2022特發(fā)性肺纖維化共病的研究進(jìn)展(全文)

1、2022 特發(fā)性肺纖維化共病的研究進(jìn)展(全文)摘要特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 是一種病因未明的慢性、 進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎， 臨床病程不可預(yù)測(cè)，病死率高。近年來(lái)，隨著醫(yī)患雙方對(duì) IPF 認(rèn)知度的提 升，其共病也被進(jìn)一步關(guān)注并成為此類患者診療不可或缺的一部分。研究 表明， IPF 共病的存在顯著增加了 IPF 疾病的進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本文主 要分析那些對(duì) IPF 死亡率和生活質(zhì)量影響較大的共病，以期加強(qiáng)對(duì) IPF 共 病的識(shí)別和治療，改善患者的生活質(zhì)量。特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種罕見(jiàn)且具有挑戰(zhàn)性的彌漫性肺部疾病，平均生存期僅

2、35年1，比許多腫瘤性疾病更短。IPF患者多死于與IPF直接相關(guān)的原因2，其余的死亡原因則與共 病相關(guān)，特別是老年 IPF 患者。新的抗纖維化藥物 (吡非尼酮、尼達(dá)尼布 ) 可以減緩疾病的進(jìn)展并穩(wěn)定肺功能，但只適用于輕中度患者，晚期疾病患 者仍無(wú)藥可醫(yī) 2 。 IPF 以中老年男性多見(jiàn)，這種臨床背景下的共病多種多 樣，臨床癥狀更多，可顯著影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后 3。1 IPF 與共病不同研究中IPF共病的患病率存在差異。Kreuter等4的一項(xiàng)包含272例IPF患者的回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn)，12%沒(méi)有共病，58%有13個(gè)共病， 30%有47個(gè)共病。根據(jù)共病的發(fā)生率，中位生存期從無(wú)共病患者的66

3、個(gè)月到有 13 個(gè)共病患者的 48 個(gè)月，以及有 47 個(gè)共病患者的 35 個(gè) 月4 ，且心血管疾病和肺癌是對(duì)死亡率影響最大的共病 4 。而丹麥的一 項(xiàng)單中心研究表明心血管疾病、抑郁癥、高血壓和糖尿病是 IPF 患者最常 見(jiàn)的共病。包含19個(gè)中心、502例IPF患者數(shù)據(jù)的德國(guó)INSIGHTS-IPF 注冊(cè)登記中 6，肺癌在 IPF 共病中的患病率僅占 1% ，和丹麥報(bào)告的 6% 差距較小，與 Kreuter 等4的研究(占 15%)高度矛盾。而 Tzouvelekis 等 7研究發(fā)現(xiàn) IPF 患者中肺癌的發(fā)病率為 3% 22% 。這種差異可能是由于 部分 IPF 合并肺癌患者就診于腫瘤科，而不

4、是呼吸科，從而導(dǎo)致這部分?jǐn)?shù) 據(jù)缺失。此外，生活方式、飲食習(xí)慣、吸煙史、樣本量、隨訪期的長(zhǎng)短以 及研究方式等方面的差異也可能是各項(xiàng)研究存在差異的原因。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease ， GERD)是其他共病，我國(guó) 3 項(xiàng)類 似研究表明， IPF 患者中，經(jīng)食管 pH 監(jiān)測(cè)確診的 GERD 的發(fā)病率分別為 66.7%8 、64%9 和62.3% 10 ，顯著高于健康人群中 GERD 的發(fā)生率。 IPF的某些共病具有相同的危險(xiǎn)因素，如COPD、肺癌以及心血管疾病等都與吸煙有關(guān)。另外，性別、年齡是 IPF 和心血管疾病共同的危險(xiǎn)因素。 另一種關(guān)聯(lián)可能是端粒

5、酶逆轉(zhuǎn)錄酶或端粒酶 RNA 成分的突變和端粒縮短 不僅參與了 IPF 的發(fā)病機(jī)制 11,12 ，而且涉及癌癥 13 和肺氣腫14 。有 研究已證實(shí)，IPF和癌癥之間可能存在某些共同的致病途徑11 o IPF的進(jìn)展也與一些共病有關(guān)： 如 GERD 可通過(guò)反復(fù)的微吸入反流物導(dǎo)致慢性炎癥， 最終可導(dǎo)致肺纖維化變性 152 肺氣腫國(guó)外研究顯示，IPF患者中肺氣腫的發(fā)病率占 21%33%，男女比例約9 :1 ， 98% 有吸煙史 （現(xiàn)在或既往吸煙 ）；我國(guó)報(bào)道的數(shù)據(jù)也以男性居多， 吸煙 者80% ，這與國(guó)外的報(bào)道基本相符 16 。肺纖維化合并肺氣腫 （combined pulmonary fibrosi

