兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)

1、兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療規(guī)2021年版一、概述急性淋巴細(xì)胞白血病 Acute lymphoblastic leukemia ，ALL是急性白血病的一種類型，是兒童最常見的惡性腫瘤。 主要起源于B系或T系淋巴祖細(xì)胞，白血病細(xì)胞在骨髓異常 增生和聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性 粒細(xì)胞減少；白血病細(xì)胞也可侵犯髓外組織，如腦膜、性腺、 胸腺、肝、脾，或淋巴結(jié)、骨組織等，弓I起相應(yīng)病變。兒童 ALL 一般專指前體細(xì)胞性白血病，成熟類型不僅免疫表型獨(dú) 特，而且常有獨(dú)特的細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)以與獨(dú)特的治療方案和 預(yù)后。因此本規(guī)不涉與成熟類型的淋巴細(xì)胞白血病。近年來 ALL療效有明顯提高，5年生存

2、率可以到達(dá) 80%以上。二、適用圍經(jīng)形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)等檢查 確診的兒童和青少年 ALL。不包括嬰兒白血病。三、ALL診斷一臨床表現(xiàn)發(fā)熱、貧血、出血和白血病細(xì)胞臟器浸潤包括肢體疼痛、 肝脾淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、睪丸、胸腺、心臟、腎 臟以與唾液腺浸潤病癥等是急性淋巴細(xì)胞白血病重要的臨 床特征。但個(gè)體間可存在較大差異，不能僅憑臨床表現(xiàn)做出 診斷。1. 一般情況：起病大多較急，少數(shù)緩慢。早期病癥有： 面色蒼白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齒齦出血等; 少數(shù)患兒以發(fā)熱和類似風(fēng)濕熱的骨關(guān)節(jié)痛為首發(fā)病癥，少數(shù)晚期患者可呈現(xiàn)惡液質(zhì)狀況。2. 出血：以皮膚和黏膜出血多見，表現(xiàn)為

3、紫癜、瘀斑、 鼻衄、齒齦出血，消化道出血和血尿。偶有顱出血，為引起 死亡的重要原因之一。3. 貧血：出現(xiàn)較早，并隨病情開展而加重，表現(xiàn)為蒼 白、虛弱無力、活動(dòng)后氣促、嗜睡等，查體時(shí)發(fā)現(xiàn)面色、甲 床、眼瞼結(jié)膜不同程度的蒼白。4. 發(fā)熱：約5060%勺患者首發(fā)病癥為發(fā)熱， 熱型不定 發(fā)熱主要原因是白血病本身所致，這種發(fā)熱用抗生素治療無效，在誘導(dǎo)治療72小時(shí)緩解；其次是感染所致。5. 感染：起病時(shí)常伴有感染，最常見的感染有呼吸道 感染如扁桃體炎、氣管炎和肺炎；消化道感染如胃腸炎；少 數(shù)患兒發(fā)病時(shí)即有較嚴(yán)重的感染如膿毒血癥。幾乎任何病原 體都可成為感染源，如真菌念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊蟲 等、病毒單純

4、皰疹病毒、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒等都 可導(dǎo)致感染。白血病患兒易于合并感染， 與其免疫功能低下、 白細(xì)胞數(shù)量減少與其功能異常，尤其中性粒細(xì)胞的數(shù)值減低 密切相關(guān)。6. 白血病細(xì)胞浸潤：常見部位：肝、脾、淋巴結(jié)、骨 和關(guān)節(jié)。少見部位：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、睪丸、胸腺、心 臟、腎臟等。二實(shí)驗(yàn)室檢查1. 骨髓細(xì)胞學(xué)與細(xì)胞化學(xué)1骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)Morphology：原始與幼稚淋巴 細(xì)胞?20%按照FAB分類可分為L1、L2和L3三型，但目 前這種分型已不再作為危險(xiǎn)度分型的依據(jù)。2細(xì)胞化學(xué)染色：表現(xiàn)為過氧化酶染色 POX和丹 黑染色SB陰性，糖原染色PAS常土一 +,多為粗大 顆?；虺市≈?、團(tuán)塊狀。酸性磷酸酶

5、ACP染色,T淋巴細(xì) 胞白血病常陽性。2. 免疫分型Immunology應(yīng)用系列單克隆抗體對白血病細(xì)胞進(jìn)展標(biāo)記，常用多參數(shù)流式細(xì)胞儀進(jìn)展分析，確定白血病類型；主要分為T細(xì)胞系和B細(xì)胞系兩大類，兒童ALL主要以B細(xì)胞型為主，占80% 根據(jù)白血病細(xì)胞分化階段不同，B細(xì)胞型ALL主要分為早期前B、普通B、前B、成熟B四種類型，具體免疫表型特征見 表1。T細(xì)胞型ALL主要分為早前T、前T、皮質(zhì)T與髓質(zhì)T 四種類型。T細(xì)胞型免疫表型特征見表 2。表1.急性B細(xì)胞型淋巴細(xì)胞白血病免疫表型特征型別CD19 CD10 CD34TDTCySIgM k、入I早期前 B+-n普通b+/ -川前B+ /-+/ -+一

6、W成熟B+ /-+注：Cyu為胞漿免疫球蛋白重鏈，SlgM為膜外表免疫球蛋白M表2.急性T細(xì)胞型淋巴細(xì)胞白血病免疫表型特征型別CD34CD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1aCyCD3早前T+/ -+ /-一一一一+前T+/ -+一-+皮質(zhì)T+/ + /-+髓質(zhì)T+ / 一+ / 一+在2021版 WHO白血病分型中 ETP ALL是最近定義的一 種T-ALL亞型，以獨(dú)特的免疫表型為特征：cCDS，sCD3，CD1a，CD2, CD5im(<75%+)，CD7，干細(xì)胞和/或粒系標(biāo)志陽 性包括 HLA-DR CD13 CD33 CD34 或 CD117 約占 T-ALL 的15%符合T

7、或B系淋巴細(xì)胞白血病診斷，至少應(yīng)該包括以 下所有抗體，并可根據(jù)實(shí)際情況增加必要抗體。 B 系: CD10 CD19 cy 卩、sIgM、CD20 cyCD22、CD22 cyCD79a。 T 系: CD1a CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 TCRxB、TCFY、 cyCD3o 髓系：CD11b CD13 CD14 CD15 CD33 CD41 CD61 CD64 CD65 CD71 GPA cyMPO CD117。其它：CD34 HLA-DR CD45 TdT。3. 細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics) 和分子生物學(xué)(Molecular biology)1染色體G帶或R帶分析

