usp36921水分測定法

1、<921>水分測定法許多藥物是水合化合物或吸收后形成水分，因此水分含量的測定對于證明 藥物符合標(biāo)準(zhǔn)是很重要的，通常在每種藥物的各論中會(huì)依照藥物性質(zhì)采用以下 方法中的一種進(jìn)行測試。極少數(shù)情況，允許采用二種方法中的一種。當(dāng)藥物含 結(jié)合水時(shí)，可以按各論要求采用方法1（儀器7定）、方法n （共沸測定）或方法 田（重量分析法）檢測，其要求寫在 水分”項(xiàng)下。干燥失重”一項(xiàng)常用于那些加熱失重并不完全是水分的情況。方法1（滴定法）除另有規(guī)定外，用方法Ia檢測。方法Ia值接滴定法）原理水分的滴定法測定的依據(jù)在于與氫離子反應(yīng)的緩沖液中水分與無水二 氧化硫和碘溶液的定量反應(yīng)。在被稱為卡爾費(fèi)休試劑的原滴定

2、液中，二氧化硫和碘溶解于咄咤和甲醇 中。供試品可用試劑直接滴定，也可采用剩余滴定。反應(yīng)的化學(xué)計(jì)算法是不準(zhǔn) 確的，檢測的再現(xiàn)性取決于試劑成分的相對濃度、用以溶解供試品的惰性溶劑的性質(zhì)和某一特定檢測中應(yīng)用的技術(shù)等因素。因此，采用經(jīng)驗(yàn)標(biāo)定技 術(shù)，以便獲得相應(yīng)的準(zhǔn)確度。而方法的精確度很大程度上取決于空氣水分被排 除在系統(tǒng)之外的程度。進(jìn)行水分滴定時(shí)，常采用無水甲醇作為供試品的溶劑。 在有些情況下，特殊或不常見的供試樣品也可以使用其他合適的溶劑。在此種 情況下，推薦加入至少20%的甲醇或者其他伯醇。儀器可采用任何能充分確保將空氣水分排除在外并能測定終點(diǎn)的儀器。某 些直接滴定的無色溶液，可以通過觀察顏色由淡

3、黃到琥珀色的變化確定終點(diǎn)。 樣品采用剩余滴定法測定時(shí)會(huì)觀察到相反的過程。但大多數(shù)情況，終點(diǎn)是用電 位測定的。所用儀器采用一個(gè)簡單的電流組路，在一對鉗電極（截面積大約為5mm2,相隔2."5cm）間加約200mv的實(shí)際電壓。鉗電極浸在供試品溶液中。在終點(diǎn)，根 據(jù)滴定溶液的不同，試劑的輕微過量會(huì)產(chǎn)生持續(xù)30秒到30分鐘的50150毫安的電流。能溶解在試劑中的物質(zhì)的這一時(shí)間最短。采用某些自動(dòng)滴定器，到終點(diǎn)時(shí)電流或電壓的突然變化可以關(guān)閉螺線管控制的閥門，這一閥門控制著輸送滴定液的滴定管?？少徺I到的儀器一般由含有一個(gè)或二個(gè)自動(dòng)滴定管的封閉系統(tǒng)和配有電極和磁性攪拌器的緊固封蓋的滴定容器組成。使用

4、干燥劑可保持系統(tǒng)內(nèi)空氣干燥。滴定容器可以通干燥的氮?dú)饬骰?空氣流純化。試劑按以下方式制備試劑，于 670ml甲醇和170ml吐匕咤混合液中加入125g 碘，冷卻。取100ml吐匕咤輅250ml刻度量筒中，將毗咤輅于冰浴中冷卻，同時(shí) 通入干燥的二氧化硫，直到容積達(dá)到 200ml。一邊搖動(dòng)，一邊緩慢地將此溶液加 入到冷卻的碘混合液中，搖動(dòng)直至碘溶解，將此溶液轉(zhuǎn)至儀器中，并靜輅過 夜，然后標(biāo)定。新鮮制備的溶液每1ml溶液約相當(dāng)于5mg水。但它會(huì)逐漸變質(zhì)，因此應(yīng)在使用前 1 小時(shí)內(nèi)對它進(jìn)行標(biāo)定。如果連續(xù)使用，可以每天標(biāo)定一次。避光使用，將試劑保存在適當(dāng)密封的，塞有玻璃塞的容器中，完全避光，輅于冰箱中保