6、s and emphysema， CPFE），被視為一種潛在的獨(dú)特的 IPF 表型，影像學(xué)上多表現(xiàn)為上肺肺氣腫、下肺纖維化 17 。對(duì) CPFE 患者行肺功能檢查， 肺容積可出現(xiàn) "假性正?；?"（ 纖維化和肺氣腫對(duì)肺容積 的相反影響 ）， DLCO 極度嚴(yán)重和不成比例的降低，因此 FVC 顯著降低不 一定表明下肺肺纖維化嚴(yán)重，也可能表明 CPFE 處于過(guò)度肺纖維化重塑階 段18 o CPFE還與肺動(dòng)脈高壓和肺癌的頻繁發(fā)生有關(guān)，并且與單純IPF相比預(yù)后更差17,19。但也有研究認(rèn)為，CPFE預(yù)后與單純IPF相比無(wú)明 顯差異20 o目前尚無(wú)關(guān)于 CPFE治療相關(guān)的建議，大部分

7、 CPFE患者均 有吸煙史，因此戒煙治療應(yīng)作為首選。其次家庭氧療、肺康復(fù)訓(xùn)練、避免 受涼以及恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煹瓤赡苁墙?jīng)驗(yàn)性的治療，有助于改善患者癥狀 及預(yù)防急性加重的發(fā)生21,22 o吸入性糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效B2受體激動(dòng)劑可 能有助于改善 CPFE 患者的肺功能，并減少急性加重的頻率，以及減輕急 性加重時(shí)病情的嚴(yán)重程度，但對(duì)于糖皮質(zhì)激素在CPFE急性加重中的應(yīng)用還有待商榷，肺移植適用于部分病情嚴(yán)重的CPFE患者23,24 o3 肺癌IPF是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，IPF患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的5倍,IPF患者中肺癌的發(fā)病率為 3%20%7,25，且在確診后的幾年內(nèi)，其累 計(jì)發(fā)病率不斷上升 26

8、 。 IPF 和肺癌間具有某些相同的發(fā)病機(jī)制，如細(xì)胞 衰老、遺傳和表觀遺傳改變、 miRNA 異常表達(dá)、遲發(fā)性凋亡以及特異性 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活 7,11 。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌 (idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer ， IPF-LC) 、肺癌惡化以及治療相關(guān)并發(fā)癥均是 加速IPF患者死亡的重要原因，提示肺癌對(duì)IPF患者的生存率有顯著的負(fù)面影響 27 。 IPF-LC 的治療存在矛盾性和復(fù)雜性。一方面，放療、靶向治 療可引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生；另一方面，雖然外科治療對(duì)早期肺癌是有 效的，但手術(shù)、晚期肺癌、術(shù)后復(fù)發(fā)及放化療也是導(dǎo)致 IPF

9、病情惡化的重 要危險(xiǎn)因素 26,28 。 IPF 急性加重被認(rèn)為是 IPF-LC 治療過(guò)程中無(wú)法預(yù)測(cè) 和避免，且能夠帶來(lái)致命性危害的難題 28 。因此， IPF-LC 的治療不僅要 注重抗纖維化、抗腫瘤治療的療效，而且要盡量減少或避免 IPF 急性加重 的發(fā)生。吡非尼酮和尼達(dá)尼布的臨床應(yīng)用為 IPF-LC 的治療開(kāi)辟了新局面。 Miura 等27 研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮能夠抑制與腫瘤血管生成以及肺纖維化 相關(guān)的酪氨酸激酶，并激活腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞凋亡通路，從而發(fā)揮抗 腫瘤和延緩 IPF-LC 病情進(jìn)展的作用。尼達(dá)尼布作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激 酶抑制劑，也可以通過(guò)阻斷上述激酶受體達(dá)到抑制腫瘤血管生成

10、的作用， 進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 29 。 Reck 等30 的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián) 合尼達(dá)尼布方案可延長(zhǎng)腺癌患者的中位生存期 (由10.3 個(gè)月延長(zhǎng)至 12.6 個(gè) 月)。也有研究提示，吡非尼酮聯(lián)合順鉑可用于治療非小細(xì)胞肺癌31 ，吡非尼酮治療可降低肺癌的發(fā)病率 27 。因此，吡非尼酮及尼達(dá)尼布的抗腫 瘤和抗增殖作用可能與肺癌的化療方案存在協(xié)同作用，但仍需進(jìn)一步研究 如果患者肺功能穩(wěn)定但仍有臨床惡化，或在 IPF 中出現(xiàn)新的非典型癥狀， 臨床醫(yī)師應(yīng)考慮 CT檢查，尤其是那些有 CPFE和/或嚴(yán)重吸煙史的IPF高 ?；颊?，可以考慮每年用低劑量 CT 進(jìn)行肺癌篩查 3 。4 肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈

11、高壓是 IPF 的常見(jiàn)共病， IPF 中肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率可達(dá) 30% 50% ，尤其是在疾病進(jìn)展和晚期 32 。有研究表明， 合并肺動(dòng)脈高壓的 IPF 患者的死亡率與平均肺動(dòng)脈高壓呈線性關(guān)系，心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)茌^好地反映 肺動(dòng)脈高壓與 IPF 患者的死亡率有相關(guān)性 33 。對(duì)于嚴(yán)重缺氧的患者或 6 分鐘步行試驗(yàn)與其肺功能不相符以及當(dāng) DLCO 值異常低時(shí)， 應(yīng)始終懷疑肺 動(dòng)脈高壓的存在。臨床上，右心衰竭的跡象可能變得明顯，胸部 CT 可顯 示肺動(dòng)脈直徑增大，但由于纖維組織對(duì)血管系統(tǒng)存在牽拉作用，影像學(xué)檢 查可能高估肺動(dòng)脈高壓的存在。 IPF 合并肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增 加34，特別是在超聲

12、心動(dòng)圖上收縮壓超過(guò)50 mmHg（1 mmHg = 0.133kPa）時(shí)，肺動(dòng)脈高壓患者的死亡率可增加3倍35 o肺動(dòng)脈高壓患者的治療過(guò)程不能簡(jiǎn)單地歸結(jié)為單純的藥物治療，它應(yīng)包括初始的嚴(yán)重性評(píng)估和 后續(xù)的治療反應(yīng)。 肺動(dòng)脈高壓患者的一般治療措施包括避孕、 預(yù)防感染 （接 種流感和肺炎球菌疫苗）、氧療（PaO2始終低于60 mmHg的患者）以及避 免過(guò)度的體育活動(dòng)等 36 ?？诜鼓委煼蝿?dòng)脈高壓的潛在益處尚不清楚， 一般來(lái)說(shuō)，肺動(dòng)脈高壓患者在沒(méi)有禁忌證的情況下接受長(zhǎng)期靜脈注射前列 腺素的治療抗凝，有額外增加導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn) 37 。臨床經(jīng)驗(yàn) 顯示，利尿劑對(duì)于液體潴留的患者有明顯的癥狀獲

13、益，但在使用利尿劑時(shí) 需監(jiān)測(cè)血生化，避免低鉀血癥和血管內(nèi)容量減少導(dǎo)致腎前性腎衰竭 36 。 研究表明， 43% 的肺動(dòng)脈高壓患者存在鐵缺乏， 且靜脈補(bǔ)鐵獲益更大 38 。 近年來(lái)， 對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓常用藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑 （波生坦、 安貝生 坦等）的研究顯示，其在減緩無(wú)肺動(dòng)脈高壓的IPF患者的疾病進(jìn)展以及改變 患者的血流動(dòng)力學(xué)方面無(wú)效39,40,41 。一項(xiàng)針對(duì)晚期 IPF 患者 （DLCO%pred <35%）的研究42發(fā)現(xiàn)，西地那非雖不能減緩IPF患者的疾 病進(jìn)展，但其生活質(zhì)量評(píng)分及血氧飽和度可得到改善。隨后一項(xiàng)研究證明 了西地那非 （一種磷酸二酯酶 -5 抑制劑 ）僅能使右心室

14、功能不全的 IPF 患者 獲益 43 。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究了西地那非聯(lián)合吡非尼酮或尼達(dá)尼布 治療晚期 IPF 合并肺動(dòng)脈高壓的療效。與單獨(dú)使用尼達(dá)尼布相比，西地那 非和尼達(dá)尼布的聯(lián)合治療對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分沒(méi)有顯著地改善 44 ，西地那非 聯(lián)合吡非尼酮治療 IPF 合并肺動(dòng)脈高壓患者的研究仍在進(jìn)行中。多種藥物 的聯(lián)合應(yīng)用在肺動(dòng)脈高壓的治療中也占據(jù)重要地位，但值得注意的是磷酸 二酯酶 -5 抑制劑與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑 （如利奧西呱 ）合用，有引起癥狀性 低血壓的可能，應(yīng)禁止 36 。5 睡眠呼吸暫停IPF 與阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnoea syndrom ，

