病毒感染與哮喘(一)

1、病毒感染與哮喘 (一 ) 哮喘的本質(zhì)是多種細(xì)胞、細(xì)胞因子及介質(zhì)參與的慢性非特異性氣道炎癥,特征是氣道高反響性(BHR)誘發(fā)及參與哮喘發(fā)病的因素很多，呼吸道病毒感染越來越受到臨床重視，Teichtahl等1對住院治療的成人哮喘發(fā)作患者進(jìn)行了 12 個月的臨床研究 ,發(fā)現(xiàn)哮喘發(fā)作與近期呼吸 道感染有關(guān)者占 37%，其中病毒感染占 79%。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，呼吸道病毒感染可增加喘息發(fā) 作頻率 ，并使哮喘病情惡化 2-4。病毒感染與哮喘之間的關(guān)系甚為密切，現(xiàn)就有關(guān)文獻(xiàn)加以綜述。1995年Johnston等5采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈法(RT-PCR和細(xì)胞培養(yǎng)，檢測病毒感染在哮喘惡 化中的作用，結(jié)果80%85%喘息

2、發(fā)作的學(xué)生病毒檢測陽性,50%的成人哮喘惡化與病毒感染有關(guān)，最常見的是鼻病毒(RV)。Calhoun等6觀察人RV感染前、感染期間及感染后1個月氣道炎癥反響 ，發(fā)現(xiàn) RV 可促進(jìn)快速的抗原誘導(dǎo)的組胺釋放 ，感染恢復(fù)后氣道對變應(yīng)原的高反 應(yīng)性持續(xù) 4 6 周;有作者測定病毒感染期間人氣道對組胺的反響性即速發(fā)相哮喘反響(IAR)增加3倍，并促進(jìn)遲發(fā)相哮喘反響(LAR發(fā)生丄AR較IAR持續(xù)時間更長，危害更大2。一、病毒趨化、活化炎性細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放1. 活化炎性細(xì)胞、趨化炎性細(xì)胞侵入氣道：動物實(shí)驗(yàn)說明，病毒感染后氣道粘膜及支氣管肺泡灌洗液(BALF中炎性細(xì)胞數(shù)增加7。豚鼠氣道接種副流感

3、病毒 (PIV)13型后，游離氣管、 支氣管條發(fā)現(xiàn)感染后4、 8、 16 天存在BHR,BALF中的炎性細(xì)胞成倍高于對照組，而感染后2天與對照組比擬差異無顯著性，提示病毒誘導(dǎo)的 BHR與炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)。 氣道上皮細(xì)胞雖不屬炎性細(xì)胞，但與呼吸道病毒感染致炎性細(xì)胞侵入氣道直接相關(guān)。氣道上皮是呼吸道病毒感染的主要場所，是病毒感染最初階段的細(xì)胞因子來源，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí) RV、呼吸道合胞病毒(RSV)感染時氣道上皮細(xì)胞分泌粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)白細(xì)胞介 素6(IL-6)、IL-8、調(diào)節(jié)激活正常 T細(xì)胞表達(dá)分泌因子(PANTES) IL-11等,這些細(xì)胞因子明顯促 進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)入氣道

4、，尤其是PANTES強(qiáng)力趨化嗜酸細(xì)胞(EOS)記憶T細(xì)胞等,致使BHR形成。 病毒感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒特異性IgE特異性IgE與IgEfc受體在巨噬細(xì)胞外表形成的免疫復(fù)合物能激活肺泡巨噬細(xì)胞 ,釋放多種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子,造成支氣管持續(xù)性痙攣8 ;活化的巨噬細(xì)胞還釋放氧自由基 ,加重病毒在氣道上皮復(fù)制造成的上皮層損傷。病毒感染致氣道淋巴細(xì)胞堆積，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子并促使介質(zhì)釋放，加速EOS的成熟、活化和 侵入氣道參與哮喘發(fā)病7, 9。EOS釋放具有細(xì)胞毒性的主要陽離子蛋白(MBP)與病毒感染后氣道上皮的損傷有關(guān) ,低濃度的 MBP 可使氣道纖毛柱狀上皮的纖毛活動停滯、纖毛脫落 , 氣道分泌物無法排

5、出；高濃度的MBP可造成嚴(yán)重的氣道上皮壞死。BALF中MBP的濃度與哮喘病情惡化相關(guān),MBP的濃度與氣道反響性指數(shù)和BALF中出現(xiàn)的纖毛上皮數(shù)相關(guān)。此外，其它EOS蛋白、氧自由基、中性蛋白酶等也與氣道上皮損害有關(guān)7。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，呼吸道病毒感染后嗜堿細(xì)胞釋放炎性介質(zhì) ，并且 T 細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子 與病毒誘導(dǎo)的嗜堿細(xì)胞組織胺釋放相關(guān)4。肥大細(xì)胞和組胺在病毒誘導(dǎo)的BHR中起重要作用，大鼠接種PIV1-3型后7 天,細(xì)支氣管肥大細(xì)胞數(shù)增加，根底的和刺激后的組胺釋放顯著增 高侗時伴有 BHR先用抗炎藥物尼多考米鈉(nedocromilsodium)或H1受體拮抗劑處理后,PIV1-3型感染不形成