8、應(yīng)用染色體顯帶技術(shù)進(jìn)展核型分析，以發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞染色體數(shù)目異常與易位、倒位、缺失等結(jié)構(gòu)改變。90%以上的ALL具有克隆性染色體異常。染色體數(shù)量異常：超二倍 體：大于50條染色體，約占 ALL的1/4，以B前體-ALL多 見，多以4，6，10，14，17，18，21, X染色體異常多見。 假二倍體：伴有結(jié)構(gòu)異常的46條染色體，常表現(xiàn)為染色體異位。亞二倍體：較少見，小于44條染色體，多見 20號染色體缺失。結(jié)構(gòu)異常：常見的染色體結(jié)構(gòu)異常包括 t(1;19)，t(12;21)，t(9;22)，11q23 等。2FISH 檢查有條件FISH檢查，應(yīng)包括用別離探針做 MLL重排、 iAMP21;可以選做

9、 ETV6-RUNX仃EL-AML1、E2A-PBX1 BCR-ABL。3PCR基因撿測至少應(yīng)該包括 ETV6-RUNX1 E2A-PBX1 MLL-AF4 BCR-ABL1 SIL/TAL1、MEF2重排、ZNF384重排、TCF3-HLF 和IKZF，以與Ph樣基因或突變檢測。4. 腦脊液檢查腦脊液檢查是診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病Central NerveSystem Leukemia , CNSL重要依據(jù)，除了常規(guī)和生化檢查必須同時(shí)做離心甩片法檢查。如果腰穿無損傷，WBC> 5X 106/L并見有幼稚細(xì)胞，便可診斷為CNSL當(dāng)患兒伴有高 白細(xì)胞血癥、血小板嚴(yán)重減低者與凝血異常時(shí)應(yīng)防止行

10、腰椎 穿刺，以免將白血病細(xì)胞帶入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對這類患者可 先行化療與輸注血小板等，使其白細(xì)胞下降與DIC糾正后再進(jìn)展腰椎穿刺術(shù)。詳見腦脊液分級。5. 血液常規(guī)、生化、凝血檢查 ：(1) 血常規(guī)檢查：除自動(dòng)化血常規(guī)檢查外，還應(yīng)該做血 涂片進(jìn)展人工分類。外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)多數(shù)增高，但可以正 ?；驕p低，圍很廣，可從 0.1 x 109/L到1500X 109/L不等， 中位數(shù)為12x 109/L。高白細(xì)胞大于 100X 109/L丨占15% 通常血涂片可見原始與幼稚細(xì)胞，血紅蛋白與紅細(xì)胞下降，血小板呈不同程度降低。(2) 生化檢查：肝腎功能、 LDH電解質(zhì)是必查工程。白細(xì)胞負(fù)荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸與

11、乳酸脫氫酶含量增高。0.5%患者會(huì)出現(xiàn)血鈣過多，這是由于白血病細(xì)胞和白血病浸 潤骨骼產(chǎn)生甲狀旁腺激素樣蛋白所致。(3) 凝血功能：包括 PT、APTT TT、FIB、DD二聚體、FDP白血病發(fā)病時(shí)可造成凝血酶原和纖維蛋白原減少，從而導(dǎo)致 凝血酶原時(shí)間 延長和出血。6. 影像學(xué)檢查：胸部 X攝片、腹部B超，根據(jù)病情選擇以下其他影像學(xué)檢查:1超聲US檢查：心臟超聲了解心功能；腹部超聲了 解腹部臟器情況。2電子計(jì)算機(jī)斷層成像CT：頭顱CT評估占位與出 血，必要時(shí)行胸、腹部 CT評估占位、出血與炎癥。3磁共振MRI：必要時(shí)頭顱 MRI評估占位與出血與 血管情況，胸、腹部、骨骼MRI。7. 活檢對于骨髓

12、干抽或骨髓壞死的患兒應(yīng)進(jìn)展骨髓活檢。初診 男性患兒睪丸可以有白血病細(xì)胞浸潤，所以不建議活檢。在 全身化療骨髓緩解的患兒出現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進(jìn)展活檢以確 定是否睪丸白血病復(fù)發(fā)。三兒童ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)所有疑診病例需經(jīng)形態(tài)學(xué) -免疫學(xué)-細(xì)胞遺傳學(xué)-分子生 物學(xué)Morphology Immunophenotype Cytogenetics-Molecula r biology, MICM 丨診斷與分型，并需符合以下標(biāo)準(zhǔn)其中一 項(xiàng)：1骨髓形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：按照WHO2021診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨髓中原始與幼稚淋巴細(xì)胞?20%2假設(shè)幼稚細(xì)胞比例缺乏 20%必須要有分子診斷確定 存在ALL致病基因，如 ETV6

13、-RUNX12. CNSL的診斷與分級1CNSL的診斷CNSL在 ALL發(fā)病時(shí)或治療過程中往往缺乏臨床病癥，僅在腦脊液行常規(guī)檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，但需與細(xì)菌感染與藥物所 致化學(xué)性腦膜炎區(qū)別。CNSL假設(shè)發(fā)生在ALL停藥時(shí)，早期有 顱壓增高如頭疼或嘔吐病癥，后期出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、腦炎病 癥如嗜睡甚至昏迷。 診斷時(shí)或治療過程中以與停藥后腦脊液中白細(xì)胞WBC計(jì)數(shù)?5個(gè)/卩I ,同時(shí)在腦脊液離心涂片標(biāo)本中以白 血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞 百分比。有顱神經(jīng)麻痹病癥。 或有影像學(xué)檢查CT/MRI顯示腦或腦膜病變。 排除其他病因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。2腦脊液的分級對于新診斷的ALL判斷是

14、否存在CNSL需進(jìn)展CNS狀態(tài) 分級，準(zhǔn)確評估 CNS犬態(tài)對于CNSL的診斷、預(yù)防和治療具 有重要指導(dǎo)意義。根據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)包括腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù) 與細(xì)胞形態(tài)學(xué)、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果，將CNS分為3級：CNS1需要同時(shí)符合以下 3項(xiàng)：a.腦脊液中無白血病 細(xì)胞；b.無CNS異常的臨床表現(xiàn)，即無明顯的與白血病有關(guān) 的顱神經(jīng)麻痹；c.無CNS異常的影像學(xué)依據(jù)。 CNS2符合以下任何1項(xiàng)：a.腰穿無損傷即腦脊液不混血，RBC:WB100:1 時(shí)，腦脊液中 WBC計(jì)數(shù)W5個(gè)/卩I , 并見到明確的白血病細(xì)胞；b.腰穿有損傷即腦脊液混血RBC:WBC>100:1，CSF中見到明確的白血病細(xì)胞；c.