5、存。測定痕量的水（小于1%）時(shí)，最好使用水當(dāng)量因子不小于2."0 的試劑，以使滴定液的消耗量較為明顯。也可以使用穩(wěn)定型卡爾費(fèi)休試劑。可購買得到的卡爾費(fèi)休試劑中含有除吡啶以外的溶劑或堿，或者是除甲醇以外的醇。也有一些通過合并二種不同溶液中的組分臨用制備成一種溶液或試劑。在某些各論中所稱的稀釋試劑是按制造商的指導(dǎo)稀釋的試劑。稀釋劑可以是甲醇或乙二醇-甲基醚等適當(dāng)?shù)娜軇?。供試溶液除另有?guī)定外，精密稱定或量取約含有2250mg水的供試品。水的數(shù)量取決于試劑中水的等量因子及其終點(diǎn)的測定方法。在大多數(shù)情況下，樣品的最少取用量可以使用以下公式進(jìn)行估算，mg：FCV/ KF其中，F(xiàn)是試劑的水當(dāng)量因子

6、，單位為毫克每毫升；C是滴定管容量中所使用的體積的百分比；V是滴定管體積，以毫升計(jì)；KF是樣品中限度或合理預(yù)期 的水含量百分比。對于手動(dòng)滴定，C值一月S在30%至100%之間，而對于儀器方 法終點(diǎn)測定，在10%至 100%之間。注：計(jì)算中FCV的乘積最好大于等于200,以保證滴定的最小水量大于等于 2mg。 。如果供試品是一種帶有推進(jìn)劑的氣溶膠時(shí)，應(yīng)先在冷凍室中存儲至少2 小時(shí)，然后打開容器，測試10."0ml 混合良好的樣品。滴定時(shí)，在10 或更高的溫度下測試終點(diǎn)。如果供試品是膠囊，取至少四顆膠囊內(nèi)容物的混合物進(jìn)行檢測。如果供試品為片劑，取不少于4 片的片子經(jīng)研磨后的粉末。在不會(huì)影

7、響測試結(jié)果的相對濕度和室溫下進(jìn)行測試。當(dāng)各論中說明供試品具有吸濕性時(shí)，精密稱取一份該固體制劑轉(zhuǎn)移至滴定容器中，盡快操作并小心避免其吸收空氣中的水汽。如果樣品量有限例如凍干制劑或瓶裝粉劑，用干燥的針筒精密量取適當(dāng)量的甲醇或其它適當(dāng)溶劑，注入稱過皮重的容量器中，搖晃直至樣品溶解。使用同一針筒將此溶液從容器中轉(zhuǎn)移至已準(zhǔn)備好的滴定容器中。精密量取第二份甲醇或其它適當(dāng)溶劑，以相同的程序測定，將清洗液加入到滴定容器中，并立即滴定，測定水分， mg。按剩余滴定中水溶液標(biāo)定”所述檢測一份與溶解樣品和清洗容器和針筒的溶劑總量相當(dāng)?shù)娜軇┲械乃郑╩g）,并從由滴定供試品而得的水分含量中減去這個(gè)值。在 100c下干

8、燥容器和它的密封部件達(dá) 3小時(shí)，輅于干燥器中冷卻，稱量。根據(jù)與 此初始重量的差值確定供試品的重量。如果合適，水可以通過和滴定容器相通的外接爐加熱從樣品中脫附或釋放出來，然后由惰性的干燥氣體例如純氮?dú)鈳氲味ㄈ萜髦?。需要注意和?jì)算由載氣導(dǎo)致的漂移。需要小心選擇加熱條件以避免由于樣品成分分解脫水而生成水。這樣會(huì)使此方法失效。試劑的標(biāo)定將足量的甲醇或其它適當(dāng)?shù)娜軇┹`于滴定容量中，使其覆蓋電 極，滴入足量的試劑使之顯示終點(diǎn)的特征顏色或在 200mv實(shí)際電壓下產(chǎn)生 100 ± 50mA直電流。純化水，二水合酒石酸鈉(USP標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì))或者具有可追溯到國家標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)合格證明的市售標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可以被用來

9、對試劑進(jìn)行標(biāo)定。試劑的當(dāng)量因子，推薦低定量，滴定管尺寸，以及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用量都是考慮使用何種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和其用量的參數(shù)1。對于純化水或水標(biāo)準(zhǔn)品，快速加入相當(dāng)于2 到 250mg 水的量。計(jì)算水當(dāng)量因子，F(xiàn),單位為mg水每mL試劑：W/V其中W(mg)是標(biāo)準(zhǔn)試樣中水分的重量，以 mg為單位；V(mL)M滴定中消耗 試劑的體積。對于二水合酒石酸鈉，快速加入差量法精密稱定的20-125mg二水合酒石酸鈉(C4H4Na2O6/ 2H2O),滴定至終點(diǎn)。水當(dāng)量因子 F,單位為mg水每 mL試劑，由下式給出：W/V (36."04/230."08)其中36."04 是 2倍的水的摩爾

