)、給藥方式(9)藥效學(xué)研究的對(duì)照)藥效學(xué)研究的對(duì)照 A. 正常(空白)對(duì)照、正常(空白)對(duì)照、 B. 模型對(duì)照、模型對(duì)照、 C. 標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性藥物對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性藥物對(duì)照、 D. 治療措施對(duì)照。治療措施對(duì)照。 New Drug Research and Development 3、一
14、般藥理學(xué)研究:、一般藥理學(xué)研究:指對(duì)新藥主要藥效作用以外廣泛藥指對(duì)新藥主要藥效作用以外廣泛藥 理作用的研究。理作用的研究。 A、精神神經(jīng)系統(tǒng):、精神神經(jīng)系統(tǒng):觀察給藥后動(dòng)物的外表、毛發(fā)、姿觀察給藥后動(dòng)物的外表、毛發(fā)、姿 勢(shì)、步態(tài)等行為活動(dòng)。有無(wú)麻醉、催勢(shì)、步態(tài)等行為活動(dòng)。有無(wú)麻醉、催 眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。 B、心血管系統(tǒng):、心血管系統(tǒng):給藥后動(dòng)物心率、心律、血壓、心電圖給藥后動(dòng)物心率、心律、血壓、心電圖 等有無(wú)變化。等有無(wú)變化。 C、呼吸系統(tǒng):給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。、呼吸系統(tǒng):給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。 D、其他:消化、泌尿、血液、免疫等。、其他:消化、
15、泌尿、血液、免疫等。4、復(fù)方藥理學(xué)研究:、復(fù)方藥理學(xué)研究:通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定復(fù)方組成的依據(jù)及其通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定復(fù)方組成的依據(jù)及其 合理性,明確復(fù)方組成藥物在藥效作合理性,明確復(fù)方組成藥物在藥效作 用上的相互關(guān)系。用上的相互關(guān)系。 New Drug Research and Development 5、藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究 (吸收、分布及排泄動(dòng)力學(xué))(吸收、分布及排泄動(dòng)力學(xué))(1)采用臨床應(yīng)用的給藥途徑,在治療劑量范圍內(nèi)用三種劑量做藥物濃度)采用臨床應(yīng)用的給藥途徑,在治療劑量范圍內(nèi)用三種劑量做藥物濃度-時(shí)間曲線。時(shí)間曲線。明確是否有線性關(guān)系。明確是否有線性關(guān)系。(2)提供初步數(shù)學(xué)模型及吸收速率常
16、數(shù)、消除速率常數(shù)、)提供初步數(shù)學(xué)模型及吸收速率常數(shù)、消除速率常數(shù)、Cmax、Tmax、清除率、清除率、t 1/2 等參數(shù)。等參數(shù)。(3)測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率;)測(cè)定血漿蛋白結(jié)合率;(4)分布試驗(yàn)至少測(cè)定心、肝、脾、肺、腎、腦、)分布試驗(yàn)至少測(cè)定心、肝、脾、肺、腎、腦、 胃腸道、生殖腺、體脂、骨骼肌等組織中的胃腸道、生殖腺、體脂、骨骼肌等組織中的 分布。分布。(5)排泄試驗(yàn)至少做尿、糞、膽汁中的排泄量。)排泄試驗(yàn)至少做尿、糞、膽汁中的排泄量。(6)應(yīng)寫(xiě)明化合物純度。應(yīng)用放射性標(biāo)記者,要寫(xiě))應(yīng)寫(xiě)明化合物純度。應(yīng)用放射性標(biāo)記者,要寫(xiě) 明標(biāo)記部位。應(yīng)結(jié)合層析等方法證明所測(cè)定的明標(biāo)記部位。應(yīng)結(jié)合層析等方法
17、證明所測(cè)定的 化合物是原型藥物或代謝產(chǎn)物?;衔锸窃退幬锘虼x產(chǎn)物。三、臨床研究與三、臨床研究與NDA 主要任務(wù):主要任務(wù): A、按照、按照GCP的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。 B、臨床研究是評(píng)價(jià)侯選藥物能否成為一個(gè)新藥的最終的標(biāo)準(zhǔn),這一階段稱為、臨床研究是評(píng)價(jià)侯選藥物能否成為一個(gè)新藥的最終的標(biāo)準(zhǔn),這一階段稱為 New drug application, NDA. 新藥臨床試驗(yàn)分為新藥臨床試驗(yàn)分為、期。期。 New Drug Research and Development 1、期(期(phase ):初步臨床藥理學(xué)及人體安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)