15、腰穿有損傷并為血性 CSF如初診 WBC>501O9/L那么歸為 CNS2 CNS3即卩 CNSL : a.CSF 中 RBC:WB100:1 , WBC>5 個(gè)/卩I，并以白血病細(xì)胞為主，或白血病細(xì)胞所占比例高于外周血幼稚細(xì)胞百分比；b.或有無其他明確病因的顱神經(jīng)麻 痹；c.或CT/MRI顯示腦或腦膜病變，并除外其他中樞神經(jīng) 系統(tǒng)疾病。3. 睪丸白血病的診斷ALL患者表現(xiàn)為睪丸單側(cè)或雙側(cè)腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié) 節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈 非均質(zhì)性浸潤灶，初診患兒可不予活檢。在全身化療骨髓緩 解的患兒出現(xiàn)睪丸腫大者，應(yīng)進(jìn)展活檢以確定是否睪丸白血 病復(fù)發(fā)。4.

16、 誘導(dǎo)緩解狀態(tài)血常規(guī)顯示血紅蛋白>90g/L ,白細(xì)胞正常或減低，分類 無幼稚細(xì)胞，血小板>100X 10 9/L ;骨髓象增生好，有正常骨 髓的再生，原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞或幼稚細(xì)胞<5%,紅細(xì)胞系統(tǒng)與巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。腦脊液中無白血病細(xì)胞；臨 床和影像學(xué)評估無白血病浸潤的證據(jù)；之前存在的縱膈腫塊 在誘導(dǎo)治療完畢后必須至少減少到最初腫瘤體積的1/3。四鑒別診斷1. 類白血病反響：可有肝脾大，血小板減少，末稍血 像中偶見中晚幼粒與有核紅細(xì)胞，但本病往往存在感染灶， 當(dāng)原發(fā)病控制后，血象即恢復(fù)。2. 傳染性單核細(xì)胞增多癥：EB病毒感染所致，有肝脾、淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱、血清嗜異凝集

17、反響陽性，EBV抗體陽性，白細(xì)胞增高并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞，但血紅蛋白與血小板計(jì)數(shù) 正常，骨髓檢查無白血病改變。3. 再生障礙性貧血：出血、貧血、發(fā)熱和全血細(xì)胞減 少與白血病低增生表現(xiàn)有相似點(diǎn)，但本病不伴有肝脾、淋巴 結(jié)腫大，骨髓細(xì)胞增生低下，無幼稚細(xì)胞增生。4. 風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：風(fēng)濕與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見發(fā) 熱、關(guān)節(jié)痛為游走性與多發(fā)性，輕者僅有關(guān)節(jié)痛而無局部關(guān) 節(jié)紅、腫、熱、痛，這與首發(fā)病癥為關(guān)節(jié)痛而無明顯血液學(xué) 改變的急性淋巴細(xì)胞白血病易混淆，遇不典型病例應(yīng)爭取盡 早行骨髓檢查。五臨床治療反響評估時(shí)間點(diǎn)與方法1. 骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)評估目前主要用于緩解和復(fù)發(fā)狀態(tài)的初步評價(jià)以與化療期 間骨髓增生情況

18、的評估。2. 治療反響與白血病微小殘留 MRD水平評估時(shí)間患兒在誘導(dǎo)治療早期、完畢、穩(wěn)固治療前進(jìn)展危險(xiǎn)度評估治療反響；MRD陽性患者在其后的治療階段追蹤評估直 至轉(zhuǎn)陰。3. MRD評估方法1流式細(xì)胞法利用白血病細(xì)胞和正常細(xì)胞間抗原表達(dá)異常區(qū)分白血病細(xì)胞和正常細(xì)胞，是目前應(yīng)用最廣泛、最快速的方法，推 薦使用。流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)展 MRD監(jiān)測都必須在初次診斷時(shí)對白 血病細(xì)胞進(jìn)展免疫標(biāo)記的篩查。只有那些和正常細(xì)胞包括 正常幼稚細(xì)胞間存在明顯不重疊差異的抗原或抗原組合才 能用于MRD監(jiān)測。2融合基因定量 RT-PCR監(jiān)測靈敏度高，但只有不到 50%病例存在融合基因而且 這一方法的結(jié)果和真實(shí) MR相關(guān)性的線性

19、較差，可作為其它 方法的補(bǔ)充手段。3IgH/TCR重排定量 PCR監(jiān)測靈敏度高，線性好，90-95%以上病例可用此方案。4新一代測序NGS如果有條件下可開展新一代測序，目前新一代測序只能基于IgH/TCR重排進(jìn)展MR監(jiān)測，95%以上病例可以應(yīng)用這一 方法，可克制RT-PCR些局限性，并且在分析足夠數(shù)量 的細(xì)胞時(shí)可增強(qiáng)敏感性(10-5-10-6)。NGSI供了治療期間和治療后的與預(yù)后相關(guān)的生理 B細(xì)胞和T細(xì)胞的信息，可用于分析免疫系統(tǒng)多樣性、免疫重建等，質(zhì)量比較穩(wěn)定，但是使 用的校準(zhǔn)儀、質(zhì)量控制和正確解釋NG數(shù)據(jù)指南仍然缺乏。四、臨床危險(xiǎn)度分層ALL危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)至今國外沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，原那么上應(yīng)該綜

20、合 診斷時(shí)的年齡、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、髓外白血病狀態(tài)、腫瘤 細(xì)胞遺傳學(xué)特征以與治療反響加以確定。綜合以上與考慮不 同的治療方案對最終分層的影響，故以下標(biāo)準(zhǔn)是被廣泛承受 的危險(xiǎn)度分組原那么。一與兒童ALL預(yù)后不良確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：1. 診斷時(shí)年齡1歲嬰兒或?10歲的年長兒童。2. 診斷時(shí)外周血白細(xì)胞 WBC計(jì)數(shù)?50X 10 9/L。3. 診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病或睪丸白血病 者。4. 免疫表型為T-ALL。5. 不利的細(xì)胞與分子遺傳學(xué)特征： 染色體數(shù)目45條的低二倍體(或 DNA 指數(shù) V 0.8); t(9;22)(q34;q11.2)/ BCR-ABL1;t(4;11)(q21;

