2021兒童Graves病甲亢管理指南(全文)

1、2021 兒童 Graves 病甲亢管理指南（全文）Graves病（GD）弓I起的甲狀腺功能亢進(jìn)是兒童中相對(duì)罕見的疾病。其治 療方法與成人相同，包括抗甲狀腺藥物（ ATD ）、放射性碘（RAI）或甲狀 腺手術(shù)治療，但每種治療方式的獲益和風(fēng)險(xiǎn)都有所不同。 2022 年 1 月， 由歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）制定的兒童 Graves病管理指南（2022版）（下文簡(jiǎn)稱指南）正式發(fā)布。該指南闡述了伴有或不伴有眼眶病變的兒童GD 患者的病因、診斷、預(yù)后及治療建議，以期為兒童 GD 的管理提供指 導(dǎo)建議。本文重點(diǎn)圍繞 GD 患者的治療建議進(jìn)行解讀。GD 介紹GD 是一種自身免疫性疾病，以促甲狀腺素受體抗體（

2、 TSHRAb ）導(dǎo)致甲 狀腺過(guò)度興奮 （Graves 甲狀腺功能亢進(jìn)） 、眼部異常 （ Graves 眼病， GO） 和極罕見的局限性皮膚?。勄梆ひ核[， PTM ）為特征。GD 所致甲亢的治療由于過(guò)量甲狀腺激素會(huì)對(duì)多器官及系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，故患有 GD 的兒童 需要及時(shí)治療。指南提及的治療和隨訪方法是通用方法，在實(shí)際臨床診斷 過(guò)程中可根據(jù)患者的具體特征，制定個(gè)體化治療方案。抗甲狀腺藥物治療1. 哪些 ATD 可用于兒童？硫代酰胺卡比馬唑（ CBZ ）或其活性代謝物甲巰咪唑（ MMI ）可用于治療 兒童甲亢。而丙基硫氧嘧啶（ PTU ）由于存在肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，所以不能用 于治療兒童患者。2.

3、 ATD （最佳）起始劑量是什么？ATD 可根據(jù)甲狀腺功能試驗(yàn)（劑量滴定法，DT ）進(jìn)行劑量調(diào)整，或以較大劑量給藥，以防止內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生，隨后當(dāng)甲狀腺激素水平正 ?；瘯r(shí) / 在甲狀腺功能減退發(fā)生之前應(yīng)開始使用替代劑量（阻斷和替代，BR）的左甲狀腺素（LT4 ）。ATD起始劑量取決于患者體重、體征、癥狀 和生化嚴(yán)重程度。對(duì)于劑量滴定，給予起始劑量MMI 0.15-0.3mg/kg 或 CBZ 0.25-0.5mg/kg 可使多數(shù)患者甲狀腺激素水平恢復(fù)正常，然后減少劑量以防止甲狀或 CBZ 0.75 mg/kg) 可腺功能減退。更大劑量的 ATD （MMI 0.5 mg/kg用于更嚴(yán)重、需

4、要更快降低甲狀腺激素濃度的患者。維持甲狀腺功能正常所需的 ATD 劑量將取決于疾病的嚴(yán)重程度。在ATD 治療期間， TSHRAb濃度下降，因此在長(zhǎng)期治療中 MMI 或 CBZ 劑量有時(shí)可降至 2.5-5 mg /d ， 患者劑量滴定管理框架見表 1表 1 患者劑量滴定管理框架治療目的;捋甲麻激素濃肛覽特在播考范囚內(nèi)可檢則到的T$H低于參考范區(qū)1的上脈應(yīng)站活療？ MMI起娼劑址為CK mg/kg/ （或CBZ 0.75 mg/kg/）,肯至申找腺徽素水平降壬當(dāng)?shù)?實(shí)驗(yàn)室參考范囤戌.較低的ATD起殆捌量可弔于輕至中度甲狀關(guān)功能亢進(jìn)癥*此后： 當(dāng)蟲者甲狀腿功能正常或甲狀矗爐能減退時(shí)MMI/CBZ （

5、ATD劑可匿少釣2S-5O% （甲狀功 馳正祥）戰(zhàn)50% f甲畑列能減退） 如果患者仍然甲亢甲亢嚴(yán)重時(shí).ATD劑審可増加約25珀或更孰 任診斷后的丄4-6個(gè)口以中畑救素嗣（而喬是TSH）為措導(dǎo) 4-6個(gè)月屆 以甲狀腺潦素濃麼和TSH港朋為掲導(dǎo)；如杲在FT4正岸的情況下TSH濃應(yīng)持頓被 抑制，這口J能反映F13升高：可考慮稍微增加ATD的劑宦* 論商擬性ft要性宓岀眄個(gè)潑鮒te細(xì)魏運(yùn)鎖W止ATD制?的亶要性. 當(dāng)每日使用最踰量ATD（如每日Z(yǔ)SrmgMMI或CBZ）時(shí)” TSH仍高于當(dāng)?shù)貙?shí)檢室正當(dāng)范圜 旦 TSHRAb正常此 表明患眷病情韁聲或甲狀猱功減罠 此0同能合停止ATD.3. ATD治療