10、重量，230."08是二水合酒石酸鈉的摩爾重量。 W(mg)是二水合酒石酸鈉的重量， V(mL說第二次滴定中消耗試劑的體積。注意二水合酒石酸鈉在甲醇中的溶解 度，滴定更多的二水合酒石酸鈉可能需要加入更多新鮮的甲醇。程序除各論中另有規(guī)定外，轉(zhuǎn)移足夠量的甲醇或其他合適的溶劑于滴定容器中，確保該體積足夠淹沒電極(約 30-40mL),用試劑滴定至電化學(xué)或目測終 點(diǎn)，消耗掉可能存在的水蒸氣。(忽略消耗的體積，因?yàn)槠洳贿M(jìn)入計(jì)算當(dāng)中。）快速加入供試溶液，混合，再次用試劑滴定至電化學(xué)或目測終點(diǎn)。計(jì)算被測樣品的水分含量，以mg 為單位：SF式中：S是第二次滴定所消耗的試劑的量（ml）,而F是試劑的水

11、分當(dāng)量因子。方法Ib（剩余7定）原理見方法Ia項(xiàng)下部分原理。在剩余滴定中，向供試品加入過量的試劑，并留有充分的時(shí)間使反應(yīng)完全，未反應(yīng)的試劑用以甲醇等為溶劑的標(biāo)準(zhǔn)水溶液 滴定。剩余滴定可以廣泛應(yīng)用，并且可以避免直接滴定鍵合水釋放比較緩慢的 物質(zhì)而導(dǎo)致檢測的困難。儀器、試劑、供試溶液見方法Ia。剩余滴定用水溶液的標(biāo)定將2ml 水用甲醇或其它適當(dāng)?shù)娜芤合♂屩?000ml,從而制得水溶液。用已標(biāo)定過的試劑對25."0ml 進(jìn)行滴定。用以下公式計(jì)算水溶液中的水分（mg/ml）。V' F/25式中V是消耗的試劑的容積，F(xiàn)是試劑的水分當(dāng)量因子。每周檢測水溶液中 的水分含量，并定期標(biāo)定試劑。

12、程序如果各論中規(guī)定水分測定使用方法Ib,轉(zhuǎn)移足夠的甲醇或其他合適的溶劑至滴定容器中，確保該體積足夠淹沒電極（約30-40mL）,以試劑滴定至電化學(xué)或目測終點(diǎn)?？焖偌尤霕悠啡芤海旌希尤刖_量取的過量的試劑。放輅足夠長的時(shí)間讓反應(yīng)完全，然后使用標(biāo)定的水溶液滴定未被消耗的試劑至電 化學(xué)或目測終點(diǎn)。計(jì)算所取樣品中的水分含量（mg）：F（X ' XR）式中F是試劑的水分當(dāng)量因子，X是引入供試品之后加入的試劑容積，X是 中和未反應(yīng)的試劑所要求的水溶液的容積。R是比率，V' /25（m試劑/ml水溶液 ），由剩余滴定用水溶液的標(biāo)定一項(xiàng)下獲得。方法Ic（庫侖定量法）原理卡爾費(fèi)休反應(yīng)也可用于

13、電量分析測定水分。但碘不是以滴定液的形式加入的，而是在含碘溶液中由陽極氧化而得的。反應(yīng)室由一個(gè)大的陽極間隔間和一個(gè)小的陰極間隔間組成，兩者用隔膜片分隔出來。也可以使用其它適當(dāng)類型的反應(yīng)室（例如沒有隔膜片的）。每個(gè)間隔室者有一根鉑電極用于在小室內(nèi)傳導(dǎo)電流。在陽極產(chǎn)生的碘立即與間隔室中的水反應(yīng)，當(dāng)所有的水分都消耗完畢以后，產(chǎn)生過量碘，用量電法檢測，從而指示終點(diǎn)，通過預(yù)電泳將水分從系統(tǒng)中消除。并不需要在每次檢測之后都更換卡爾費(fèi)休溶液，因?yàn)樵谕恢г噭┤芤褐锌梢赃B續(xù)進(jìn)行多次單個(gè)檢測。此方法要求供試品中的每一個(gè)組分都與其它組 分相容，并且沒有發(fā)生副反應(yīng)。樣品通常以溶液的形式透過隔膜注射入容器中。通過氣體