21、q23)/ MLL-AF4 或其他 MLL 基因 重排； t(1;19)(q23;p13)/ E2A-PBX1(TCF3-PBX,1)Ph 樣、iAMP21 IKZF缺失、TCF3-HLF MEF2重排。6. 誘導(dǎo)緩解治療完畢后骨髓未緩解原始與幼稚淋巴 細(xì)胞?20% ;或誘導(dǎo)緩解治療完畢骨髓未獲得完全緩解， 原始與幼稚淋巴細(xì)胞5%7. 微小殘留病MRD水平：如誘導(dǎo)緩解治療早期d1519MR® 10-1,誘導(dǎo)緩解治療后d33d45MR® 10-2, 或穩(wěn)固治療開場前第12周左右MR® 10-4。二臨床危險(xiǎn)度分型臨床危險(xiǎn)度應(yīng)該結(jié)合初診危險(xiǎn)度和治療反響。一般將ALL分為

22、3型：低危組、中危組、高危組。根據(jù)臨床危險(xiǎn)度 不同分別采用不同強(qiáng)度的治療方案。推薦分組危險(xiǎn)度分組標(biāo) 準(zhǔn)為：1. 低危Low Risk , LR符合以下所有條件：年齡®1歲且v 10歲(2) WBV 50 X 109/L(3) 誘導(dǎo)化療d1519骨髓M1原淋+幼淋v 5%；或誘 導(dǎo)化療d3345天骨髓 M1(4) MRD的LR標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療 d1533 MRDv 1X 10-2和穩(wěn)固治療前MRDc1X 10-42. 中危Intermediate risk , IR符合以下任何1項(xiàng)或多項(xiàng)：(1) 年齡® 10歲(2) 初診最高 WB®50X 10 9/L(3) CNS

23、2 CNSL CNS3或/和睪丸白血病TL(4) t (1;19) E2A-PBX(5) d1519骨髓M2 5%c原淋+幼淋v 20% 且d33d45 骨髓M1(6) Ph+ALL(7) Ph 樣 ALL(8) iAMP 21(9) T-ALL(10) MRD標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療d15d19 : 1X 10-3< MRV1X 10-1 或誘導(dǎo)治療后d33d45 1X 10-4<MRV 1X 10-2 或 穩(wěn)固治療前MRV 1X 10-43. 高危High Risk , HR符合以下任何1項(xiàng)或多項(xiàng)：(1) d1519骨髓M3原淋+幼淋?20%(2) d33d45骨髓未完全緩解 M2與M原

24、淋+幼淋?5%(3) t(4; 11) MLL-AF4或其它 MIL基因重排陽性(4) 低二倍體W 44或DI指數(shù)V 0.8(5) IKZF 陽性(6) MEF2重排(7) TCF3-HLF(17;19)(q22;p13)(8) 誘導(dǎo)治療后d33d45評估縱隔瘤灶沒有縮小到最 初腫瘤體積的1/3，評為高危，穩(wěn)固治療前仍存在瘤灶者列 入高危(9) 符合 MRD勺HR標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療d1519 MRI> 1X 10-1, 或誘導(dǎo)治療后d33d45MRI> 1X 10-2 ,或穩(wěn)固 治療前MR® 1X 10-4五、治療一系統(tǒng)化療1. 化療原那么目前國際上兒童 ALL的治療原那么相

25、似，本建議提供的 治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。允許對所采用的方 案進(jìn)展微調(diào)，區(qū)域中心或大的醫(yī)療中心可在原那么不變的根 底上提出合理修改，但必須有合理的修改理由。2. 化療前準(zhǔn)備1病史需包括：過去安康狀況、家族中腫瘤性疾病 史與有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會(huì)環(huán)境。2?？企w檢：如皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴 結(jié)大??；CNS體征；睪丸大小質(zhì)地；身長、體重、體外表積。3實(shí)驗(yàn)室檢查：診斷時(shí)必須輸血前的血常規(guī)， 包括WB與血小板計(jì)數(shù)，血紅蛋白，WBC分類包括幼稚細(xì)胞計(jì)數(shù)，骨髓檢查：如細(xì)胞形態(tài)學(xué)和組織化學(xué)、免疫分型 染色體核型分析G顯帶或R帶以與FISH分析、融合基 因檢測；血液生化檢查：肝功能谷

26、丙轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素 與輸血前性病篩查：乙肝、丙、肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢 查；腎功能尿素氮、肌酐、尿酸；電解質(zhì)與血淀粉酶測 定；乳酸脫氫酶；凝血功能；酌情紅細(xì)胞G6PD酶活性測定; 心臟功能檢查：ECG UCG心肌酶測定等；PPDM驗(yàn)或干擾素釋放試驗(yàn)4影像學(xué)檢查：胸部 X線正側(cè)位片；腹部 B超，觀察有無腫大的淋巴結(jié)與其他病灶；頭顱與脊髓MRI平掃+增強(qiáng)，檢查腦實(shí)質(zhì)、腦膜與脊髓有無浸潤可選做，但疑心CNSL 時(shí)必須做。5其他：對患兒進(jìn)展?fàn)I養(yǎng)狀態(tài)與體能狀態(tài)評估，積 極改善機(jī)體狀況，酌情輸紅細(xì)胞、血小板與其他支持治療。 化療前行PICC插管或植入輸液港。積極去除感染和潛伏感 染灶如齲齒等。病情解釋

27、與心理疏導(dǎo)。二化療方案1. 誘導(dǎo)期治療：VDLP或VDLD或CVDLD具體藥物見以 下：環(huán)磷酰胺CTX 1000mg/m/次，1次，靜點(diǎn)T-ALL可 考慮CVDLD方案；新堿VCR 1.5mg/m2/次，每周1次，共 4次，每次最大量不超過 2mg無新堿可用地辛替代，地辛VDS3mg/m/次，每周1次，共4次；柔紅霉素DNR30mg/m2/ 次，每周 1次，共 2-4次；左旋門冬酰胺酶L-asp5000-10000u/m2/ 次，共 8-10 次；或培門冬PEG-ASP2000-2500u/m2/ 次，d9, d23,肌肉注射； 潑尼松PDN VDLP 方案應(yīng)用45-60mg/m2/d，d1-

28、28，第29-35天遞減至停。地 塞米松DXM VDLD方案應(yīng)用6-8mg/m2/d，d8-28，第 29-35 天遞減至停。潑尼松試驗(yàn)PDN d1-7，從足量的25%用起，根據(jù)臨床 反響逐漸加至足量，7天累積劑量210mg/m，對于腫瘤負(fù)荷大的患者可減低起始劑量,以免發(fā)生腫瘤溶解綜合征，d8評估，外周血幼稚細(xì)胞1.0 x 10 9/L評為 強(qiáng)的松反響差。說明：為了減少過敏反響發(fā)生率以與頻繁注射對患兒的 影響，門冬酰胺酶Asp首選聚乙二醇修飾的 Asp培門冬 酶，PEG-Asp。對培門冬酶過敏者首先推薦歐文菌。兩者全 部過敏者可以進(jìn)展普通大腸桿菌Asp皮試，皮試陰性者可嘗試使用，最好能夠監(jiān)測

