GMP基本知識(shí)及生產(chǎn)工藝介紹(共77頁(yè)).ppt

1、GMPGMP根本知識(shí)根本知識(shí)及生產(chǎn)工藝介紹及生產(chǎn)工藝介紹獸用生物制品生產(chǎn)的依據(jù)1、中華人民共和國(guó)?獸用生物制品生產(chǎn)與檢驗(yàn)規(guī)程?。2、中華人民共和國(guó)?獸藥典?。獸用生物制品遵循的法規(guī)1、獸藥管理?xiàng)l例、獸藥管理?xiàng)l例2、獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理方法、獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)管理方法 3、獸藥標(biāo)簽和說(shuō)明書管理方法、獸藥標(biāo)簽和說(shuō)明書管理方法 4、獸藥質(zhì)量監(jiān)督抽樣規(guī)定、獸藥質(zhì)量監(jiān)督抽樣規(guī)定 獸用生物制品生產(chǎn)的根本條件獸用生物制品生產(chǎn)的根本條件獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)GMP什么是什么是GMP？ GMP是英文是英文Good Manufacturing Prsctice for Drugs的縮寫，直譯為的縮寫，直譯為“優(yōu)良藥品

2、優(yōu)良藥品的生產(chǎn)實(shí)踐。即現(xiàn)行的的生產(chǎn)實(shí)踐。即現(xiàn)行的?藥品生藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?。 ?獸藥獸藥GMP?是是?獸藥生產(chǎn)質(zhì)獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)量管理標(biāo)準(zhǔn)?的簡(jiǎn)稱，它的目標(biāo)就的簡(jiǎn)稱，它的目標(biāo)就是對(duì)獸藥生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控是對(duì)獸藥生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格制，以保證生產(chǎn)的獸藥質(zhì)量是合格優(yōu)良的。優(yōu)良的。 背景：GMP是從藥品生產(chǎn)實(shí)踐中獲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的總結(jié)。人類社會(huì)在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難“反響停事件后，公眾要求對(duì)藥品制訂嚴(yán)格監(jiān)督的法律。在此背景下，美國(guó)于1962年修訂了?聯(lián)邦食品藥物化裝品法?。 1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制

3、訂了?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?； 1994年，農(nóng)業(yè)部制訂了?獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)那么?。GMP的三條主線：的三條主線：生產(chǎn)處處要防止污染生產(chǎn)處處要防止污染事物件件需要驗(yàn)證事物件件需要驗(yàn)證工作一律遵守制度工作一律遵守制度SOP什么是污染什么是污染 污染：原材料或成品被微生物或外來(lái)物質(zhì)所污染。 混藥：一種或一種以上的其他原料或成品與已標(biāo)明品名的原輔料或成品相混。如原輔料與原輔料、成品與成品、標(biāo)簽與標(biāo)簽、有標(biāo)志的與未標(biāo)志的、已滅菌的與未滅菌的混淆等。為什么說(shuō)90%的污染來(lái)自于人？污染物 來(lái)源 載體煙 工業(yè)、人 人先前的產(chǎn)品 設(shè)備、先期工序 人礦石塵埃 礦石 人頭皮屑 人 人纖維 人 人細(xì)菌 人

4、人人的發(fā)菌量額頭：1-10萬(wàn)個(gè)細(xì)菌/cm2唾液：1億個(gè)細(xì)菌/g排泄物： 1億個(gè)細(xì)菌/g頭發(fā)：100萬(wàn)個(gè)細(xì)菌/cm2鼻黏液：1000萬(wàn)個(gè)細(xì)菌/g雙手：100-1000萬(wàn)個(gè)細(xì)菌/cm2怎樣控制污染怎樣控制污染1、建立屏障：空氣過(guò)濾，以除去粒子與細(xì)菌等。2、限制來(lái)源：如著裝、外包裝等，將所有不需要的東西放在外面。3、建立以下通道：人、產(chǎn)品、潔凈設(shè)備、空氣、液體等。4、加強(qiáng)現(xiàn)場(chǎng)管理。GMP的主要內(nèi)容：的主要內(nèi)容：1、機(jī)構(gòu)與人員2、廠房與設(shè)施3、設(shè)備4、物料5、衛(wèi)生6、驗(yàn)證7、文件8、生產(chǎn)管理9、質(zhì)量管理10、產(chǎn)品銷售與回收一、機(jī)構(gòu)與人員一、機(jī)構(gòu)與人員二、廠房與設(shè)施二、廠房與設(shè)施1、廠區(qū)周圍不應(yīng)有影響生