18、。觀察人體對(duì)新藥的耐受程度初步臨床藥理學(xué)及人體安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics),為制定給藥方案提供依據(jù)。為制定給藥方案提供依據(jù)。2、期(期(phase ):是隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià),):是隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià),推薦臨床給藥劑量。推薦臨床給藥劑量。 3、期(期(phase ):是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則,進(jìn)一步評(píng)價(jià)有):是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則,進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。效性、安全性。 4、期(期(phase ):是新藥上
19、市后監(jiān)測(cè)。注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)。):是新藥上市后監(jiān)測(cè)。注意罕見(jiàn)不良反應(yīng)。 New Drug Research and Development 四、臨床研究的基本條件四、臨床研究的基本條件 1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員;、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員; 2、建立各單位的倫理委員會(huì)、建立各單位的倫理委員會(huì)(ethics committee); 3、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū)、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū)(informed consent); 4、制定符合、制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案要求的臨床試驗(yàn)方案(protocol); 5、建立標(biāo)準(zhǔn)化的、建立標(biāo)準(zhǔn)化的Standard operatin
20、g procedure,SOP; 6、進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析、進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析 7、建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系。、建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系。 New Drug Research and Development 五、新藥的申報(bào)與審批五、新藥的申報(bào)與審批 1、新藥的申報(bào):完成、新藥的申報(bào):完成 期臨床試驗(yàn)后經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),即發(fā)給期臨床試驗(yàn)后經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),即發(fā)給“新藥新藥證書(shū)證書(shū)”;持有;持有“藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證”,并符合,并符合GMP要求的企業(yè)或車間可同要求的企業(yè)或車間可同時(shí)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào),取得批準(zhǔn)文號(hào)的單位方可生產(chǎn)新藥。時(shí)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào),取得批
21、準(zhǔn)文號(hào)的單位方可生產(chǎn)新藥。 2、加快程序?qū)徳u(píng):一類新藥。、加快程序?qū)徳u(píng):一類新藥。 3、新藥生產(chǎn):第一類化學(xué)藥品及第一、二類中藥批準(zhǔn)后一律為試生產(chǎn),試生產(chǎn)期、新藥生產(chǎn):第一類化學(xué)藥品及第一、二類中藥批準(zhǔn)后一律為試生產(chǎn),試生產(chǎn)期為為2年。其他各類新藥一般批準(zhǔn)為正式生產(chǎn)。年。其他各類新藥一般批準(zhǔn)為正式生產(chǎn)。 4、新藥的補(bǔ)充申請(qǐng):增加規(guī)格、改進(jìn)生產(chǎn)工藝、改變包裝等。、新藥的補(bǔ)充申請(qǐng):增加規(guī)格、改進(jìn)生產(chǎn)工藝、改變包裝等。 5、新藥保護(hù):一類新藥、新藥保護(hù):一類新藥12年,二、三類為年,二、三類為8年,四、五類為年,四、五類為6年。年。 New Drug Research and Development
22、 New drug discovery(新藥的發(fā)現(xiàn)新藥的發(fā)現(xiàn)) ):是新藥研究與開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)一批生物活性強(qiáng)的先:是新藥研究與開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)一批生物活性強(qiáng)的先導(dǎo)化合物(導(dǎo)化合物(leading compoundleading compound), ,以及有效安全可控的侯選藥物(以及有效安全可控的侯選藥物(new drug new drug candidatecandidate)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,是需要反復(fù)評(píng)估,反復(fù)比較并分階段實(shí)施的過(guò)程,)是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,是需要反復(fù)評(píng)估,反復(fù)比較并分階段實(shí)施的過(guò)程,以保證新藥研究與開(kāi)發(fā)的科學(xué)性、可行性、經(jīng)濟(jì)性。以保證新藥研究與開(kāi)發(fā)的科學(xué)性、可行性、經(jīng)濟(jì)性