15、 OSAS） 也有著非常復(fù)雜的關(guān)系。 IPF 為限制性肺疾病，肺容積的減少會(huì)導(dǎo)致上呼 吸道易塌陷，增加了 OSAS 的發(fā)生率 45 。另外， OSAS 的存在有利于 GERD的發(fā)作， GERD 反過(guò)來(lái)又會(huì)引起炎癥并促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展 46 ，而間歇性夜間低氧血癥的發(fā)作則與氧化應(yīng)激的增加有關(guān)， 這 2 種機(jī)制都會(huì)促進(jìn)肺 纖維化的出現(xiàn) 47 。相關(guān)診治指南明確指出 OSAS 作為 IPF 的重要共病需 同時(shí)治療1。 Mermigkis 等48 發(fā)現(xiàn)，在 IPF 診斷時(shí)約 65%的病例被發(fā) 現(xiàn)合并中重度 OSAS。持續(xù)氣道正壓通氣作為中重度OSAS的一線治療，在良好依從性下，可改善 IPF 合并 O

16、SAS 患者的日常生活活動(dòng)、血氧飽和 度、睡眠及生活質(zhì)量， 并能延緩 IPF 的進(jìn)展， 提高生存率 1,49,50,51 。 IPF 患者合并 OSAS ，可導(dǎo)致夜間氧飽和度降低，肺泡上皮細(xì)胞損傷，從而參 與 IPF 的發(fā)生發(fā)展并影響生存率。 OSAS 可增加 IPF 患者死亡率， 2011 年 IPF 指南推薦對(duì) IPF 患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 1。6 肺栓塞IPF 患者肺癌發(fā)生率高于普通人群， 尤其是晚期老年男性患者， 長(zhǎng)期臥床， 活動(dòng)性降低，存在缺氧和機(jī)體脫水等癥狀，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)或下肢深靜 脈血栓形成，促進(jìn)了肺栓塞的發(fā)生 52 。目前認(rèn)為，纖維化與凝血過(guò)程相 互交錯(cuò)，凝血瀑布直接或間接

17、參與IPF發(fā)生發(fā)展3。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺栓塞的發(fā)病率幾乎是無(wú) IPF 患者的 3 倍53 ，因此，對(duì)于癥狀進(jìn)展和肺 功能穩(wěn)定的疑診患者， 應(yīng)排除肺栓塞。 Kubo 等54 發(fā)現(xiàn)，在 IPF 患者中， 潑尼松龍聯(lián)合抗凝治療與單獨(dú)使用潑尼松龍相比，前者IPF急性加重相關(guān)死亡率顯著降低，提示治療 IPF 的高凝狀態(tài)可以提高生存率。然而， 2012年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示，華法林會(huì)增加無(wú)靜脈血栓栓塞的IPF 患者的病死率55 。結(jié)合臨床，對(duì)有抗凝指征的 IPF 患者，仍可給予抗凝藥物，但其安 全性及有效性有待進(jìn)一步研究。7 GERD有學(xué)者從 IPF 患者的支氣管肺泡灌洗液中提取到了胃蛋白酶，其含量遠(yuǎn)高

18、于普通人群 56 。微量誤吸反流內(nèi)容物可能是重復(fù)性肺損傷的原因，并在 IPF 合并 GERD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用 46 。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó) IPF 患者中 GERD 的患病率為 62.3%10 。雖然有研究表明，服用質(zhì)子泵抑制 劑>4 個(gè)月的 IPF 患者，其 IPF 相關(guān)死亡率較使用質(zhì)子泵抑制劑 <4 個(gè)月者 明顯降低，提示長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑治療對(duì)IPF患者有保護(hù)作用，可延緩 FVC 下降速度，減少 IPF 急性加重的發(fā)生 57,58 。但質(zhì)子泵抑制劑在 IPF 中的作用仍然存在爭(zhēng)議。有研究表明，患者是否使用抗酸藥物，其生 存時(shí)間無(wú)差異 4 ；IPF 患者使用奧美拉唑后， 下呼吸道感染輕微加重， FVC 也略有下降 59 ；抗 GERD 藥物的使用會(huì)誘發(fā)呼吸道感染， 加重肺纖維化， 影響晚期 IPF 患者的預(yù)后 4,60 。雖然抗反流手術(shù)也存在爭(zhēng)議，不應(yīng)常規(guī) 進(jìn)行，但