5、物制品質(zhì)量的污染源；企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)整潔，其地面、路面、空氣、場(chǎng)地、水質(zhì)等應(yīng)符合要求。2、進(jìn)入潔凈室區(qū)的空氣應(yīng)凈化，潔凈室區(qū)的潔凈度級(jí)別應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。3、空氣潔凈度級(jí)別不同的相鄰區(qū)域之間應(yīng)根據(jù)需要設(shè)置壓差裝置或監(jiān)控報(bào)警系統(tǒng)。4、潔凈室區(qū)與非潔凈室區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10帕；潔凈度級(jí)別不同的相鄰潔凈室區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于5帕；潔凈室區(qū)與室外大氣含與室外直接相通的區(qū)域的靜壓差應(yīng)大于12帕5、潔凈室區(qū)的溫度和濕度應(yīng)與制品生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在1826；相對(duì)濕度應(yīng)控制在30%65%。獸藥GMP規(guī)定的空氣潔凈度級(jí)別潔凈度級(jí)別100級(jí)10000級(jí)100000級(jí)35003500003

6、50000002000200005501500.51.5320次/h15次/h0.5m浮游菌/m3換氣次數(shù)沉降菌/90皿-0.5h5m塵埃最大允許數(shù)/m3(靜態(tài))微生物最大允許數(shù)/m3靜態(tài)十萬(wàn)級(jí)潔凈走道十萬(wàn)級(jí)潔凈走道三、設(shè)備三、設(shè)備禽苗車間監(jiān)控中心 設(shè)備都是由計(jì)算機(jī)進(jìn)行控制，操作者都設(shè)備都是由計(jì)算機(jī)進(jìn)行控制，操作者都經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的培訓(xùn)經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格的培訓(xùn)設(shè)備投入使用前都進(jìn)行了嚴(yán)密的驗(yàn)證過(guò)設(shè)備投入使用前都進(jìn)行了嚴(yán)密的驗(yàn)證過(guò)程程設(shè)備的使用使得乾元浩南京生物藥廠的設(shè)備的使用使得乾元浩南京生物藥廠的疫苗生產(chǎn)真正實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化、自動(dòng)化，疫苗生產(chǎn)真正實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化、自動(dòng)化，杜絕了手工操作帶來(lái)的人為過(guò)失。杜絕了手工操

7、作帶來(lái)的人為過(guò)失。 960960萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)BOSCHBOSCH全自動(dòng)疫苗分裝線全自動(dòng)疫苗分裝線(1)(1)960960萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)BOSCHBOSCH全自動(dòng)疫苗分裝線全自動(dòng)疫苗分裝線(2)(2)960960萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)BOSCHBOSCH全自動(dòng)疫苗分裝線全自動(dòng)疫苗分裝線(3)(3) 引進(jìn)了德國(guó)引進(jìn)了德國(guó)BOSCHBOSCH公司目前最先進(jìn)的高速洗瓶、公司目前最先進(jìn)的高速洗瓶、滅菌、灌裝、半加塞生產(chǎn)線，速度可達(dá)滅菌、灌裝、半加塞生產(chǎn)線，速度可達(dá)1800018000瓶瓶/ /小時(shí)，分裝精度到達(dá)小時(shí)，分裝精度到達(dá)0.5%0.5%

8、，從而保證了產(chǎn)品，從而保證了產(chǎn)品的均一性的均一性這在獸用生物制品生產(chǎn)上是絕無(wú)僅有的，在人這在獸用生物制品生產(chǎn)上是絕無(wú)僅有的，在人用生物制品生產(chǎn)上也是非常罕見的。用生物制品生產(chǎn)上也是非常罕見的。600600萬(wàn)人民幣從德國(guó)萬(wàn)人民幣從德國(guó)STERISSTERIS公司引進(jìn)公司引進(jìn)LYOVACLYOVAC凍干機(jī)凍干機(jī)(1)(1)600600萬(wàn)人民幣從德國(guó)萬(wàn)人民幣從德國(guó)STERISSTERIS公司引進(jìn)公司引進(jìn)LYOVACLYOVAC凍干機(jī)凍干機(jī)(2)(2) 引進(jìn)德國(guó)引進(jìn)德國(guó)STERISSTERIS公司生產(chǎn)的公司生產(chǎn)的LYOVACLYOVAC全自全自動(dòng)控制凍干機(jī)動(dòng)控制凍干機(jī)可可2424小時(shí)無(wú)人操作自動(dòng)運(yùn)行小