23、。Traditional drug screening :以特定的動(dòng)物,器官或細(xì)胞模型為靶,來(lái)檢測(cè)對(duì)某一特定的以特定的動(dòng)物,器官或細(xì)胞模型為靶,來(lái)檢測(cè)對(duì)某一特定的生理生化指標(biāo)的影響。生理生化指標(biāo)的影響。局限性:局限性:A、周期長(zhǎng)、費(fèi)用高無(wú)法大規(guī)模化;、周期長(zhǎng)、費(fèi)用高無(wú)法大規(guī)?;?B、動(dòng)物模型會(huì)有假陽(yáng)性結(jié)果;、動(dòng)物模型會(huì)有假陽(yáng)性結(jié)果; C、難以提供確切機(jī)理的信息。、難以提供確切機(jī)理的信息。 New Drug Research and DevelopmentHTS (High-throughput screening) :是一種藥物篩選新方法。采用分子、細(xì)胞水平的藥是一種藥物篩選新方法。采用分子
24、、細(xì)胞水平的藥物篩選模型,可從大量的樣品中鑒別出對(duì)確定的分子靶點(diǎn)有相互作用的微量活物篩選模型,可從大量的樣品中鑒別出對(duì)確定的分子靶點(diǎn)有相互作用的微量活性化合物。計(jì)算機(jī)控制,自動(dòng)化操作,可實(shí)現(xiàn)一藥多選,具有快速、微量、靈性化合物。計(jì)算機(jī)控制,自動(dòng)化操作,可實(shí)現(xiàn)一藥多選,具有快速、微量、靈敏的特點(diǎn)。敏的特點(diǎn)。 HTS是新藥發(fā)現(xiàn)的初始階段,其目標(biāo)是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的是新藥發(fā)現(xiàn)的初始階段,其目標(biāo)是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用,能夠直接認(rèn)識(shí)藥物的基本作用機(jī)化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用,能夠直接認(rèn)識(shí)藥物的基本作用機(jī)制。目前所用的模型主要
25、集中在受體、酶、離子通道以及各種細(xì)胞反應(yīng)方面。制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細(xì)胞反應(yīng)方面。近年來(lái)也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型,使藥物篩選的范圍更加廣泛。近年來(lái)也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型,使藥物篩選的范圍更加廣泛。 New Drug Research and DevelopmentHTS篩選的基本步驟篩選的基本步驟 第一步是選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來(lái)源于國(guó)際上醫(yī)學(xué)生物學(xué)的新成果。目前國(guó)際常第一步是選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來(lái)源于國(guó)際上醫(yī)學(xué)生物學(xué)的新成果。目前國(guó)際常用的分子靶有以下幾類:用的分子靶有以下幾類:A、細(xì)胞膜受體;、細(xì)胞膜受體;B、離子通道蛋白;、離子通道蛋白
26、;C、酶蛋白;、酶蛋白;D、細(xì)胞核、細(xì)胞核受體;受體;E、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 第二步是建立穩(wěn)定表達(dá)分子靶的生物體系。第二步是建立穩(wěn)定表達(dá)分子靶的生物體系。 靶是蛋白靶是蛋白-克隆相對(duì)應(yīng)的蛋白,在大腸桿菌中表達(dá)和提純;克隆相對(duì)應(yīng)的蛋白,在大腸桿菌中表達(dá)和提純; 靶是細(xì)胞受體靶是細(xì)胞受體-克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細(xì)胞中,建立穩(wěn)定的細(xì)胞株??寺〕龅幕蜣D(zhuǎn)化到載體細(xì)胞中,建立穩(wěn)定的細(xì)胞株。 New Drug Research and Development 第三步建立簡(jiǎn)便快速的大規(guī)模的生物檢測(cè)方法。第三步建立簡(jiǎn)便快速的大規(guī)模的生物檢測(cè)方法。 根據(jù)靶的不同分為兩類:根據(jù)靶的不同分為兩類:1、以蛋白為基