6、 BHR這些藥物還可抑制病毒感染后炎性細(xì)胞向呼吸道的流入。人類 BHR與 BALF中肥大細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān),BALF中組胺的濃度與氣道對乙酰甲膽堿的反響性及氣道 阻塞程度相關(guān) ，與炎性細(xì)胞侵入氣道有關(guān)。2. 病毒感染促進(jìn)大量細(xì)胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和釋放：Hennet 等10觀察了哮喘患者病毒感染后細(xì)胞因子的分泌狀況：IL-1 a、IL-1伙GM-CSF腫瘤壞死因子 a干擾素(IFN)在感染后1.53天達(dá)頂峰,IL-6在整個感染過程始終升高，粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF、 巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF、緩慢升高第5天達(dá)頂峰。急性呼吸道流感病毒(IV)感染時血液中IL-2水平升高,I

7、L-2又刺激淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生參與I型高反響性的多種細(xì)胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF Busse等4發(fā)現(xiàn)PIV川型感染可使兒童氣道 IFN-丫產(chǎn)生增加IFN-丫 是宿主抗病毒及激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵因子,它增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性促進(jìn)其超氧化物和過氧化氫的產(chǎn)生 ;促進(jìn)人單核細(xì)胞釋放血小板活化因子,激活的肺泡巨噬細(xì)胞釋放更多的白三烯LTB4血栓烷素B2、前列腺素PGF2a最終激活異染性細(xì)胞，加重氣道炎癥。二、病毒感染加劇了氣道炎癥及氣道反響性1. 病毒感染致氣道上皮細(xì)胞受損： 研究說明， 氣道上皮不僅具有簡單被動的屏障功能，而且具有非?；顫姷拇x功能，氣道上皮

8、可產(chǎn)生上皮細(xì)胞舒張因子EDRF如前列腺素 E2PGE2調(diào)節(jié)氣道平滑肌的緊張度，病毒感染造成氣道上皮壞死，EDRF減少不能對抗氣道平滑肌的收縮，造成氣道狹窄 7， 11；氣道上皮細(xì)胞含高濃度的中性肽鏈內(nèi)切酶，能代謝使支氣管收縮的神經(jīng)多肽，如神經(jīng)激肽 A和P物質(zhì)等，病毒感染降低上皮細(xì)胞的代謝活性，減少了對感覺神經(jīng)和炎性細(xì)胞釋放的支氣管收縮物的去除，使支氣管收縮 6；氣道上皮細(xì)胞可產(chǎn)生抑制粘膜下成纖維細(xì)胞增生和代謝的活性物質(zhì) ，抑制粘膜下間質(zhì)細(xì)胞增生，病毒感染致上皮細(xì)胞抑制 物合成減少 ，支氣管炎癥和肺泡壁結(jié)締組織增生，氣道狹窄12。呼吸道病毒感染還誘發(fā)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶iNOS的表達(dá)，大量NO產(chǎn)生

9、細(xì)胞毒作用，使血管擴(kuò)張、血漿滲出增多 ，致使哮 喘惡化 13。另外 ，急性呼吸道病毒感染使纖毛上皮細(xì)胞脫失，纖毛去除能力降低 ，而氣道大量粘液、細(xì)胞碎片、血漿滲出物等堆積，以及侵入氣道的炎性細(xì)胞充填細(xì)支氣管、肺泡，使之閉塞，加重哮喘。2. 病毒感染使血管通透性增加： 支氣管脈管系統(tǒng)由兩個毛細(xì)血管網(wǎng)組成 ，兩者之中任一個產(chǎn)生 滲漏 ，都會對氣道產(chǎn)生明顯影響。 正常情況下氣道平滑肌收縮 ，其長度縮短 30%，氣道阻力增加8 倍。而病毒感染使粘膜下毛細(xì)血管通透性明顯增加 ，該區(qū)域水腫 ，體積增加 50%，盡管水腫本 身造成的氣道阻力的變化較輕微正常的 1.8 倍，但遇刺激平滑肌收縮，如果其長度仍縮短