29、Asp活性，原那么上應(yīng)該使替換前后 的Asp總有效活性時(shí)間相似。此原那么適用于所有 ASP療程。2. 早期強(qiáng)化治療：CAM或 CAML方案，根據(jù)危險(xiǎn)度不同 給予12個(gè)療程，具體藥物見下：環(huán)磷酰胺CTX 750-1000mg/m2/d , 1次，靜點(diǎn)；阿糖 胞苷Ara-C75-100mg/m2/次，7-8天，每天1-2次靜點(diǎn)如 每天一次，Ara-C可一周5天，連續(xù)兩周共10天;26- 巰基嘌呤6-MP50-75mg/m2/d , 7-14天，空腹口服。培門 冬酶PEG-ASP CAML方案2000-2500u/m /d , d2, 1 次， 肌肉注射?；蛘咴?CAML根底上家用 DXM口服8mg

30、/m2/d, d1-7。3. 緩解后穩(wěn)固治療1mM方案：低、中危 ALL應(yīng)用，大劑量甲氨喋呤HD-MTX 2-5g/m2/次，每兩周1次，共4次；四氫葉酸鈣 CF15mg/m/次，6小時(shí)1次，3-8次，根據(jù) MTX血藥濃度 給予調(diào)整；6-MP 25 mg/m2/d，不超過56天，根據(jù) WBC調(diào)整 劑量。上述方案實(shí)施期間需要進(jìn)展水化、堿化。2HR-1'、HR-2'、HR-3'方案：高危患兒 CAM或 CAMI方案后應(yīng)用，具體為：HR-1'方案：DXM20mg/m/d，口服或靜推，d1-5 ;VCR1.5 mg/m/次最大 2 mg，靜推，di，d6； HD-MTX

31、 5g/mf/次， 靜點(diǎn)，di； CF 15mg/m2/次，6小時(shí)1次，3-8次，根據(jù) MTX 血藥濃度調(diào)整；CTX200 mg/m/次，12小時(shí)1次，靜點(diǎn)，d2-4， 共5次，HD-MTX完畢后7h開場予；美司那 400mg/ni/次，于 靜點(diǎn) CTX的 0、4、8h； Ara-c 2000 mg/nV次，12 小時(shí) 1 次， d5,共2次；維生素 B6 150 mg/m2/次，靜點(diǎn)或口服，12小 時(shí)1次，d5,共2次；PEG-ASP 2500u /m2/次，肌肉注射， d6； TIT d1。HR-2'方案：DXM20mg/m/d，口服或靜推，d1-5 ;地辛 VDS 3mg/m /

32、 次，靜推，d1，d6 ； HD-MTX 5g/m2/ 次，靜 點(diǎn)，d1； CF 15mg/mi /次，6小時(shí)1次，3-8次，根據(jù) MTX血 藥濃度調(diào)整；異環(huán)磷酰胺IFO800mg/m/次，靜點(diǎn)，12小 時(shí) 1 次，d2-4，共 5次,HD-MTX畢后 7h 開場予；DNR30 mg/m2/ 次，靜點(diǎn)，d5； PEG-ASP 2500u/m2/次,肌肉注射，d6； TIT d1。HR-3'方案：DXM20mg/ni/d，口服或靜推，d1 -5 ； Ara-c 2000mg/m/ 次，靜點(diǎn)，12 小時(shí) 1 次，d1-2 ;維生素 B6 150mg/m2/ 次，靜點(diǎn)或口服，12小時(shí)1次，d

33、1-2 ;依托泊苷VP-16100mg/m/ 次，靜點(diǎn)，12 小時(shí) 1 次，共 5 次，d3-5 ; PEG-ASP 2500u/m2/ 次，肌肉注射，d6; TIT d5。之后再重復(fù) HR-1'、HR2'、HR-3'方案，基于 MTX濃 度監(jiān)測的四氫葉酸挽救見附件。4. 延遲強(qiáng)化治療：推薦VDLD或VDLA方案和CAM或CAML方案，中危 組患者在繼續(xù)治療后可選擇重復(fù)一次上述方案。1VDLD或 VDLA方案：VCR1.5mg/nn/次，每周1次，共3-4次，每次最大量不 超過2mg；或者VDS3mg/m/次，每周1次，共3-4次，靜推； DXM 8-10 mg/m/d

34、 ，d1-7 ，d15-21 ， 口服；L-asp6000-10000u/m2/ 次，共 4-10 次或 PEG-ASP 2000-2500u/m2/ 次，共2次間隔14天，肌肉注射。DNR或阿霉素ADR 25-30 mg/m2/次，每周1次，靜點(diǎn)，共 2-4次VDLC方案； Ara-c 2000mg/m/ 次，靜點(diǎn)，12 小時(shí) 1 次，d1-2，共 4 次VDLA 方案。2CAM或 CAML方案 :根據(jù)危險(xiǎn)度不同給予1-2個(gè)療程；具體為CTX 750-1000mg/m2/d，靜點(diǎn)，1 次；Ara-C 75-100mg/m2/ 次，7-8 天，每天1-2次靜點(diǎn)如每天一次，Ara-C可一周5天，

35、連續(xù) 兩周共 10 天；6-MP 50-75mg/m2/d，7-14 天，空腹口服； 培門冬酶PEG-ASP CAML方案2000-2500u/m 2/d，d2，1 次，肌肉注射。5. 繼續(xù)治療中間治療中危組患兒可選擇繼續(xù)治療與否，如選擇那么推薦以下2個(gè)方案：16-MP+MTX方案：6-MP 50mg/m7d，持續(xù)睡前空腹 口服；MTX 15-30 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注；共 8 周。26-MP/6-MP+MTX/6-MP+VCR+DXM/Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-A方 案交替 用量：6MP25-50 mg/m/d, d1-7，睡前空腹口服； MTX 25 mg/

36、nVd, d1 口服；DXM3-12mg/m2/d, d1-5 ； VCR1.5 mg/m2， d1； DNR 25 mg/m2，d1，靜點(diǎn)；PEG-Asp 2000u-2500u/ m 2/ 次,d2,肌肉注射。 具體用法：低危組第1、4、13周采用6-MP+VCR+Dex治療且每周 TIT 一次，第2、3、5、6、10-12、10-16采用6-MP+MTX治療；中高危組第 1、4、7、10、13周采用 Dex+DNR+VCR+6-MP+PEG-As第 2、 3、 5、 6、 11、 12、 14-16 采用6-MP治療。6. 維持期治療重復(fù)延遲強(qiáng)化后進(jìn)入維持治療，可選擇以下2個(gè)方案之一:1