14、導(dǎo)入管將氣體導(dǎo)入小室中。方法的精密度主要取決于空氣中水分被排除在系統(tǒng)之外的程度。因此，一般不推薦將固體引入小室中，除非采取了一些精心設(shè)制的預(yù)防措施，例如在充滿干燥惰性氣體的手套箱中實(shí)驗(yàn)等。對系統(tǒng)的監(jiān)測可以通過基線漂移之和的測量，但是這并不意味著當(dāng)這樣引入樣品時(shí)可以省略空白校正。此方法尤其適用于碳?xì)浠衔铩⒋己兔训然瘜W(xué)性質(zhì)不活躍的物質(zhì)。與卡爾費(fèi)休容量滴定分析法相比，電量分析滴定是一種微量測量方法。如果合適，水可以通過和滴定容器相通的外接爐加熱從樣品中脫附或釋放出來，然后由惰性的干燥氣體例如純氮?dú)鈳氲味ㄈ萜髦小Ｐ枰⒁夂陀?jì)算由載氣導(dǎo)致的漂移。需要小心選擇 加熱條件以避免由于樣品成分分解脫水而生成

15、水。這樣會(huì)使此方法失效。儀器任何購買到的由裝有電極和磁性攪拌器的能保持絕對緊固密封的儀器均可。儀器微處理器控制了分析程序并顯示結(jié)果。因?yàn)橄牡碾娏骺隙艿玫?測量，故無須對儀器進(jìn)行校正。試劑：見生產(chǎn)商推薦。供試溶液：如果試樣是可溶性固體，取合適的量，精密稱定，溶解在無水甲醇或者別的合適的容器中。如果試樣是不溶性固體，取合適的量，精密稱定，使用合適的無水溶劑萃取，然后注入到陽極液中?；蛘?，也可用蒸發(fā)方法，將試樣輅于通有干燥惰性氣流的管中，水在此過程中因?yàn)榧訜岫尫挪⒄舭l(fā)出來。然后將載氣通入電解 池。如果試樣可以直接使用不需溶解在合適的無水溶劑中，取適合的量，精密稱定，直接加入到電解室中。如果試樣

16、是液體，且可與無水甲醇或其他合適的溶劑混溶，取適合的量，精密稱定，加入到無水甲醇或其他合適的溶劑中。程序用一干燥的針筒，快速將精密量取的約0."55mg水分的供試溶液，注入陽極液中，混合，用電量法滴定至終點(diǎn)。直接從儀器屏上讀取供試溶液中的水分，然后計(jì)算樣品中的水分含量。如果需要，進(jìn)行一次空白測定，并作必要的校正。方法 II 甲苯共沸蒸餾法儀器：500ml的玻璃燒瓶A經(jīng)過水分測定管B由玻璃接頭鏈接到回流冷凝 器C上。（見圖1）甲苯法水分檢測儀：儀器部分關(guān)鍵尺寸如下：套管內(nèi)徑D為911mm,水分測定管長235240mm。冷凝器，如果是直 形冷凝器，則長約為400mm,孔徑不小于8mm。接

17、收管E容積為5ml,其柱形 部分長為146156mm,最小刻度為0."1ml,故讀數(shù)誤差不超過0."05ml?？梢杂每勺冸娮杩刂频碾娂訜崞骰蛴驮〖訜帷康捻敳亢吞坠軕?yīng)隔熱。使用合適的清潔劑清洗接收管和冷凝器，用水徹底清洗，烘箱烘干。準(zhǔn)備甲苯，加入少量水震搖，分去多余的水，然后蒸餾甲苯。程序準(zhǔn)確稱取精確至厘克約含有 2-4ml水的樣品輅于干燥燒瓶中。如果樣品是糊狀物，在金屬箔片里稱量，卷成能通過瓶頸的箔筒。如果樣品易暴沸，則加入足量干燥潔凈的砂石覆蓋在燒瓶底部或加一些上端熔封的長100mm的毛細(xì)管。燒瓶里加入200ml甲苯，接好裝輅，從冷凝器頂端注入甲苯，注滿接收管E后，緩緩加熱15min。在甲苯開始沸騰后，以每秒 2滴的速度蒸餾至大部分水蒸發(fā)掉，繼續(xù)以以每秒4 滴的速度進(jìn)行蒸餾。當(dāng)水分明顯蒸完時(shí)，用醮有甲苯的纏有銅絲的試管刷刷拭冷凝管內(nèi)壁。繼續(xù)