6、期間應(yīng)如何監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能?患者3個(gè)月內(nèi)，每4周復(fù)查1次，并評(píng)估甲狀腺狀態(tài)，之后再進(jìn)行2到3個(gè)月的評(píng)估4. ATD治療的預(yù)期療效對(duì)于短期ATD治療來(lái)說(shuō)，大多數(shù)患者將在4-6周內(nèi)實(shí)現(xiàn)甲狀腺功能正常， 具體時(shí)間將取決于疾病嚴(yán)重程度、ATD劑量和依從性。基線甲狀腺激素水 平較高的患者可能需要較長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)正常。對(duì)于長(zhǎng)期ATD治療來(lái)說(shuō)，雖然大多數(shù)患者在診斷時(shí)的身體質(zhì)量指數(shù) （BMI）SD評(píng)分在正常范圍內(nèi)，但在甲狀腺功能恢復(fù)正常后，體重可能會(huì)過(guò)度增5. ATD 治療有哪些副作用？約15%小兒GD患者使用ATD （主要為MMI/CBZ ）后產(chǎn)生至少一種副作 用/不良反應(yīng)（AE）。最常見副作用是皮膚反應(yīng)（

7、瘙癢性皮疹和蕁麻疹； 10%）。與 PTU 所導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷相反， CBZ/MMI 弓起的肝炎 /肝功能 障礙是膽汁淤積弓起的，當(dāng) ATD 停止時(shí)會(huì)消失。此外，粒細(xì)胞缺乏癥在 兒童 GD 患者中很少見。大多數(shù) AE 發(fā)生在前 3 個(gè)月，其中幼兒的發(fā)病率 較高。6. ATD 副作用的管理醫(yī)生應(yīng)告知患者及其家屬 ATD 的副作用。如果出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥 /嚴(yán)重中 性粒細(xì)胞減少癥時(shí)， 患者應(yīng)停止 ATD ，并在出現(xiàn)發(fā)熱或喉嚨痛等感染癥狀 或體征時(shí)檢測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。一些 ATD 副作用，如皮疹，通常會(huì)自發(fā) 消退，此時(shí)對(duì)癥處理即可，若出現(xiàn)粘膜起泡（可能預(yù)示 Stevens-Johnson綜合征），應(yīng)立

8、即停止 ATD。治療期間轉(zhuǎn)氨酶水平升高（ 正常上限的三倍）需要停止ATD，在出現(xiàn)相關(guān)肝功能障礙跡象時(shí)應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查。7. 在接受治療期間，最終治療的標(biāo)準(zhǔn)是什么？對(duì)于出現(xiàn) ATD 副作用（如嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或嚴(yán)重肝功能障礙）的患 者，甲狀腺全切除術(shù)或 RAI 可供選擇。如果患者或家長(zhǎng)無(wú)法報(bào)告 ATD 副作用、患者復(fù)發(fā)且不想繼續(xù)進(jìn)一步使用ATD治療，或者長(zhǎng)期依從性差,也可以選擇RAI或甲狀腺手術(shù)治療。8. ATD治療后的緩解率和復(fù)發(fā)率是多少?兒童GD患者接受2年ATD治療后的總緩解率為 20-30%。緩解率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加，治療經(jīng)過(guò)1.5-2.5年、2.5-5年和5-6年后，緩解率分別為2

9、4.1%、31.0%和43.7% 。 一項(xiàng)為期9年的研究結(jié)果顯示 GD患者緩解率可達(dá)75% （圖1）圖1兒童Graves病患者的病情緩解率與藥物治療 （甲巰咪唑或卡比嗎唑）時(shí)間的關(guān)系。（氣泡的大小反映了患者群體的大小）8.何時(shí)停止ATD ？ATD治療時(shí)間應(yīng)至少為3年，如果根據(jù)患者就診時(shí)的特征， 預(yù)判其緩解的 可能性較低， 則治療時(shí)間可為 5 年或更長(zhǎng)時(shí)間。 ATD 治療 3 年后， TSHRAb 下降的中位數(shù)為90%，如果TSHRAb升高，則不應(yīng)停止 ATD。停止ATD 后復(fù)發(fā)的患者通常在 12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，因此停止治療通常不應(yīng)在關(guān)鍵步驟 （如檢查 ） 之前。放射性碘或手術(shù)治療放射性碘或手術(shù)治

10、療的適應(yīng)癥包括 ATD 治療后復(fù)發(fā)、 ATD 嚴(yán)重或持續(xù)的 副作用、患者依從性差或有甲狀腺腫大弓起的阻塞癥狀。當(dāng)選擇 RAI 作為最終治療時(shí)，指南建議以甲亢癥狀消失為目標(biāo)，以最大限 度地降低仍有活性但受輻射損傷的細(xì)胞復(fù)發(fā)和（未來(lái)）惡化的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于10 歲以下的 GD 患者、有 RAI 治療（相對(duì)）禁忌癥的患者以及有較大或 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患者，甲狀腺全切手術(shù)是首選的最終治療方案，術(shù)后導(dǎo) 致的甲狀腺功能減退需要終身 LT4 治療。兒童 GO 的治療多個(gè)回顧性病例研究和橫斷面研究表明， 由于基礎(chǔ)疾病較輕， 患有 Graves眼病的兒童GD患者大多采用保守治療（70% -00% ）。對(duì)于兔眼患者, 可以使用人工淚液緩解，多數(shù)淚液分泌良好且沒(méi)有瞼板腺功能障礙的患 者，很少使用眼藥水和眼藥膏。罕見的中重度活動(dòng)性 GO 患者可用抗炎藥 治療。補(bǔ)充硒（Se）可以防止成人病情進(jìn)一步惡化，由此可在 Se攝入量 有限的地區(qū)對(duì)兒童進(jìn)行補(bǔ) Se。每日補(bǔ)充劑量為1 - 2卩g/kg，服用個(gè)月