27、礎(chǔ);、以蛋白為基礎(chǔ); 2、以、以 細(xì)胞為基礎(chǔ)細(xì)胞為基礎(chǔ) 酶蛋白酶蛋白-測(cè)定酶活性的變化;測(cè)定酶活性的變化; 細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體-測(cè)定配體測(cè)定配體-受體的結(jié)合;受體的結(jié)合; 細(xì)胞核受體細(xì)胞核受體-測(cè)定蛋白的表達(dá)。測(cè)定蛋白的表達(dá)。 在建立大規(guī)模生物檢測(cè)方法的同時(shí),要用組合化合物的方法合成大量不同結(jié)構(gòu)的化在建立大規(guī)模生物檢測(cè)方法的同時(shí),要用組合化合物的方法合成大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)相配套。合物庫(kù)相配套。 New Drug Research and DevelopmentHTS藥物篩選靶點(diǎn)與檢測(cè)方法藥物篩選靶點(diǎn)與檢測(cè)方法1、分子靶點(diǎn)篩選模型、分子靶點(diǎn)篩選模型-細(xì)胞信號(hào)通路篩選系統(tǒng)細(xì)胞信號(hào)通路篩選系統(tǒng)
28、 外界信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞內(nèi),或者直接穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,外界信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞內(nèi),或者直接穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,最終影響某些基因的轉(zhuǎn)錄。在這個(gè)傳遞過(guò)程中,在某些特殊的細(xì)胞或一些病理狀況下,最終影響某些基因的轉(zhuǎn)錄。在這個(gè)傳遞過(guò)程中,在某些特殊的細(xì)胞或一些病理狀況下,可能是其中的一條或幾條通路起作用,藥物可以根據(jù)需要對(duì)這些通路進(jìn)行阻斷??赡苁瞧渲械囊粭l或幾條通路起作用,藥物可以根據(jù)需要對(duì)這些通路進(jìn)行阻斷。 使用信號(hào)通路篩選系統(tǒng),可直接對(duì)藥物作用的分子機(jī)制有所了解。使用信號(hào)通路篩選系統(tǒng),可直接對(duì)藥物作用的分子機(jī)制有所了解。 New Drug Research and
29、 Development 2、細(xì)胞膜表面受體篩選模型、細(xì)胞膜表面受體篩選模型 (1)G蛋白耦聯(lián)受體:受體與蛋白耦聯(lián)受體:受體與GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白的耦聯(lián),在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白的耦聯(lián),在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP,從而將外界信號(hào)跨膜傳遞到細(xì)胞內(nèi)。如趨化因子受體、從而將外界信號(hào)跨膜傳遞到細(xì)胞內(nèi)。如趨化因子受體、-受體阻斷劑等。受體阻斷劑等。 (2)催化受體:為單跨膜受體,分為胞外區(qū),跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。當(dāng)細(xì)胞因子與胞外)催化受體:為單跨膜受體,分為胞外區(qū),跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。當(dāng)細(xì)胞因子與胞外區(qū)結(jié)合后,引起多個(gè)受體單體的聚合,每個(gè)聚合體的受體單體可以是同一類型,也可以區(qū)結(jié)合后,引起多個(gè)受體單體的聚合,每個(gè)聚合
30、體的受體單體可以是同一類型,也可以不同。如不同。如EPO、G-CSF、GH受體受體2個(gè)同樣的單體;個(gè)同樣的單體;IL-1,GM-CSF,IL-6受體是受體是2個(gè)不個(gè)不同的單體;同的單體;TNF-是是3個(gè)同樣的單體;個(gè)同樣的單體;IL-2是是3個(gè)不同的受體。個(gè)不同的受體。 New Drug Research and Development(3)離子通道耦聯(lián)受體)離子通道耦聯(lián)受體 :細(xì)胞表面一些神經(jīng)遞質(zhì)的受體,自身是一些離子通道,或者:細(xì)胞表面一些神經(jīng)遞質(zhì)的受體,自身是一些離子通道,或者與離子通道相耦聯(lián)。當(dāng)與配體結(jié)合時(shí),受體構(gòu)象改變,通道開(kāi)放,離子進(jìn)出細(xì)胞,引起與離子通道相耦聯(lián)。當(dāng)與配體結(jié)合時(shí),受體構(gòu)象改變,通道開(kāi)放,離子進(jìn)出細(xì)胞,引起電興奮。電興奮。 New Drug Research and Development 侯選藥物來(lái)源侯選藥物來(lái)源(1)New chemical entities,NEC(新穎化學(xué)實(shí)體):指有專利保護(hù)的全新的化合物,可(新穎化學(xué)實(shí)體):指有專利保護(hù)的全新的化合物,可能在某種疾病的治療上有重大突破,特別是疑難雜癥。能在某種疾病的治療上有重大突破,特別是疑難雜癥。 一旦成功,效益巨大。但周期長(zhǎng),風(fēng)險(xiǎn)大,投資大。一旦成功,效益巨大。但周期長(zhǎng),風(fēng)險(xiǎn)大,投資大。設(shè)計(jì)合成化合物、從天然物中提取全新的有效單體,既可作為先導(dǎo)化合物,也可作為侯設(shè)計(jì)合成化合物、從天
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