9、時(shí)無(wú)人操作自動(dòng)運(yùn)行可在位清洗和在位消毒，使凍干疫苗在可在位清洗和在位消毒，使凍干疫苗在分裝、凍干過(guò)程效價(jià)損失降至最低分裝、凍干過(guò)程效價(jià)損失降至最低極大地減少了產(chǎn)品串毒和污染的機(jī)率極大地減少了產(chǎn)品串毒和污染的機(jī)率3535萬(wàn)人民幣從美國(guó)引進(jìn)萬(wàn)人民幣從美國(guó)引進(jìn)MILLIPOREMILLIPORE病毒濃縮器病毒濃縮器l美國(guó)美國(guó)MILLIPOREMILLIPORE公司生產(chǎn)公司生產(chǎn)l可根據(jù)需要進(jìn)行濃縮抗原，最大可可根據(jù)需要進(jìn)行濃縮抗原，最大可至至1010倍，提高抗原的滴度倍，提高抗原的滴度l保證疫苗的高效、均一保證疫苗的高效、均一l同時(shí)為生產(chǎn)高效價(jià)疫苗、多價(jià)疫苗同時(shí)為生產(chǎn)高效價(jià)疫苗、多價(jià)疫苗和多聯(lián)疫苗提供

10、了保障和多聯(lián)疫苗提供了保障四、物料四、物料五、衛(wèi)生五、衛(wèi)生六、驗(yàn)證六、驗(yàn)證七、文件七、文件八、生產(chǎn)管理八、生產(chǎn)管理九、質(zhì)量管理九、質(zhì)量管理十、產(chǎn)品銷售與收回 乾元浩南京生物藥廠于乾元浩南京生物藥廠于20022002年年1212月率先月率先通過(guò)通過(guò)“農(nóng)業(yè)部獸藥農(nóng)業(yè)部獸藥GMPGMP認(rèn)證認(rèn)證是國(guó)內(nèi)首家通過(guò)是國(guó)內(nèi)首家通過(guò)GMPGMP認(rèn)證的獸用生物制認(rèn)證的獸用生物制品中資企業(yè)品中資企業(yè)是國(guó)內(nèi)首家通過(guò)是國(guó)內(nèi)首家通過(guò)GMPGMP動(dòng)態(tài)驗(yàn)收的獸用生動(dòng)態(tài)驗(yàn)收的獸用生物制品企業(yè)物制品企業(yè)是中國(guó)獸藥是中國(guó)獸藥GMPGMP生產(chǎn)疫苗的典范生產(chǎn)疫苗的典范 以馬立克以馬立克CVI988/Rispens為例，簡(jiǎn)述細(xì)胞苗生產(chǎn)工

11、藝為例，簡(jiǎn)述細(xì)胞苗生產(chǎn)工藝細(xì)胞活苗工藝圖細(xì)胞活苗工藝圖細(xì)胞滅活苗工藝圖細(xì)胞制作1、選擇孵育10天、發(fā)育良好的SPF雞胚；2、胚體去頭及內(nèi)臟；3、參加胰蛋白酶，采取磁力攪拌的方法將雞胚組織消化成單個(gè)的細(xì)胞；4、冷凍離心后，取細(xì)胞；5、將細(xì)胞參加培養(yǎng)液(進(jìn)口試劑)，制成細(xì)胞懸液(參加進(jìn)口血清)；6、將細(xì)胞懸液參加轉(zhuǎn)瓶，置37培養(yǎng)；工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹接毒1、細(xì)胞經(jīng)37培養(yǎng)24小時(shí)，即可長(zhǎng)成細(xì)胞單層；2、將種毒接入細(xì)胞單層必要時(shí)需吸附30分鐘左右；3、參加培養(yǎng)液，置37培養(yǎng)。工藝介紹工藝介紹工藝介紹收獲1、含毒細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)60-72小時(shí)，病變達(dá)80%以上時(shí)即可收獲；