37、6-MP+MTX方案：6-MP 50mg/mi/d，持續(xù)睡前空腹 口服；MTX 15-30 mg/m2/次，每周1次，口服或肌注，持續(xù) 至終止治療男2.53年，女22.5年。根據(jù)白細(xì)胞調(diào)整 方案中的藥物劑量26-MP+MTX/VD方案6-MP+MTX方案期間每 4-8 周 插入：VCR 1.5 mg/m2/次，1次，靜推，每次最大量不超 過 2mg DXM 6-8mg/n2/d , di-7，口服。ALL患兒化療總療程：低危組男女孩均為2年，中危組女孩2年，男孩2.5年，高危組男女孩均為 2.5年。7. Ph + ALL的治療t (9; 22)/BCR-ABL1)陽性 ALL，早期(誘導(dǎo) d1

38、5 開場)加用 TKI治療如伊馬替尼(300mg/m2/d)或達(dá)沙替尼 (80mg/m2/d)，本方案將初診陽性者納入IR 組，以MRD監(jiān)測評估療效，假設(shè)符合 MRD-HR標(biāo)準(zhǔn)，那么升級至 HR組的 方案治療。TKI治療時(shí)間至少應(yīng)用至維持治療完畢。一旦出 現(xiàn)TKI相關(guān)嚴(yán)重非造血系統(tǒng)毒性時(shí)可暫停TKI直到毒性作用明顯減輕后恢復(fù)使用。假設(shè)仍不能耐受可考慮換用其它 TKI制劑。假設(shè)有明顯血液系統(tǒng)毒性表現(xiàn)，原那么上先停止 或減量 DNF、Ara-C、CTX MTX 6-MP等骨髓抑制性藥物， 然后再考慮暫停TKI。對達(dá)沙替尼或伊馬替尼反響不良者應(yīng) 該進(jìn)展BCR-ABL1基因序列測定，并按照突變情況選擇

39、適宜 的TKI。出現(xiàn)對達(dá)沙替尼或伊馬替尼同時(shí)耐藥的突變時(shí)(如T315I突變)可以選用敏感的第三代 TKI(如波納替尼)，并 在穩(wěn)固治療后進(jìn)展造血干細(xì)胞移植。8. CNSL的防治初診未合并 CNSL的患兒取消放療，在進(jìn)展全身化療的 同時(shí)，采用三聯(lián)鞘注。CNS2者在誘導(dǎo)早期增加12次腰穿與 鞘注射至少1726次，根據(jù)危險(xiǎn)度分組可單用MTX或三聯(lián)鞘21 / 38注，具體藥物劑量如下:Ara-CMTXDXM<12月12mg6mg2mg1224月24mg8mg2.5mg2436月30mg10mg3mg>36月36mg12mg4mg初診時(shí)合并CNS患兒在進(jìn)展全身化療的同時(shí)，采用三聯(lián) 鞘注，誘導(dǎo)

40、治療期間每周一次直至腦脊液腫瘤細(xì)胞消失，之 后在不同治療階段鞘注射。初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病， 如果治療反響良好，可不予放療。如需放療，可在完成延遲 強(qiáng)化治療后維持治療前承受顱腦放療。v2歲不建議放療，年齡?2歲劑量為1218Gy。放療后不再應(yīng)用HD-MTXfAra-c , 但仍然需鞘注直至停止全身化療，放療后每812周鞘注射一次預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。對于反復(fù)發(fā)作的 CNS可采用腦室注射法， 安置Omeyal,使藥物在蛛網(wǎng)膜下腔充分循環(huán)吸收；防止反 復(fù)腰穿給患兒帶來的巨大痛苦；不影響患兒淋浴甚至游泳； 同時(shí)便于醫(yī)務(wù)人員操作。9. 睪丸白血病治療初診時(shí)合并TL在全身化療的穩(wěn)固治療完畢后B超檢查仍有病

41、灶者進(jìn)展活檢，假設(shè)確定白血病細(xì)胞殘留者需睪丸放 療?；蛟谌砘煿撬杈徑獾幕純撼霈F(xiàn)睪丸白血病復(fù)發(fā)，也 需放療。一般作雙側(cè)睪丸放療，劑量20-26Gy，對年齡較小的幼兒采用12-15Gy。三造血干細(xì)胞移植符合下面指證之一：1. 誘導(dǎo)緩解治療失敗d33骨髓形態(tài)未到達(dá)緩解。2. D45 骨髓評估 MR" 1 X 10-2。3. 具有 t(9;22)/BCR-ABL1 、MLL 重排、EPT -ALL、iAMP21 的患兒12周MR" 1 X 10-4。四放射治療初診合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，如果治療反響良好，可 不予放療。否那么，可在完成延遲強(qiáng)化治療后維持治療前承 受顱腦放療。v

42、2歲不建議放療，年齡"2歲劑量為1218Gy。初診時(shí)合并TL在全身化療的穩(wěn)固治療完畢后，如果反 響良好，可不予放療。如果睪丸B超檢查仍有病灶者進(jìn)展活檢，假設(shè)確定白血病細(xì)胞殘留者需睪丸放療?；蛟谌砘?骨髓緩解的患兒出現(xiàn)睪丸白血病復(fù)發(fā)，也需放療。一般作雙 側(cè)睪丸放療，劑量 2026Gy,對年齡較小的幼兒采用1215Gy。五分子靶向藥物治療隨著對基因表達(dá)譜、DNA拷貝數(shù)變化與表觀遺傳學(xué)改變的高通道全基因組分析的到來，以與最新一代全基因組與轉(zhuǎn)錄本測序技術(shù)為白血病發(fā)生與耐藥以與新白血病亞型的 識別帶來了新的視野并將為治療帶來新靶點(diǎn)。某些亞型白血 病治愈率的顯著提高只有通過開展新藥來實(shí)現(xiàn)，一

43、些現(xiàn)有藥 物的新制劑可提高療效同時(shí)減輕毒性。新的核苷類似物如氯法拉濱和奈拉濱，現(xiàn)在已經(jīng)成為治療白血病的化療藥物之一。在費(fèi)城染色體陽性患兒使用甲磺酸伊馬替尼和其他ABL激酶抑制劑治療是白血病分子治療的典具體見Ph+ALL。白血病治療的抗體正在穩(wěn)步增加。利妥昔單抗抗CD20、阿侖單抗抗CD52和依帕珠單抗抗CD22已經(jīng)參加到一些 臨床試驗(yàn)中，新的抗體衍生物和重組免疫毒素也已開發(fā)供臨 床使用。尤其令人興奮的是結(jié)合了抗CD-19與抗CD-3特異性的雙重特異性抗體構(gòu)建產(chǎn)物blinatumomab，為B系A(chǔ)LL患兒帶來了沖動(dòng)人心的治療反響。臨床試驗(yàn)早期的其他新型 藥物包括FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