10、30%，兩者協(xié)同作用 ，氣道阻力將是原來的 80 倍 14。組織水腫導(dǎo)致支氣管上皮通透性增加 ， 屏障作用減弱 ，氣道腔內(nèi)滲出物聚積 ，構(gòu)成外表張力的物質(zhì)發(fā)生變化。直徑1mm 的小氣道表面張力是3X 10-3N/m2,水腫時滲出液聚積在氣道腔內(nèi)使外表張力增至9X 10-2N/m2使過膜壓將增加，炎性細(xì)胞、炎性介質(zhì)進(jìn)入氣道 15。除了對外表張力的影響 ,漏于上皮細(xì)胞外表的 血漿蛋白產(chǎn)生的炎性介質(zhì)和源于細(xì)胞的炎性介質(zhì),促進(jìn)炎性細(xì)胞向氣道內(nèi)遷移、聚積和活化。3. 病毒感染造成氣道壁神經(jīng)暴露、對刺激物敏感性增加：病毒感染使氣道上皮細(xì)胞壞死導(dǎo)致氣道壁傳入神經(jīng)暴露 ,壞死的上皮刺激暴露的神經(jīng)末梢，使其釋放

11、神經(jīng)多肽，造成氣道平滑 肌收縮、血管通透性增加 ,促進(jìn)肺間質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生，并使氣道對吸入性抗原的敏 感性增高，既參與 BHR的形成又造成氣道腔的狹窄12, 16。急性病毒感染后氣道上皮溶 解,通透性增加 ,使可溶性抗原易于到達(dá)宿主免疫系統(tǒng),免疫活性細(xì)胞的病毒感染能改變宿主對可溶性抗原的反響。研究說明,病毒感染與吸入性抗原有協(xié)同作用,促進(jìn)組胺釋放 17。總之 ,呼吸道病毒感染損傷氣道上皮、活化肺泡巨噬細(xì)胞、趨化炎性細(xì)胞進(jìn)入氣道,使粘液分泌亢進(jìn)、 血管通透性增加 ,并刺激炎性細(xì)胞釋放介質(zhì)和細(xì)胞因子,加重氣道上皮的損傷 ,最終釋放的介質(zhì)加上形態(tài)學(xué)上的改變，導(dǎo)致BHR形成和氣道阻塞。臨床上表現(xiàn)

12、呼吸道病毒感染誘發(fā) 哮喘發(fā)作或使哮喘病情惡化。三、哮喘發(fā)作的預(yù)防和治療中呼吸道病毒感染的重要性1. 急性病毒感染遺留的慢性改變： 急性呼吸道病毒感染對人體可產(chǎn)生較多影響,但大多數(shù)患者氣道功能可完全恢復(fù) ,而對哮喘患者呼吸功能可產(chǎn)生明顯的、較長時間的惡化。局部患者呼 吸道病毒感染控制后存在持續(xù)性氣流受限,如兒童急性病毒性支氣管炎后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的喘息18。流行病學(xué)研究說明，呼吸道病毒感染尤其是RSV RV、IV、PIV和腺病毒參與哮喘發(fā)病。兒童急性RSV支氣管炎，其特異性RSV-lgE滴度是預(yù)測BHR的指標(biāo)，RSV-lgE滴度升高伴 隨著咽喉部沖洗物中 LTC4的增加，這些結(jié)果證明RSV本身可作為

13、可溶性抗原誘發(fā)易感者I型 高反響性。呼吸道病毒感染可促使易感者開展成BHR,Frick等 C19對13例雙親有變應(yīng)性疾 病史的兒童進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)其中11例兒童患RSVRV呼吸道感染后2個月內(nèi)開展成對非 病毒性抗原的 BHR。2. 持續(xù)潛在的病毒感染： 隨著急性呼吸道病毒感染的延續(xù)，宿主喪失了完全排出病原微生物的能力 ，病毒以較低的速率連續(xù)不斷地繁殖 ，導(dǎo)致持續(xù)潛在的病毒感染 ，參與哮喘發(fā)病。 采用RT-PCR和免疫組化方法，證明豚鼠病毒感染后至少 4個月，肺內(nèi)持續(xù)存在RSV基因組及蛋白, 盡管最初RSV感染的位點(diǎn)是氣道上皮,4個月后病毒蛋白僅能在肺泡巨噬細(xì)胞中檢出，可能肺泡巨噬細(xì)胞是病毒感染持續(xù)的來源，造成病毒感染復(fù)發(fā)。巨噬細(xì)胞內(nèi)RSV能改變宿主對吸入物質(zhì)的防御機(jī)能 ，觸發(fā)易感者哮喘發(fā)作。與持續(xù)病毒感染不同，潛在性病毒感染病毒不復(fù)制，但其基因組物質(zhì)仍存留于宿主 ，或別離或整合于宿主的基因組 ，許多引起呼吸道感染的常見病 毒都產(chǎn)生潛在感染，增加氣道炎癥反響，導(dǎo)