12、2、將轉(zhuǎn)瓶中培養(yǎng)液棄去；3、參加胰酶-EDTA消化液使細(xì)胞間結(jié)構(gòu)疏松，將細(xì)胞單層消化成單個(gè)細(xì)胞；4、參加停消液終止消化；5、冷凍離心后取細(xì)胞，用凍存液懸浮。工藝介紹工藝介紹工藝介紹工藝介紹分裝、凍存1、使用進(jìn)口分裝機(jī)，將含毒細(xì)胞的凍存液準(zhǔn)確地分入安瓿瓶懸液瓶置于磁力攪拌器上，確保均勻，裝夾；2、將安瓿瓶放入液氮程序降溫儀，采取特殊工藝使其降溫至-70；3、將安瓿夾移入液氮-196保存。工藝介紹7070萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)萬(wàn)人民幣從德國(guó)引進(jìn)R921R921全自動(dòng)安瓿灌封機(jī)全自動(dòng)安瓿灌封機(jī)l德國(guó)德國(guó)ROTAROTA公司生產(chǎn)公司生產(chǎn)R921R921安瓿灌封機(jī)，安瓿灌封機(jī)，世界知名品牌世界知名品牌l自動(dòng)

13、開口、分裝、火焰封口自動(dòng)開口、分裝、火焰封口l分裝精度可達(dá)分裝精度可達(dá)0.5%0.5%l分裝速度分裝速度100100瓶瓶/ /分分l專門用于雞馬立克液氮苗的分裝。從而專門用于雞馬立克液氮苗的分裝。從而保證雞馬立克液氮苗的優(yōu)良品質(zhì)保證雞馬立克液氮苗的優(yōu)良品質(zhì)有別于其他廠家的特點(diǎn)有別于其他廠家的特點(diǎn): :1 1、定量分裝、定量分裝2 2、先確定羽份、先確定羽份3 3、無(wú)外源病毒、無(wú)外源病毒4 4、病毒含量高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、病毒含量高于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)3030萬(wàn)人民幣從美國(guó)萬(wàn)人民幣從美國(guó)CBSCBS公司引進(jìn)程序降溫儀公司引進(jìn)程序降溫儀美國(guó)美國(guó)CBSCBS公司生產(chǎn)公司生產(chǎn)可按照設(shè)定程序精確控制降溫速率可按照設(shè)定程

14、序精確控制降溫速率最低溫度可達(dá)最低溫度可達(dá)-150-150專門用于雞馬立克液氮苗的預(yù)冷專門用于雞馬立克液氮苗的預(yù)冷液氮苗存放間全景以新城疫活疫苗以新城疫活疫苗Lasota為例簡(jiǎn)述組織苗生產(chǎn)工藝為例簡(jiǎn)述組織苗生產(chǎn)工藝雞胚組織凍干疫苗生產(chǎn)工藝示意圖雞胚毒滅活疫苗生產(chǎn)工藝示意圖1010萬(wàn)級(jí)凈化條件下的雞胚前孵化廠房萬(wàn)級(jí)凈化條件下的雞胚前孵化廠房(3)(3)1、種毒選擇、種毒選擇必須選擇必須選擇SPF蛋制作種毒；蛋制作種毒；種毒分為原始種毒、根底種毒、種種毒分為原始種毒、根底種毒、種毒批；毒批；胚體符合新城疫典型特征：頭、肢、胚體符合新城疫典型特征：頭、肢、腹有出血點(diǎn)；心臟腫大，心尖有出腹有出血點(diǎn)；心

15、臟腫大，心尖有出點(diǎn)；胚液點(diǎn)；胚液HA達(dá)達(dá)512以上；以上；效價(jià)達(dá)效價(jià)達(dá)108.5EID50/0.1ml；無(wú)細(xì)菌、霉菌、支原體和外源病毒。無(wú)細(xì)菌、霉菌、支原體和外源病毒。2、選擇雞胚、選擇雞胚必須選擇必須選擇SPF蛋；蛋；產(chǎn)蛋日齡最好控制在周周內(nèi)；產(chǎn)蛋日齡最好控制在周周內(nèi)；盡量采購(gòu)天以內(nèi)的新鮮種蛋，最遲不超過(guò)盡量采購(gòu)天以內(nèi)的新鮮種蛋，最遲不超過(guò)七天；七天；種蛋產(chǎn)出后小時(shí)內(nèi)進(jìn)行熏蒸消毒，種蛋在種蛋產(chǎn)出后小時(shí)內(nèi)進(jìn)行熏蒸消毒，種蛋在，相對(duì)濕度左右最適；，相對(duì)濕度左右最適；單枚蛋重單枚蛋重g之間，雞蛋大小均勻一之間，雞蛋大小均勻一致；致；蛋殼質(zhì)量：應(yīng)選擇外表致密，鈣質(zhì)分布均勻蛋殼質(zhì)量：應(yīng)選擇外表致密，鈣