44、、-分泌酶抑制劑和針對表遺傳學(xué)改變的藥物，如使靜止的腫瘤抑制因子 重新復(fù)活等。蛋白酶體抑制劑和短干預(yù)siRNA也正在研究，可能成為今后的治療手段。六細(xì)胞免疫治療最近利用基因工程技術(shù)表達(dá)靶向嵌合抗原受體 chimeric antigen receptor ， CAR T 細(xì)胞的過繼免疫治 療在復(fù)發(fā)難治B系A(chǔ)LL中取得突破性進(jìn)展，嵌合型抗原受體 TCAR-T細(xì)胞治療是一種具有特異性殺傷成效、副作用可 控的抗腫瘤免疫治療新技術(shù)，是目前除了放化療以外可選擇 的殺傷腫瘤的方法， 其中表達(dá) CD19 CD20 CD22的CAR-T19 CAR-T20 CAR-T22等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 CAR-T19應(yīng)用最

45、多， 療效也較肯定。CAR-T細(xì)胞治療與抗體治療不同，CAR-T細(xì)胞輸注會(huì)針對腫瘤細(xì)胞上的相應(yīng)抗原大量擴(kuò)增，可在體維持幾個(gè)月甚至幾年。因此，CAR-T細(xì)胞治療是一個(gè)動(dòng)態(tài)的治療， 并且，CAR-T細(xì)胞可遷移到多個(gè)組織器官，包括中樞神經(jīng)系 統(tǒng)。但該療法的一個(gè)潛在長期毒副作用是發(fā)生慢性B細(xì)胞缺乏。目前CAR-T細(xì)胞治療已經(jīng)應(yīng)用于臨床難治復(fù)發(fā)病例，但 隨著技術(shù)的改進(jìn)、毒性反響的降低，有望于進(jìn)入一線治療。六、并發(fā)癥與輔助治療1.急性腫瘤溶解綜合征對化療敏感的腫瘤在初始治療時(shí)，大量腫瘤細(xì)胞溶解壞死， 引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥與尿酸結(jié) 晶堵塞腎小管，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致急性腎功能衰竭。淋巴系腫瘤對

46、 化療敏感，在腫瘤高負(fù)荷時(shí)更容易合并腫瘤細(xì)胞溶解綜合征。 需積極預(yù)防和處理。1腫瘤溶解綜合征預(yù)防：別嘌呤醇：50-100 mg/m 2/次，2-3次/日，直到確認(rèn)腫瘤負(fù)荷明顯下降；水化：2000-3000 ml/m2持續(xù)靜脈均勻滴注，慎用含鉀液；不主常 規(guī)堿化血液與尿液，以防止堿性條件下腎小管鈣鹽沉積，在高尿酸、高鉀時(shí)適當(dāng)應(yīng)用；不主常規(guī)靜脈補(bǔ)充鈣劑，僅在低 鈣并有臨床病癥時(shí)補(bǔ)鈣，以防止增加腎小管鈣鹽沉積；對 高腫瘤負(fù)荷者有條件者應(yīng)考慮應(yīng)用尿酸氧化酶：0.15mg/kg次+生理鹽水50ml，靜點(diǎn)30分鐘。但需注意：檢查G-6PD,如 果有酶缺陷，不能用尿酸氧化酶；不能同時(shí)使用別嘌呤醇、磷酸肌酸保

47、心藥物防止磷酸鹽結(jié)晶;尿酸氧化酶并不能減少 嚴(yán)重腫瘤細(xì)胞溶解綜合征的發(fā)生，不能代替連續(xù)血液凈化。2腫瘤溶解綜合征治療：除了預(yù)防性措施外，當(dāng)發(fā)生 溶解綜合征時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況處理：繼續(xù)預(yù)防性治 療；高鉀血癥：a.靜脈注射葡萄糖酸鈣，僅能對抗高鉀引起 的心臟毒性，而且作用時(shí)間短暫僅數(shù)分鐘。對于有明顯心臟 毒性的患兒應(yīng)靜脈緩慢推注10%的葡萄糖酸鈣1 ml/kg/次，加等量5%或 10%葡萄糖稀釋，推注時(shí)間大于20分鐘；b.靜脈 注射碳酸氫鈉：對于酸中毒患兒效果較好，但療效持續(xù)1小時(shí)左右，只能作為應(yīng)急使用，且不宜用于血容量過多的患兒。劑量為12 mmol/kg，5%的碳酸氫鈉用5%葡萄糖稀釋2倍

48、， 2030分鐘輸入。c.靜脈給予葡萄糖和胰島素：10%葡萄糖5-10ml/kg,每4-5g糖可參加1U胰島素，靜脈點(diǎn)滴 30分鐘， 幾小時(shí)可使血鉀降低1-2mmol/L。療效持續(xù)數(shù)小時(shí)。d.離子交換樹脂：可降低鉀離子的吸收，1g/kg最大量50 g，常用 的是聚磺苯乙烯或聚苯乙烯磺酸鈉與生理鹽水1 ml/g混合后保存灌腸。或?qū)⑵?5%勺山梨醇混合口服。該方法幾小時(shí)可降血鉀0.5-2 mmol/L。e.透析：通過上述方法治療血鉀仍進(jìn) 展性升高或預(yù)期不能通過上述方法糾正的高血鉀應(yīng)考慮透析 治療。低鈣、高磷血癥：因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨 床無病癥時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用靜脈鈣劑?？梢钥诜妓徕}可以阻

49、止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足 抽搐應(yīng)10%葡萄糖酸鈣1-2 ml/kg/次，加等量5%葡萄糖注射 液靜脈推注。腎功能不全：輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理、隨著腫瘤負(fù)荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉(zhuǎn)。不應(yīng)因腎功能不全而限制輸液量，嚴(yán)重腎功能不全伴少尿、 無尿、水腫時(shí)應(yīng)考慮與時(shí)做透析治療。2.心臟毒性：主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢 性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn) 為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等；后者為不可逆的充血 性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。一旦心功能檢測提示心 臟射血分?jǐn)?shù)v 55%或軸縮短分?jǐn)?shù)v 28%，假設(shè)能證明左心功