16、質(zhì)分布均勻的種蛋，剔除沙殼，畸形，破殼及外表不的種蛋，剔除沙殼，畸形，破殼及外表不清潔的種蛋操作時(shí)要輕拿輕放；清潔的種蛋操作時(shí)要輕拿輕放；入孵前進(jìn)行熏蒸消毒；入孵前進(jìn)行熏蒸消毒；孵化溫度孵化溫度，相對(duì)濕度，相對(duì)濕度；翻蛋次數(shù)一次小時(shí)；翻蛋次數(shù)一次小時(shí)；孵化至日齡須照蛋，剔除不受精和死孵化至日齡須照蛋，剔除不受精和死胚；胚；孵化至孵化至10日齡備用。日齡備用。3、接種種毒、接種種毒 將種毒作數(shù)萬(wàn)倍稀釋；將種毒作數(shù)萬(wàn)倍稀釋； 通過(guò)自動(dòng)接種機(jī)，將種毒由雞胚氣室部位通過(guò)自動(dòng)接種機(jī)，將種毒由雞胚氣室部位接入到尿囊腔內(nèi)；接入到尿囊腔內(nèi)； 用膠液將接種孔封閉；用膠液將接種孔封閉； 后孵化：溫度后孵化：溫度3

17、6.5-3736.5-37，相對(duì)濕度在，相對(duì)濕度在60%60%左左右；右； 后孵化不翻蛋。后孵化不翻蛋。4、收獲、收獲將后孵至將后孵至72-96小時(shí)的雞胚置小時(shí)的雞胚置4冷冷卻卻6小時(shí)；小時(shí)；檢查胚體是否符合新城疫典型特征：檢查胚體是否符合新城疫典型特征：頭、肢、腹有出血點(diǎn)；心臟腫大，頭、肢、腹有出血點(diǎn)；心臟腫大，心尖有出點(diǎn)；胚液心尖有出點(diǎn)；胚液HA達(dá)達(dá)512以上；以上；通過(guò)自動(dòng)收獲機(jī)收獲雞胚的尿囊液；通過(guò)自動(dòng)收獲機(jī)收獲雞胚的尿囊液；收獲的尿液經(jīng)病毒濃縮設(shè)備進(jìn)行收獲的尿液經(jīng)病毒濃縮設(shè)備進(jìn)行4-10倍濃縮產(chǎn)品的均一與穩(wěn)定；倍濃縮產(chǎn)品的均一與穩(wěn)定；濃縮抗原再經(jīng)除菌設(shè)備進(jìn)行除菌。濃縮抗原再經(jīng)除菌設(shè)備

18、進(jìn)行除菌。3535萬(wàn)人民幣從美國(guó)引進(jìn)萬(wàn)人民幣從美國(guó)引進(jìn)MILLIPOREMILLIPORE病毒濃縮器病毒濃縮器5、中間檢測(cè)、中間檢測(cè) 效價(jià)檢測(cè)：抗原效價(jià)必須達(dá)效價(jià)檢測(cè)：抗原效價(jià)必須達(dá)10108.58.5EIDEID5050/0.1ml/0.1ml濃縮倍數(shù)。濃縮倍數(shù)。 無(wú)細(xì)菌、霉菌、支原體和外源病毒。無(wú)細(xì)菌、霉菌、支原體和外源病毒。6、配苗、分裝、凍干、軋蓋、貼標(biāo)、配苗、分裝、凍干、軋蓋、貼標(biāo)根據(jù)濃縮倍數(shù)、檢測(cè)的效價(jià)和設(shè)計(jì)根據(jù)濃縮倍數(shù)、檢測(cè)的效價(jià)和設(shè)計(jì)羽份確定配苗比例，以期產(chǎn)品的均羽份確定配苗比例，以期產(chǎn)品的均一與穩(wěn)定；一與穩(wěn)定；用自動(dòng)分裝機(jī)進(jìn)行定量分裝半加用自動(dòng)分裝機(jī)進(jìn)行定量分裝半加塞；塞；進(jìn)入凍干機(jī)進(jìn)行程序凍干自由水進(jìn)入凍干機(jī)進(jìn)行程序凍干自由水和結(jié)合水；和結(jié)合水；凍干結(jié)