50、能 異常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類抗生素，否那么 應(yīng)該暫停，直到射血分?jǐn)?shù)?55%或軸縮短分?jǐn)?shù)?28%。根據(jù) 蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺 (Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑等藥物。3. 肝臟毒性治療過程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個(gè) 療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療，維持 治療期間48周1次，無特殊者可12周檢查1次。1轉(zhuǎn)氨酶升高：HDMTX前轉(zhuǎn)氨酶升高5倍或以上者需 要延遲給藥；其它療程單純ALT/AST升高不超過正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整；ALT/AST達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化

51、 療?！氨８嗡幍淖饔貌⒉幻鞔_，國際上各大臨床系列均不 常規(guī)使用“保肝藥，且沒有增加化療平安性的報(bào)道，另外“保肝藥和化療藥物可能出現(xiàn)的相互作用會(huì)增加化療藥物代的復(fù)雜性，因此不推薦輔助性“保肝藥。肝臟毒性評估標(biāo)準(zhǔn)見附件3，只有在發(fā)生嚴(yán)重肝功能異常時(shí)予以相應(yīng)保護(hù) 肝細(xì)胞藥物治療。2膽紅素升高：化療期間直接膽紅素升高者假設(shè)能排除白血病浸潤所致可按下表調(diào)整化療劑量，否那么化療照常。每 一個(gè)療程前的直接膽紅素?24 mol/L者正常值1.5倍可以 延遲化療1周，假設(shè)膽紅素仍不能下降到理想水平也可按下 表調(diào)整化療劑量開場化療。直接膽紅素? 24 mol/L時(shí)DNR和 VCR應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，直接膽紅素恢復(fù)到&l

52、t;24 mol/L后應(yīng)恢復(fù)全劑量。直接膽紅素?24 mol/L ,特別是存在粘膜炎癥時(shí) L-ASP 應(yīng)該停藥；直接膽紅素?24 mol/L HDMTX 應(yīng)該停藥或減量， 同時(shí)有存在粘膜炎癥時(shí)應(yīng)停藥。膽紅素異常時(shí)化療的調(diào)整：直接膽紅素劑量24 51 mol/L減量50%51 85 mol/L減量75% 85 mol/L停藥4. 神經(jīng)毒性1阿糖胞苷：當(dāng)阿糖胞苷相關(guān)神經(jīng)毒性病癥明顯并影響患兒正常生活時(shí)應(yīng)防止使用阿糖胞苷。2新堿：新堿劑量不得超過2mg。常見的輕度毒性有下頜疼痛、便秘、深反射減弱。有時(shí)可以有發(fā)聲障礙，但應(yīng)和念珠球菌性喉炎相鑒別。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素

53、尿激素異常分泌(SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)減量使用或改用神經(jīng)毒性較小的地 辛。出現(xiàn)盲腸炎者應(yīng)停藥，恢復(fù)后改用地辛。鑒于目前無地 辛與新堿在ALL治療療效的隨機(jī)對照報(bào)告，除以上情況外建 議首選國際公認(rèn)藥物新堿。5. 肺臟毒性如果患兒出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥(SpO2 92%)、胸部線提示兩肺浸潤同時(shí)能排除感染和蒽環(huán)類藥物所致的左心 功能不全應(yīng)該考慮阿糖胞苷導(dǎo)致的ARDS這類病人應(yīng)該通過胸部CT掃描鑒別是否有肺部感染。同時(shí)應(yīng)該反復(fù)作心臟超 聲檢查左心功能排除蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。有條件者可以 邀請小兒肺科醫(yī)生會(huì)診。對確定為阿糖胞苷導(dǎo)致的ARDS推薦使用甲基強(qiáng)的松龍：輕癥患兒1mg/kg IV

54、qd;重癥患兒500mg/mlV qd ，4天后開場減量。具體療程視病情變化確定。 其它糖皮質(zhì)激素也可以使用。6腎臟毒性以下藥物需根據(jù) CCR校正：CCF校正值(丫)計(jì)算公式為： Y=CCF實(shí)際報(bào)告值X 1.73/實(shí)際體外表積。1阿糖胞苷：患兒伴有腎臟功能障時(shí)可導(dǎo)致阿糖胞 苷排泄延遲，從而加重血液學(xué)與非血液學(xué)毒副作用。所以在 血清肌酐 176 mol/L或2倍正常值時(shí)應(yīng)該讓患兒通過口服 或靜脈途徑水化。水化后檢查生肌苷去除率(CCR)或同位素 腎圖測算腎小球?yàn)V過率。確定 CC陽60 ml/min/1.73m 2方能 給予劑量大于 1000mg/m2的阿糖胞苷。對 CCR< 60 ml/

55、min/1.73m 2者將用藥間隔延長為每日一次。2HD-MTX腎毒性藥物如阿昔洛韋可導(dǎo)致血清 肌酐正常GFR降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥 物應(yīng)該延遲到 HD-MTXW 20小時(shí)以后或 MTX已經(jīng)充分排泄后 給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX用量需要調(diào)整。詳見附件2。7. 門冬酰胺酶相關(guān)副作用1過敏：門冬酰胺酶過敏可表現(xiàn)為皮試陽性、皮疹、 過敏性哮喘、過敏性休克、喉頭水腫或肌注部位的紅、腫、 熱、痛。3-4級過敏反響常發(fā)生在用藥后 2-3小時(shí)，因此用 藥后應(yīng)該留院觀察至少 3小時(shí)。一旦出現(xiàn)各種過敏反響應(yīng)該 立即停止使用這一制劑，對速發(fā)型3-4級過敏反響首選腎上腺素，對1-2級過敏反響可以選用抗組胺藥，對于肌注部 位的炎癥反響可以用解熱鎮(zhèn)痛劑。后續(xù)用藥應(yīng)該更換不同的 制劑。2門冬酰胺酶合并胰腺炎：所有疑心胰腺炎的腹痛 均必須做腹部超聲、CT檢查或MRI檢查。發(fā)生門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎時(shí)的治療和其它原因的胰腺炎一樣。輕、中度胰腺炎腹痛少于72小時(shí)，胰淀粉酶、脂肪酶低于正常高限 3倍:必須暫時(shí)停止門冬酰胺酶直到臨 床表現(xiàn)、體征消失淀粉酶與脂肪酶恢復(fù)正常。此后可以在嚴(yán) 密觀察下復(fù)用門冬酰胺酶，目前尚無可靠的預(yù)測再發(fā)胰腺炎 的手段。 重度胰腺炎：一旦發(fā)生應(yīng)立即停止使用各種門冬酰胺 酶。明確是糖皮質(zhì)激素或巰基嘌呤或其它非門冬酰胺酶引起 的胰